什麼體質會比較容易害喜？

什麼體質的人會特別容易害喜呢？又，為什麼有的人特別嚴重(hyperemesis gravidarum, HG)，甚至要住院呢？

最近有篇刊在 Nature 的研究顯示，這都是因為胎兒產生的 GDF15 (Growth differentiation factor 15) 造成的，懷孕前媽媽血液中的 GDF15 含量會影響懷孕期間對該賀爾蒙的敏感性，對該賀爾蒙越敏感的人，孕吐就越嚴重。

GDF15 是 TGFβ superfamily 的一員，主要表現在肝臟和腎臟，當細胞遭受到壓力時便會產生，例如缺氧(hypoxia)和耐力運動(endurance exercise)。GDF15 的受器為 GFRAL/RET，它和受器結合後會讓人產生噁心和嘔吐的等等反應。之前的老鼠實驗顯示，被施打 GDF15 的老鼠飲食攝取會減少，進而達到減重的效果，血糖控制也有所改善。

相關文章：另一種新型減肥藥的可能 -- GDF15

那它和害喜有什麼關係？



之前有研究發現，女性在懷孕時，血液中由胎兒產生的 GDF15 會升高。跟沒什麼害喜症狀的媽媽相比，害喜症狀嚴重的媽媽的血中 GDF15 濃度較高。有些學者認為，這種由賀爾蒙引起的孕吐，尤其是在聞到某些味道後就會想吐，可能是為了要避免媽媽吃到對胎兒不好的食物。另外，研究團隊之前也發現一種罕見的 GDF15 突變，C211G 突變會使 GDF15 無法被分泌出來，帶有這個突變的人，其血中的 GDF15 含量比正常人少了 50% 以上。若女性的兩個 GDF15 基因都帶有 C211G 突變的話，害喜症狀嚴重的機率比較高。

之前有研究發現，GDF15 帶有 H202D 這個變異的女性，害喜的症狀比較嚴重。

他們募集了帶有這個變異的孕婦，以藉此區分孕婦血液中媽媽和胎兒的 GDF15。在分析了血液中 GDF15 濃度和比對問卷調查結果後，發現相較於沒什麼害喜的孕婦，孕吐症狀比較嚴重的女性，血中的 GDF15 濃度比較高，表示 GDF15 含量和害喜的嚴重程度有關，而且這些高 GDF15 的媽媽中，有超過 50 位害喜症狀嚴重到住院。另外，透過分析 GDF15 的片段，研究團隊可以分辨出媽媽和胎兒的 GDF15，並發現在懷孕初期，媽媽的 GDF15 會增加，但會慢慢減少，不過整體來說，媽媽自產的 GDF15 佔少數，大部分都是胎兒產生的 GDF15。

為了進一步驗證 GDF15 對害喜程度的影響，他們找來了帶有 C211G 突變的女性，前面提過這些人血液中的 GDF15 較少。他們發現，帶有 C211G 突變的媽媽，如果她的胎兒的 GDF15 是正常沒有突變的的，那她的害喜症狀就很嚴重(10/10 有嚴重害喜 HG)；如果她的胎兒也帶有 C211G 突變，那只有約五成的人會有害喜症狀(4/7)。他們另外找來相反的對照組，為 20 位有地中海貧血的孕婦，這些人血液中的 GDF15 濃度較高，結果發現這些人中只有 5% 的人有孕吐症狀。也就是說，如果媽媽本來的 GDF15 就高的話，那就不太會因為懷孕時胎兒產生大量的 GDF15 而有嚴重的孕吐。

在動物實驗中，也有類似情形。老鼠先打了一劑長效型 GDF15 後，只有第一天的食慾會下降，之後三天內血液中的 GDF15 含量會升高 47 倍，三天後再打一劑高劑量的 GDF15 後，食慾下降的情形就沒那麼嚴重；相較之下，沒有先打一劑長效型 GDF15 的老鼠，在打了高劑量的 GDF15 後就會吃很少，而且體重減輕。野生鼠如果被打低劑量的 GDF15，通常食慾不會下降，但不帶有 GDF15 基因的老鼠如果被打低劑量的 GDF15，食慾就會下降。也就是說，如果血液中如果有較多的 GDF15 的話，對 GDF15 的敏感度會比較低，當血液中的 GDF15 突然升高的話，噁心的反應就不會很大。

Take home msg: 懷孕前先來一點 GDF15，讓你沒孕吐煩惱。



Articles:

Science | Sensitivity to hormone made by fetus may drive severe pregnancy sicknes (2023)


Publication:

M Fejzo, N Rocha, I Cimino et al. GDF15 linked to maternal risk of nausea and vomiting during pregnancy. Nature (2023) DOI: 10.1038/s41586-023-06921-9

另一種新型減肥藥的可能 -- GDF15

也許減肥過的人都知道，減重的時候，身體的代謝會變慢，在你減了 10 % 的體重後，代謝率會每天降低 200-300 卡路里，因此即使你繼續減少卡路里的攝取，體重會越來越難減，這個現象稱為適應性產熱效應(adaptive thermogenesis)，但背後的機制並不清楚。

加拿大 McMaster University 的研究團隊解開了這個謎團，並發現了一個解法，一個不但可以減重，還可以維持代謝率的藥物，研究結果發表在六月的 Nature。他們發現一個叫 GDF15 (growth/differentiation factor 15)的蛋白會刺激肌肉細胞燃燒更多熱量，進而達到減重的效果。

GDF15 是 TGFβ superfamily 的一員，GDF15 主要表現在肝臟和腎臟，當細胞遭受到壓力時便會產生，例如缺氧(hypoxia)和耐力運動(endurance exercise)。在之前的老鼠實驗裡，當研究團隊把合成的 GDF15 打進肥胖老鼠體內後，GDF15 會和受體 GFRAL (GDNF family receptor α–like) 結合，啟動細胞的訊息傳遞，老鼠的飲食攝取會減少，不但瘦下來了，血糖控制也有所改善。而後，Steinberg 的研究團隊發現第二型糖尿病藥物 metformin 會刺激 GDF15 的分泌，並且降低老鼠的食慾，但不清楚其機制，然後再查了 GDF15 的功能之後，心想這三小，因為 GDF15 升高會增加癌症、心臟病、中風和死亡風險，但卻有研究表示 metformin 和長壽有關？！就在他們百思不得其解的時候，有篇刊在 Science 的研究顯示，GDF15 會降低癌症患者的食慾，於是他們猜想，也許 GDF15 控制代謝的功能和降低食慾是各自獨立的。



他們把老鼠分成兩組，一組注射的 GDF15，另一組則沒有，然後在兩週的期間內，GDF15 組吃什麼，沒注射 GDF15 的那一組就吃什麼，結果如其所料，兩組的體重皆下降了 5%。但是！當他們把實驗延長了四個禮拜後，沒注射 GDF15 的老鼠在減重上遇到了瓶頸，就跟大多數減肥的人一樣，節食剛開始的時候體重的確會下降，但之後就會卡關，雖然仍然繼續節食，但體重卻無法再下降，這些老鼠的代謝率下降，但體重沒有跟著下降。然而，注射了 GDF15 的老鼠的體重卻繼續下降，低劑量組的老鼠體重減了 15%，也就是降到原本體重的 85%，高劑量組的則是減少了 24%。

他們用基因改造的方式移除老鼠腦中 GDF15 的受體，結果顯示其受體在熱量消耗中扮演著重要的角色，但卻不解其中的關聯。是透過甲狀腺素嗎？不是。是皮質醇嗎？不是。棕色脂肪細胞燃燒的熱量也沒增加，難道是肌肉？在超過一年的研究之後，他們發現是交感神經系統(sympathetic nervous system)。透過刺激交感神經系統，GDF15 會使肌肉釋放出的鈣離子增加，而這個過程需要很多的 ATP 來調控鈣離子，要用掉很多 ATP 的話，就會需要燃燒很多熱量。當研究人員比較了兩組老鼠的肌肉量後發現，只有節食、沒有注射 GDF15 的老鼠減掉的不只脂肪，還有肌肉，但是有注射 GDF15 的老鼠，牠們的肌肉還在！而這是和 GLP-1 agonists 最大的不同點。

GLP-1 agonists 是什麼呢？就是近期最被看好的減肥藥，Novo Nordisk 的 Wegovy® (semaglutide) 和瘦瘦筆 Saxenda® (liraglutide)，以及 Eli Lilly 的新藥 Mounjaro™ (tirzepatide) 都是屬於 GLP-1 agonists，主要是在血糖升高的時候刺激體內胰島素的分泌。

相關文章：Eli Lilly 的新型減重藥未來是否會打敗 Wegovy？

不過，Eli Lilly 不只有 Mounjaro，它也有 GFRAL agonist，它的 LY3463251 在第二期量床試驗中，雖然有顯著降低食慾，在減輕體重上的效果卻還好，因此需要更多的研究，才能知道如何增進它在人類上的減重效果，畢竟 GLP-1R agonist 也不是一開始效果就這麼好，科學家花了二十年才有如今的成果，GFRAL agonist 的未來還是充滿希望。


Articles:

FIERCE Biotech｜Protein revs up metabolism to help mice lose weight, keep muscle (2023)


Publication:

D Wang, LK Townsend, GJ DesOrmeaux et al. GDF15 promotes weight loss by enhancing energy expenditure in muscle. Nature (2023) DOI: 10.1038/s41586-023-06249-4

D Wang, EA Day, LK Townsend et al. GDF15: emerging biology and therapeutic applications for obesity and cardiometabolic disease. Nat Rev Endocrinol (2021) DOI: 10.1038/s41574-021-00529-7

山地大猩猩的猩生逆境和社會安全網

每每發生什麼社會案件，像是青少年誤入歧途等等，就會有人說，要是他們在遭遇逆境時，有完善的社會安全網，也許可以拉他們一把。

社會安全網不只在人類社會中，為的是幫助人們度過逆境，在猩猩的社會中也是。

是的，大猩猩也有逆境，也有社會安全網。


圖片來源：World Wild Life

山地大猩猩的逆境

1978 年時，年僅四歲的一隻名為 Titus 的山地大猩猩(mountain gorilla)居住在東非的 Virunga 山脈，經歷了一系列不可思議的悲劇。牠的父親和兄弟被偷獵者殺害，隨著牠的部落重新組合，加上雄性大猩猩爭奪主導地位，另一隻大猩猩殺害了牠的妹妹。牠的母親和姐姐逃離了危險的情況，將牠留在新的社會秩序中照料自己。雖然之前有研究顯示，靈長類動在年幼時若經歷許多逆境，往往會活得較短，但是在 Titus 身上卻有不同的結果。牠不只與部落中剩下的成員建立了新的聯繫，最後還繁衍出比任何其他已知大猩猩更多的後代，在 2009 年去世時享年 35 歲，這對大猩猩來說是相當長壽的。

從很多跨領域的研究裡知道，早期生活逆境(early-life adversity, ELA)是許多物種的主要選擇壓力，且會影響健康和壽命。今年有一篇研究是根據保育組織 Dian Fossey Gorilla Fund (DFGF) 研究人員收集的數十年數據，分析了 DFGF 在 Rwanda 火山國家公園的 253 隻山地大猩猩的 55 年記錄，探討六種假定的 ELA 來源對生存的影響。

這六個大猩猩個逆境為：

1. 喪失父親 (paternal loss)
2. 喪失母親 (maternal loss)
3. 群體成員的幼猩被殺 (infanticide of a group member)
4. 群體的不穩定 (group instability)
5. 缺乏同齡的猩猩 (few age-mates)
6. 兄弟姐妹互相競爭 (a competing sibling)

從經歷了六個逆境的 Titus 身上可以看見，大猩猩有從早年逆境中重新振作的罕見能力。不論年幼的山地大猩猩的生活有多麼痛苦，如果這些靈長類動物能夠成年（在這項研究中定義為六歲），它們的壽命與其他大猩猩一樣長。事實上，像 Titus 這樣經歷了六種或全部逆境因素的大猩猩往往比同齡的猩猩活得更久，也許這是因為克服如此多逆境需要特別強壯、健康的動物。

山地大猩猩能夠在年幼時遭遇困境後仍然成長茁壯的原因尚不十分清楚，不過可能跟牠們的社會安全網有關。牠們生活在緊密結合的社群中，社交結構相對靈活，同一群體內就算有多位成年雄性大猩猩也能夠和諧地生活，即使領地有重疊，群體間也傾向於互相容忍。此外，這些猩猩生活的地方是受政府保護的，因此有豐富的食物來源，不需要擔心沒東西吃。

山地大猩猩的社會安全網：領養

母親對哺乳動物在營養獨立之前的生存至關重要，但許多社會性哺乳動物在營養獨立後仍與母親共同居住。在這些物種中，之後如果失去母親所引起的社會逆境會大幅降低個體的適應能力。在另一篇研究中，探討了山地大猩猩(Gorilla beringei)在經歷喪母的這個逆境時，社會安全網如何幫牠度過。

幾年前，有四隻母山地大猩猩離家出走，不僅離開了牠的伴侶，一隻生病的銀背大猩猩，同時也拋棄了尚未學會覓食的幼兒，大多數被母親遺棄的哺乳動物都有早死的風險。不過，這些小猩猩的叔叔，一隻名叫 Kubaha 的雄性大猩猩開始照顧牠們，並讓牠們睡在牠的窩裡。

註：山地大猩猩在三歲半前為幼兒，八歲為成年，在十二歲後，背部的毛會變成銀色，因此被叫銀背(silverback)。

這篇研究指出，像 Kubaha 這樣願意當寄養父親的情況在山地大猩猩常常中相當普遍。根據對盧旺達大猩猩基金會 Karisoke 研究中心 53 年數據的分析，當幼年山地大猩猩失去母親（有時也失去父親）時，整個猩群會提供緩衝逆境的社會安全網，使牠們不會面臨高死亡風險或失去在社會等級制度中的位置。

關於 Dian Fossey Gorilla Fund (DFGF)

如果你知道珍古德(Jane Goodall)，那你也應該要知道 Dian Fossey，因為她是珍古德的學妹。

Dian Fossey 從小就喜歡動物，但大學時因為繼父的鼓勵而選擇唸商，其中一年暑假，跑去 Montana 的牧場工作，找回動動物的熱愛，回來後改念獸醫，但唸了以後覺得太難，又改念 occupational therapy，畢業後在醫院工作。期間因為看到去非洲玩回來的朋友的照片和在非洲旅行的故事，決定有一天一定要去非洲旅行。最後，她終於存到一筆錢去非洲，去了肯亞、坦尚尼亞、剛果和辛巴威。

她在坦尚尼亞的時候拜訪了 Dr. Louis Leakey，聊到了 Jane Goodall 在那關於黑猩猩的工作。之後她到剛果的時候，認識了野生動物攝影師，並加入他們找尋大猩猩和為牠們攝影的行列，然後 Dian 就決定要研究這些大猩猩。從非洲回來之後，她發表了很多她在非洲所見所聞的文章和照片，這些文章引起了 Dr. Louis Leakey 的注意，便問她要不要去非洲做長期的大猩猩研究計畫。

於是，她在 1966 年時回到非洲，在剛果的 Kabara meadow 研究大猩猩。1967 年時，因為剛果國內的政治因素離開，也因為境內危險，她轉到盧安達的 Volcanoes National Park 做研究，並在那裡建立 Karisoke Research Center。雖然她已經做了那麼多，但心底還是渴望一個學位，於是 1970 年的時候，她到劍橋的 Darwin College 的念博士，拜在 Dr. Robert Hinde 的門下，他也是 Jane Goodall 的指導教授，之後於 1974 年畢業，期間他在劍橋和非洲之前來回。她在非洲做研究的同時，意識到大猩猩的生存危機，雖然牠們不是獵人的目標，但常常掉入設給水牛和羚羊的陷阱裡。這期間，她和盜獵者起衝突，之後於 1985 年在非洲被殺害，兇手至今未知。

關於大猩猩的冷知識：每隻大猩猩的鼻紋是不一樣的，就像人類的指紋一樣，Dian 靠鼻紋分辨是哪隻大猩猩。


Articles:

Science | Gorillas in the wild often adopt young orphaned apes

Science | Mountain gorillas bounce back from rough childhoods better than many humans and other primates


Papers:

RE Morrison, W Eckardt, F Colchero et al. Social groups buffer maternal loss in mountain gorillas. eLife (2021) DOI: 10.7554/eLife.62939

RE Morrison, W Eckardt, TS Stoinski et al. Cumulative early-life adversity does not predict reduced adult longevity in wild gorillas. Current Biology (2023) DOI: 10.1016/j.cub.2023.04.051

Verve 針對降低膽固醇的基因治療藥物

針對高 Lp(a) 的藥物除了 Eli Lilly 的口服 Muvalaplin 和基因治療藥物 Lepodisiran 外，Verve Therapeutics 也有一個本來令人看好的基因治療藥物 VERVE-101，和 Lepodisiran 不同的是它的標靶基因是 PCSK9。

Lp(a) 是什麼？

膽固醇是由脂蛋白(lipoproteins)運送，脂蛋白由脂肪和蛋白質組成，蛋白質高、脂肪較低的為高密度脂蛋白(high-density lipoprotein, HDL)，通常被稱為好膽固醇，蛋白質低、脂肪高的則為低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)，常被稱為壞膽固醇，LDL 過高的話可能會堆積在血管壁上，造成血管堵塞，增加動脈硬化、心肌梗塞等等心血管疾病的風險。除了這兩種外，另外有一種和 LDL 很像的脂蛋白叫 Lp(a)，一樣是富含膽固醇的脂蛋白，不同的是它還有 apolipoprotein (a) 和 apo B100，而 Lp(a) 產生的關鍵過程是 LPA 基因轉錄成 apo(a) mRNA 的這一步。Apo(a) 和 apo B100 鏈接在一起的組合會堆積在血管壁，增加血管栓塞、心臟病、中風和主動脈瓣狹窄(aortic stenosis)的風險，尤其是帶有家族性高膽固醇血症(Familial Hypercholesterolemia, FH)基因的人，也因為是遺傳疾病，高 Lp(a) 的情況很難靠運動和飲食改善。

相關文章：Eli Lilly 的膽固醇藥物 Muvalaplin 和 Lepodisiran

PCSK9 和膽固醇的關係

2003 年的時候，科學家發現 PCSK9 的突變會使人年紀輕輕膽固醇(LDL)就很高，因為血液中的膽固醇會經由其受體被吸收進細胞內清除，而肝臟會製造 PCSK9 來降解 LDL 受體，如果 PCSK9 太多的話，LDL 受體就會減少，造成血液中的膽固醇過高。PCSK9 抑制劑便是用來提高 LDL 受體以降低膽固醇，人體通常對 PCSK9 抑制劑的耐受力不錯，

帶有家族性高膽固醇血症基因的人則是因為其中一個 LDL 受體基因突變，使其無法正常運作，因此功能正常的 LDL 受體比正常人少了一半，導致血液中的 LDL 無法有效被清除，需要每日服用 statins 或其他藥物來控制膽固醇，如果沒治療，很多會在五十歲以前因為心臟病或中風而死亡。

Verve 的基因治療

VERVE-101 的方式是突變患者的 PCSK9 基因，利用 CRISPR 改變其中一個 base pair，使它表現出正常功能的 PCSK9，讓患者體內少少的 LDL 受體存活的時間久一點。由於這是第一個使用在人體內的 CRISPR 基因治療，之前的都是把細胞抽出來編輯後再送進去，因此得到滿大的關注。

在他們的第一期臨床試驗裡，參與的是十位有家族性高膽固醇血症患者，需要服用最高劑量的藥物來控制血液中的膽固醇。在施打 VERE-101 之前，這些患者血液中的 LDL 濃度為 193 mg/dL（超過 50 mg/dL 算過高）。接受高劑量治療的三位患者在治療六個月後，血液中的 PCSK9 含量降到 47% 和 84% 之間，血液中的 LDL 濃度也降了 39% 至 55%。這個治療有一些副作用，接受治療後患者出現類感冒症狀，包括發燒、頭痛和身體痠痛等等，通常在幾天後就恢復正常。但是，有兩個本來就有動脈堵塞問題的患者在使用了 VERVE-101 後卻心臟病發，其中一個不幸過世，這位患者在臨床試驗開始前有出現胸痛的症狀，但並未告知研究團隊。VERVE 表示存活的那位，其心臟病和該治療無關，而過世的那位如果及時告知的話，會排除他進入臨床試驗。不過，話雖如此，11 月 12 日當他們發表臨床試驗結果後，隔天 VERVE 的股票還是大跌了一波。





News:

Science | Base editing, a new form of gene therapy, sharply lowers bad cholesterol in clinical trial

Nature | First trial of ‘base editing’ in humans lowers cholesterol — but raises safety concerns

誰說無腦就無法學習？水母沒腦也可以學習

科學家們已知道刺絲胞動物門(Cnidaria)的動物，包括水母、海葵(sea anemones)和珊瑚，雖然沒有腦，但還是有基礎的學習能力，但牠們的學習為非連結學習(nonassociative learning)，也就是兩個刺激之間不需要有關聯就可以產生反應。相較之下，連結學習 則是透過比較兩個刺激之間的不同之處來改變行為模式，其著名的實驗即 #帕夫洛夫的狗，通常只有神經系統較為進化的動物才能做到，例如人類和哺乳類動物。水母，由於其神經系統散佈全身，沒有像人類大腦的中央空治系統，因此一直以來被認為無法做連結學習。不過，加勒比海箱型水母(Caribbean box jellyfish) Tripedalia cystophora 與眾不同，牠雖然只有指甲大小，但卻有 24 隻眼。牠神經系統包括了四個 rhopalia，也是牠的視覺中樞，每個 rhopalia 裡面有六隻眼和約一千個神經元，水母靠這些眼睛來偵測熱帶潟湖中的紅樹林根部，避免自己在覓食的時候撞到樹根。


J Bielecki et al. PLOS ONE (2014) DOI: 10.1371/journal.pone.0098870

哥本哈根大學的研究團隊做了一個實驗，來測試箱型水母是否能夠連結學習。在大自然中，箱型水母是靠紅樹林根部之間的微小甲殼類動物為生。為了模仿這種環境，研究人員將十二隻箱型水母放入圓柱形的水箱中，水箱壁上圖有黑白或灰白相間的直條紋來模仿樹根，這些深色條紋在水母看來就像是清澈或混濁水中的紅樹林根，然後用相機紀錄約七分鐘，以觀察水母的行為。

他們發現在混濁的水中，水母剛開始對灰色條紋沒反應，因為牠們的視覺系統無法清楚地偵測到灰色條紋，大概以為還有段距離，於是游過去後就撞到了。不過，在撞了幾次後，水母就學到了，開始把灰色條紋認為是混濁水裡的樹根，距離沒牠以為的那麼遠，便開始避開灰色條紋，從剛開始的幾分鐘距離牆壁 2.5 公分，到後面的幾分鐘便距離牆壁約 3.6 公分，本來每分鐘會撞上 1.8 次，到後來降到每分鐘只撞上 0.78 次。

為了近一步了解牠的學習機制，研究團隊把 #rhopalia 分離出來，然後讓它面對螢幕，螢幕上有灰色條紋緩慢地從螢幕的一側移動到另一側，在水母偵測移動的灰色條紋時，他們紀錄下水母的神經活動。水母之眼一開始對灰色條紋沒反應，但在研究團隊用微小的電流刺激水母的運動神經，模擬牠撞到灰色條紋的情況後，水母之眼就會開始釋放出一種高頻的電流，讓身體知道前方是障礙物，須迴避。在經過幾次這樣的訓練後，水母之眼就像在水裡游動的活水母一樣，一但偵測到灰色條紋就會釋放出「快點游走」的高頻的電流。這表示什麼？這個 rhopalial nervous system (RNS) 就是箱型水母的學習中心，讓牠們有連結學習的能力。



Articles:

Science | No brain, no problem. Jellyfish learn just fine (2023)

Nature | How to train your jellyfish: brainless box jellies learn from experience


Paper:

J Bielecki, SKD Nielsen, G Nachman & A Garm. Associative learning in the box jellyfish Tripedalia cystophora. Current Biology (2023) DOI: 10.1016/j.cub.2023.08.056

Eli Lilly 的膽固醇藥物 Muvalaplin 和 Lepodisiran

Eli Lilly 的一款針對 Lp(a) 的藥物 Muvalaplin，可以阻止 apo(a) 和 apo B100 結合成 Lp(a)，進而有效降低 65% 的 Lp(a)。

膽固醇相關疾病

膽固醇是由脂蛋白(lipoproteins)運送，脂蛋白由脂肪和蛋白質組成，蛋白質高、脂肪較低的為高密度脂蛋白(high-density lipoprotein, HDL)，通常被稱為好膽固醇，蛋白質低、脂肪高的則為低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)，常被稱為壞膽固醇，LDL 過高的話可能會堆積在血管壁上，造成血管堵塞，增加動脈硬化、心肌梗塞等等心血管疾病的風險。除了這兩種外，另外有一種和 LDL 很像的脂蛋白叫 Lp(a)，一樣是富含膽固醇的脂蛋白，不同的是它還有 apolipoprotein (a) 和 apo B100。Apo(a) 和 apo B100 鏈接在一起的組合會堆積在血管壁，增加血管栓塞、心臟病、中風和主動脈瓣狹窄(aortic stenosis)的風險，尤其是帶有家族性高膽固醇血症(Familial Hypercholesterolemia, FH)基因的人。在家族性高膽固醇血症的人當中，大約有三成到五成的人，血液中的 Lp(a) 比較高，因此得到心臟疾病或中風的風險比較高，也需要花較多的心力在控制 Lp(a)。血液中的 Lp(a) 如果超過 50 mg/dL (125 nM) 算過高，每個人種都可能有過高的情況，不過非裔族群中比較常見。


Figure / Lipoprotein (a), Family Heart Foundation

Eli Lilly 的降膽固醇藥物

常見的降膽固醇藥物，像是斯他汀(statins)類藥物，並無法有效降低 Lp(a)，而因為是基因所致，也無法靠飲食、運動等等來控制。

Muvalaplin 是透過阻斷 apo(a)-apo B100 相互作用來抑制 Lp(a) 形成的小分子藥物，同時也可避免與結構類似的同源蛋白的胞漿素原(plasminogen)相互作用，阻止血栓的形成。

第一期的臨床研究募集了荷蘭一百多位血液 Lp(a) 濃度超過 30 mg/dL (75 nM)的患者，ㄧ分成兩組試驗不同劑量的 muvalaplin，年齡介於 18 歲到 69 歲之間，平均年齡為 29 歲和 32 歲，分別為每日一劑(1 mg -800 mg)或每日多劑 (30 mg -800 mg)，連吃十四天。參與者的血液 Lp(a) 濃度在吃了一劑後的 24 小時內就下降了，再吃了幾劑後更降了 63% 到 65%，93% 的參與者血液 Lp(a) 濃度降到低於 50 mg/dL。

效果看起來不錯，但是實驗設計看不太懂，試驗的人是找血液 Lp(a) 濃度超過 30 mg/dL 的患者，但是結果是看血液 Lp(a) 濃度低於 50 mg/dL 的患者，也就是有人原本的濃度可能就比目標濃度低了啊，Lp(a) 濃度原本就介於 30 mg/dL 和 50 mg/dL 之間的人，就算只降低 1% 也是低於 50 mg/dL，所以它的 93% 感覺也不意外。看不到原文，是我誤會了什麼嗎？雖說如果單看個人降多少的話是沒差，50 mg/dL 的患者也是可以降個 65% 到 32.5%。

除此之外，既然家族性高膽固醇血症是遺傳疾病，那治根的方法應該要從基因開始？跟治標的 Muvalaplin 不同，Eli Lilly 的另一個藥物 Lepodisiran 是 siRNA (small interfering RNA)，標靶的基因是 LPA，目標便是降解 apo(a) mRNA，使它無法轉譯成 apo(a) 蛋白。在這個只有 48 位患者，平均年齡為 47 歲的第一期臨床試驗中，患者在施打高劑量 Lepodisiran (608 mg) 29 天後，的血液中的 Lp(a) 含量最高可降低 96%，而且可以維持到第 281 天，在治療 48 週後，血液中的 Lp(a) 濃度可維持在基線的 94% 以下。中等劑量(304 mg)也可以降低血中 Lp(a) 濃度，只是效果沒高劑量好，也無法維持那麼久，接受中劑量的患者在治療 48 週後，血液中的 Lp(a) 濃度降低 75%。施打低劑量(4 mg)最高也可降低 49%，安慰劑組則只降低 5%。


Article:

World first drug to target form of previously untreatable life-threatening ‘bad cholesterol’ - Monash Victorian Heart Institute


References:

SJ Nicholls, SE Nissen, C Fleming et al. Muvalaplin, an oral small molecule inhibitor of lipoprotein(a) formation: A randomized clinical trial. JAMA (2023) DOI: 10.1001/jama.2023.16503
CDC | Lipoprotein (a)

Family Heart Foundation | Lipoprotein (a): Five things you should know

社群媒體真的會影響選舉嗎？

臉書演算法推給人們的內容，到底會不會影響使用的立場和投票意願？它形成的同溫層效應，是否真的會讓人越來越對立呢？

社交媒體影響使用者的政治觀點並引發分歧一直是人們長期以來的擔憂，尤其是造成得同溫層會讓人看不到其他的觀點，還有令人無法理解的演算法。先前有研究顯示，這些功能會加劇兩極分化，並有助於假訊息和仇恨內容更快更廣泛地傳播。

為了要知道臉書的演算法是否真的造成了不好的影響，Meta 於 2020 年初開始向外尋求合作以進行研究，目的是探討改變推給使用閱讀的動態牆幾個月，是否真的會影響他們的態度和行為，以及投票意願。合作的 17 位外部科學家沒有拿 Meta 的酬勞，但可以自由決定進行哪些分析，且可以決定研究論文的內容，但為了保護臉書和 IG 用戶的隱私，外部研究人員不能處理原始數據。


Data source: Kaggle - US Election 2020

Meta 這幾個研究的目標群體都不一樣，每個群體約 23,000 使用者，時間挑在 2020 年九月底到十二月底，美國大選期間的那三個月。研究結果也於最近發表在 Science 和 Nature，目前共有四篇，其中三篇研究都在某方面改變使用者看到的內容。

降低政治文的轉發不會影響政治立場

第一篇刊在 Science 上的研究是讓美國臉書使用者在三個月內，其動態牆不會出現轉發內容，以降低他們看到政治新聞，以及內容來源不可靠的文章的機率。他們發現，移除轉發內容顯著減少了使用者接觸的政治新聞數量，包括內容來源不可信的 po 文，減少了總點擊數和反應數，也減少了黨派新聞的點擊數。不過，與預期相反，移除所有轉發內容並沒有影響他們的政治立場或減少觀點的兩極化。

依時序出現的動態牆降低用戶的使用意願

第二篇也是刊在 Science，是將臉書和 IG 使用者的動態牆改成依時間序出現，而不是原本的演算法，結果使用者在這些平台上的時間和活動顯著減少。除此之外，依時間序排列的動態牆也影響了使用者接觸的內容，他們在這兩個平台上看到的政治和內容來源不可靠的 po 文增加了，在臉書上看到的含辱罵、毀謗字句的內容減少了，而非同溫層的的內容則增加了。雖然在這三個月的研究期間，使用者在平台上的體驗有顯著的改變，但按時間順序排列的動態牆並沒有改變議題兩極化、情感兩極化，以及政治上的態度。

降低同溫層並沒有改變使用者行為

第三篇刊在 Nautre，是降低臉書使用者看到同溫層 po 文的三分之一，以增加他們接觸來非同溫層的內容，但最後的問卷結果顯示，這些改變並沒有影響使用者的行為，在各種議題上，包括移民、新冠疫情的限制，以及種族議題上，他們和其他人一樣，還是相信他們想相信的媒體，以及自身的信仰，會投票的還是會投，不投的還是不投。也就是說，雖然在社交媒體上同溫層的內容很常見，但減少這種現象並未相應地減少信仰或態度上的極化。

在另一篇 Science 的研究裡，他們分析了美國臉書使用者看到的新聞和政治傾向的關係，發現自由派和保守派使用者熱衷的新聞不一樣，有些政治新聞只會被自由派或保守派使用者看見，而這個情況在右派群眾中最為明顯。另外，大多數被第三方事實認證為假訊息的內容都是被保守派使用者看見，只有少數被評為錯誤資訊的內容集中在左派群眾中。

雖然這三篇研究顯示，改變使用者看見的內容並沒有影響到他們的態度，Dartmouth College 的政治學家 Brendan Nyhan 認為，這並不表示社群平台沒有負面影響，而是告訴我們改變餵給使用者內容並不是解法，我們應該要找出是什麼造成使用者極端的態度，才知道怎麼對症下藥。英國 University of Bristol 的心理學家 Stephan Lewandowsky 則表示他對這個結果有點意外，因為這是說就算你餵給使用者不同的資訊，並不會看到立即效果，要改變人們的態度可能需要更長的時間。

三個月也許不足以改變一個人的觀點和立場，但足以惹怒一個人，讓他賭爛不投票，還是只有台灣人會這樣？他們應該研究一下台灣的臉書使用者行為。XD（可能在台灣，也需要研究抖音對政治立場和智商的影響？😂）

大家覺得自己有因為臉書的分享文而影響自己的政治立場，或是投票意願嗎？



Article:

Science | Does social media polarize voters? Unprecedented experiments on Facebook users reveal surprises


Papers:

AM Guess, N Malhotra, J Pan et al. Reshares on social media amplify political news but do not detectably affect beliefs or opinions. Science (2023) DOI: 10.1126/science.add8424

AM Guess, N Malhotra, J Pan et al. How do social media feed algorithms affect attitudes and behaviour in an election campaign? Science (2023) DOI: 10.1126/science.abp9364

B Nyhan, J Settle, E Thorson et al. Like-minded sources on Facebook are prevalent but not polarizing. Nature (2023) DOI: 10.1038/s41586-023-06297-w

S González-Bailón, D Lazer, P Barberá et al. Asymmetric ideological segregation in exposure to political news on Facebook. Science (2023) DOI: 10.1126/science.ade7138

睡覺的時候如何洗腦？

大腦裡的細胞會會不斷產生代謝物，也就是垃圾，而過多的垃圾堆積可能會增加阿茲海默症和其他神經退化性疾病(neurodegenerative diseases)的風險。 之前有研究發現，大腦有一套洗腦系統用來清掉腦部的垃圾，稱為 glymphatic system，而睡眠期間洗腦比在清醒時更有效率。這些發現對於尋找治療，甚至預防阿茲海默症和其他神經退行性疾病的新方法非常有幫助。此外，這些發現還可以協助我們更有效地將藥物傳送到腦部。

相關閱讀：睡覺有多重要？幫你洗腦！

大腦的垃圾是沿著大腦血管周圍的專門通道清除的，血管周圍空隙(perivascular spaces, PVS)是腦部液體和溶質運輸的重要通道，使大腦可以在睡眠期間高效地清除廢物，但是為什麼睡眠期間血管周圍液體的流動會增強並不清楚。挪威奧斯陸大學的研究團隊利用 two-photon 成像技術觀察自然睡眠中的老鼠，發現老鼠在睡覺時，腦部血管會呈現一定的擴張和收縮模式，尤其是動脈，而在清醒老鼠的大腦裡並沒有觀察到這樣的現象，說明大腦可能在睡覺時，透過這樣的擴張與收縮使血管周圍的液體得以把腦中的垃圾清掉。

睡眠週期大致分為四個階段，N1, N2, N3 和快速動眼期(REM, rapid eye movement)，N1-N3 皆為 NREM (non-REM)。一個睡眠週期約 90 到 110 分鐘，通常一個晚上會經過 4 到 6 個週期。睡覺時，大腦會先進入 N1，約一至七分鐘。之後進入 N2，肌肉漸漸放鬆，心跳減緩，體溫降低，腦波會開始變慢，大約 10 到 25 分鐘。接著，進入 N3，也就是深層睡眠(deep sleep)，這時候腦波很慢(delta wave)，又稱為 slow-wave sleep (SWS)，大約 20 到 40 分鐘。再來是快速動眼期，就是做夢的階段，大約 10 到 60 分鐘。之前大家都以為只有深層睡眠才能清除腦部垃圾，但在這項研究中，他們發現腦血管在整個睡眠周期的每個睡眠階段，包括深層睡眠、REM 睡眠和中間短暫的清醒，都有其獨特的收縮和擴張模式。



在深度睡眠期間，動脈緩慢擴張和收縮，但當老鼠轉入 REM 睡眠時，這些振盪會變小，而動脈則慢慢擴張。進入 REM 睡眠期後，動脈會保持擴張，然後睡眠週期結束時快速收縮到入睡前的大小，這樣的收縮也發生在我們睡眠中的短暫清醒期間。這些與睡眠週期有關的動脈擴張和收縮會影響腦血管周圍運送液體和分子的通道，這些通道會隨著血管的變化而變寬和變窄，解釋了為什麼腦中垃圾的清除在睡眠和清醒狀態下會有所不同。

睡覺對大腦來說絕對是 Z > B，大家務必要多多睡覺。



Article:

Technology Networks | A Beneficial Type of "Brainwashing" Happens While You Sleep


Paper:

L Bojarskaite, A Vallet, DM Bjørnstad et al. Sleep cycle-dependent vascular dynamics in male mice and the predicted effects on perivascular cerebrospinal fluid flow and solute transport. Nat Commun (2023) doi: 10.1038/s41467-023-36643-5

用超音波讓動物進入冬眠狀態

有些哺乳動物和鳥類會在冬天的時候進入冬眠狀態來降低能量消耗，其期間牠們的體溫和新陳代謝率皆會下降，使其能夠在困苦的環境中存活，例如極端寒冷或缺乏食物等。二十世紀 1960 年代時，有人提議當科學家在進行太空飛行時，或當人在患有危及性命的重大疾病時，可以讓其進入冬眠狀態，但在當時並沒有一種安全的方式可以讓人進入冬眠狀態。

去年有篇刊在 Nature Communications 的研究顯示，用深層腦部刺激(deep brain stimulation, DBS)去刺激 WSNs (warm-sensitive neurones) 神經細胞，可以快速降低老鼠的核心體溫至 32-34°C，使牠們進入類似冬眠的狀態。在缺氧性中風的老鼠模型中，這個方法可以達到治療效果。不過，DBS 是侵入試治療。

最近，聖路易華盛頓大學(Washington University in St. Louis)的研究團隊則是用超音波去誘發冬眠狀態，這是第一個非侵入性且安全的方式。他們用超音波去刺激腦部的下視丘視前區(hypothalamus preoptic area, POA)，一個控制體溫和代謝的地方，使小鼠進入了冬眠的狀態。

超音波刺激可以系統性的抑制代謝和能量產生，在刺激了老鼠下視丘視前區的神經細胞後，老鼠的體溫會持續約一小時下降約 3C，維持在 33C 左右，心跳下降約 47%。除此之外，牠們的代謝模式也從使用碳水化合物和脂肪為能量，轉變成只使用脂肪為能量來源，這是冬眠的主要特徵，可以在室溫下就觀察到。隨著超音波的壓力和持續時間增加，體溫降低和新陳代謝減慢的程度也增加，這稱為超音波誘導的低溫和低代謝(ultrasound-induced hypothermia and hypometabolism, UIH)。



研究團隊在老鼠進入 UIH 狀態後，用 RNA-Seq 去定序 POA 神經細胞裡的基因表現，發現超音波會活化下視丘視前區神經元中的 TRPM2 離子通道對超音波很敏感，K/O TRPM2 基因的話會抑制 UIH，表示 TRMP2 在引發 UIH 中扮演著重要的角色。

這個研究發現，單次的超音波刺激就足以誘發長達一個小時的低溫和低代謝狀態，每次的超音波刺激都會增加神經元活動，與小鼠體溫的變化相吻合。當超音波關掉後，老鼠的體溫就會恢復正常。在不冬眠的大鼠身上，用超音波刺激下視丘視前區後也有觀察到皮膚溫度下降的情形，特別是在棕色脂肪組織區域，而核心體溫也下降約 1C，類似於自然的冬眠狀態。

沒想到誘發冬眠狀態那麼簡單嗎？不知道是否可以應用在人類身上。



Articles:

Induction of a torpor-like state with ultrasound - Washington University in St. Louis

ScienceDaily | Induction of a torpor-like state with ultrasound: Chen's team used ultrasound to safely, noninvasively induce a torpor-like state in mice, rats


Publications:

Y Yang, J Yuan, RL Field et al. Induction of a torpor-like hypothermic and hypometabolic state in rodents by ultrasound. Nat Metab (2023) DOI: 10.1038/s42255-023-00804-z

頭髮變白的秘密，其實是因為無法變黑

隨著年齡的增長，頭髮會反覆脫落和再生。與大家以為的相反，我們的頭髮不會變白，而是不會變成應有的棕色、金色或黑色。頭髮的顏色是由毛囊內的黑色素幹細胞(melanocyte stem cells, McSCs)所控制的，它們位於毛囊隆突(bulge)和毛基質(hair germ, HG)部位。

今年四月時，有篇刊在 Nature 的研究顯示，可塑性很高的 McSC 會在頭髮的生長期間，於發育中毛囊的不同部位移動的同時，在成熟度上不停的轉換，因為在不同的部位會接收到不同程度的成熟信號，這些細胞接收到訊號後會成熟，然後開始製造形成髮色的色素。但隨著人們年齡的增長，這些細胞會被困在隆起部位，因此失去成熟和維持頭髮顏色的能力。

幹細胞是未成熟細胞，它們可以製造更多同樣的幹細胞並生成成熟細胞，以執行特定的任務。不像其他幹細胞一旦開始成熟，就無法回頭，黑色素幹細胞可以在較不成熟和較成熟的狀態之間切換，能夠在這兩種狀態之間切換是頭髮保持其顏色所必需的。McSC 會根據所處的毛囊的位置，在最原始的幹細胞狀態和下一個階段的成熟狀態之間轉換，稱為 transit-amplifying state。這些 transit-amplifying cells (TACs)可以增生或分化，但沒有自我更新(self-renewal)的能力。

他們之前的研究發現，McSC 需要 WNT 信號的刺激以成熟為黑色素細胞(melanocytes)並產生黑色素(melanin)，它們在毛囊隆起部位接收到的 WNT 信號比在在毛囊突起下方的毛基質少狠多。但如果 WNT 信號太多，就會阻止幹細胞滑回再生狀態。

毛髮的生長分為三個階段：

1. Anagen (growth)：生長期
2. Catagen (transition)：衰退期，毛髮漸漸停止生長，並開始脫離真皮乳突(dermal papilla)。
3. Telogen (rest)：休止期，毛髮完全脫離真皮乳突，準備開始長新的毛基質進入下一個生長期。

在休止期要進入下一輪生長期，頭髮脫落時，在毛基質的黑色素幹細胞接收到 WNT 信號轉變成 TACs。在生長期開始時，TACs 會再生分化後的黑色素細胞，黑色素細胞向下遷移進入毛球(hair bulb)，在那裡產生色素，便可在新頭髮生長的時候把色素注入其中，使頭髮著色。另一些則會移動至 WNT 少的毛囊隆突，回到幹細胞狀態後可以再生一批幹細胞，這些幹細胞在之後的休止期時會再回到毛基質。



研究人員發現，隨著頭髮的老化、脫落和反復生長，越來越多的 McSC 被困在幹細胞區域中的隆起部位，不會成熟為 TACs，也沒有返回毛基質。他們透過反覆拔老鼠的毛髮使其不斷再生導致老化，並觀察在這個過程中 McSCs 的變化，發現拔毛前困住在毛囊隆突部位中的 McSC 的數量為 15%，強制老化後增加至近 50%，這些被困住的 McSC 由於缺少的 WNT 信號中而無法成熟為 TACs，它們無法快速增生，也無法回到毛基部分化成黑色素細胞，進而不能在新的毛囊中產生色素，頭髮因此無法成色。相比之下，繼續在毛囊隆起部位和毛基質之間來回移動的 McSC 則仍有再生、成熟為黑色素細胞和產生色素的能力。

不過，這個情形是可以逆轉的。研究團隊發現，讓細胞移動並重新開始成熟週期可以使頭髮恢復顏色。作者表示這個研究讓我們了解黑色素幹細胞的位置是如何影響髮色，如果在人類身上亦是如此，就可以透過幫助卡住的細胞再次在發展中的毛囊區域之間移動來逆轉或預防白髮。



Articles:

NYU Langone News | Study Links ‘Stuck’ Stem Cells to Hair Turning Gray


Publication:

Q Sun, W Lee, T Ogawa et al. De-differentiation maintains melanocyte stem cells in a dynamic niche. Nature (2023) DOI: 10.1038/s41586-023-05960-6

第一個也是唯一一個圓禿(鬼剃頭)藥物 - LITFULO

美國 FDA 於六月底核准了輝瑞的 LITFULO™ (Ritlecitinib)，是目前第一個也是唯一一個針對 alopecia areata (圓禿，俗稱鬼剃頭) 的藥物。Ritlecitinib 的研發針對多種疾病，包括圓禿、rheumatoid arthritis (類風濕性關節炎)、 ulcerative colitis (潰瘍性結腸炎)、Crohn's Disease (克隆氏症)、 vitiligo (白斑病)。目前除了在圓禿上取得 FDA 許可外，白斑病已進入第三期臨床試驗，其他適應症還在第二期試驗。

相關文章：究竟誰會拿下鬼剃頭治療藥物的市場？



Ritlecitinib 的圓禿臨床試驗 ALLEGRO 的第二、三期臨床試驗收了 718 位患者，全都掉了五成以上的頭髮，23% 的患者在使用了 LITFULO 50 mg 六個月後從頭上只有不到 50% 的頭髮，長到了有 80% 以上的頭髮。使用該藥的患者裡有 4% 出現副作用，最常見的副作用為頭痛(10.8%)、腹瀉(10%)、長痘痘(6.2%)、出疹子(rush, 6.2%)和尋麻疹(urticaria, 4.6%)，完整的臨床試驗結果刊在今年六月的 Laancet。

全球大概有 147 百萬人(2.2%)患有圓禿，任何種族、年齡、性別都有可能得到，大部分人通常是在青少年時期，或在二、三十歲的時候出現症狀，有近 20% 的患者是在 18.5 歲前被診斷出來。

圓禿是自體免疫疾病，成因為免疫系統攻擊毛囊造成的落髮，目前並沒有有效的治療藥物，大多以幫助生髮為主。最普遍的治療方法是施打類固醇(corticosteroid)，不過它雖然可以幫助生髮，但無法防止掉髮。另外一個藥物則是 Minoxidil，其口服藥原本是用來治療高血壓的，但有嚴重副作用，之後研發出的外用藥因為可以促進毛髮生長，在美國又是 OTC (over-the-counter)，常被拿來治療禿頭。Minoxidil 在美國 2020 年的銷售額超過 $600M 美金，預估會在 2027 年超過 $800M 美金。Ritlecitinib 是 JAK3 和 TEC 抑制劑，主要是抑制免疫細胞，進而阻止落髮，拿到 FDA 許可之後有可能會取代或佔掉一半 Minoxidil 的市場。目前市面上有抑制 JAK3 功能的藥是 Pfizer 的 Xeljanz，主要是用來治療關節炎。

不過，要注意的是如果你有感染症狀，並在接受治療中，LITFULO 可能會讓你的感染症狀加重。 另外，五十歲以上且有一個以上心血管疾病的患者，使用 JAK 抑制劑可能會增加死亡的風險。


News:

Pfizer | FDA Approves Pfizer’s LITFULO™ (Ritlecitinib) for Adults and Adolescents With Severe Alopecia Areata

Drugs.com | Litfulo

FDA Report | LITFULO - ritlecitinib

小強的進化與交配史

你家的小強多嗎？你有用蟑螂餌殺蟑嗎？小強為了在蟑螂毒餌的環境中求生存進化了。

但是，你知道嗎？凡事有利必有弊，雖說進化讓小強得以存活在毒誘餌之下，但同時也斬斷了牠們的桃花。

這一切是怎麼發生的呢？這要先從小強的味覺開始講起。

🪳 小強的味覺 - 甜食就是讚

在昆蟲中，味覺感受器神經元(gustatory receptor neurons, GRNs)位於嘴上的毛狀感受器(sensilla)內，這些神經元有味覺特異性，而每個 GRN 上有多個味覺受體(gustatory receptors, GRs)，這些受體會識別不同的味道，也就是味覺物質。活化糖類 GRNs 的味覺物質會引起食欲，而活化苦味 GRNs 的味覺物質則引起厭惡行為。

而小強，有四個 GRNs：GRN1-4。

GRN1 (sugar-GRN)：刺激這個神經元的東西會被喜歡而一直吃，例如果糖和葡萄糖。
GRN2 (bitter-GRN)：刺激這個神經元的東西會被討厭而不吃，例如咖啡因。
GRN3, GRN4：可被糖和咖啡因刺激，沒什麼特別作用。

也就是說台灣很多的小強，也就是德國蟑螂(Blattella germanica)，喜歡甜食。

因此自 1980 年代中期以來，人類便開始結合殺蟲劑與各種攝食刺激物(phagostimulants)作為蟑螂誘餌，攝食刺激物通常是用葡萄糖(glucose)和果糖(fructose)來吸引嗜甜的小強。但在短短幾年內，小強為了不被毒死，進化成不愛糖的小強，這種特徵稱為葡萄糖厭惡(glucose aversion, GA)。

🪳 在毒餌環境下求生存，進化後的小強討厭葡萄糖

葡糖糖厭惡蟑螂(strain T164-BC)的糖味和苦味感受和野生型蟑螂有所不同，不像野生型蟑螂，只有三個 GRNs 會被葡萄糖刺激，GA 小強的四種 GRNs 都會被葡萄是刺激。

GRN1 (sugar-GRN)：被刺激進食物質刺激，果糖和葡萄糖
GRN2 (bitter-GRN)：被避開進食物質刺激，咖啡因和葡萄糖
GRN3, GRN4：可被糖和咖啡因刺激

研究團隊比較了野生型和葡糖糖厭惡蟑螂對六種味物質的甜味 GRN 和苦味 GRN 敏感性進行了劑量測試，包括咖啡因、果糖、葡萄糖和葡糖糖相關衍化物，結果這兩株蟑螂對果糖和咖啡因的行為和 GRN 反應相似，但對葡萄糖和兩個相關的化合物不同，葡萄糖只有刺激 GA 蟑螂的苦味 GRN。這些結果表示，在野生型蟑螂中，糖類和其相關化合物因為結構不同，並非都可以刺激糖味 GRN 而引起食慾，但葡糖萄厭惡蟑螂的受體接受度比較廣，其苦味 GRNs 也有可以接受葡糖糖和其相關化合物的受體，因此會讓牠們對醣類物質也有反應。

通常昆蟲的苦味感覺神經元會表現不同的味覺受器，因此可以廣泛調控各種討厭的物質，因此可能是 GA 蟑螂的苦味 GRNs 發生了什麼，才會對葡萄糖有反應。作者們對此做了兩個主要假設：

1. 突變改變了苦味感覺神經元上的味覺受器結構，所以可接受葡萄糖。
2. 突變導致葡萄糖味覺受器表現在苦味感覺神經元上。

蛋白結構的研究目前比較支持第一個假設。

葡萄糖厭惡蟑螂族群有多普遍？研究團隊挑選了 19 個野外採集的族群進行測試，發現其中有七個族群的蟑螂是葡萄糖厭惡型。

因為葡萄糖厭惡蟑螂會避免食用含有葡萄糖的誘餌，這會使原本非常有效的蟑螂餌對小強不再有吸引力。葡萄糖厭惡是遺傳的，雖說其生長和繁殖速度比野生型蟑螂慢，但在蟑螂餌的選擇壓力下，葡萄糖厭惡蟑螂的繁殖力會超越未進化的野生型蟑螂。

🪳 求愛成功的關鍵 - 妹子在上位的時間越長成功率越高

前面說到，進化有利有弊，讓蟑生存也斷蟑後路。怎麼說呢？

因為喜甜這個特性對公小強把妹很重要。

小強的全套求愛過程有四個階段：接觸(Contact)、舉翅(Wing raising)、婚禮餵食(Nuptial feeding)和交配(Copulation)。

公蟑螂在求偶時會暴露出背板腺(tergal glands)，分泌出富含寡醣(oligosaccharides)的膠質分泌物來吸引異性，除了含有麥芽糖(maltoose)和麥芽三糖(maltotriose)，還有磷脂(phospholipids)、膽固醇和各種氨基酸。這個膠質分泌物稱為婚禮分泌物(nuptial secretion)，但因為是求愛用的，這裡暫且稱為求愛甜膠。公小強把妹子吸引過來後，妹子會爬到公蟑螂被上開始吃那些糖膠，這時候公蟑螂會慢慢調整妹子的姿勢，然後腹部會展開且翹起屁股，直到到牠的滴滴碰到妹子的咩咩，然後勾住咩咩，接著一個轉身，滴滴就可以進入咩咩。成功的求愛是有進入到交配階段。



不過，研究團隊觀察到葡萄糖厭惡母蟑螂與野生公蟑螂的交配成功率比野性母蟑螂要低，他們還試了不同組合：



發現四個組合中，葡萄糖厭惡母蟑螂與野生公蟑螂的交配成功率最低，但是葡萄糖厭惡公蟑螂對交配成功率沒影響。再進一步分析求愛每個階段的行為，發現交配成功的關鍵是餵食時間，妹子在公蟑螂被上舔的時間越長，就越容易交配成功，就算是葡萄糖厭惡母蟑螂，也可以經過多次餵食，增加總餵食時間而交配成功。

🪳 糖就是這麼讓人又愛又恨，既是把妹利器也會斬桃花

不過，為什麼葡萄糖厭惡的妹子這麼難把？求愛成功率特別低？難道求愛的糖膠裡面有她討厭的葡萄糖，所以吃到一半發現裡有葡萄糖後就立刻厭惡的跳開，導致公蟑螂連進去一下下的機會都沒有嗎？

之前有研究解剖蟑螂的背板腺，發現裡面有由葡萄糖組成的寡醣，包括麥芽糖和麥芽三糖，但是沒有葡萄糖，葡萄糖厭惡母蟑螂是如何察覺葡萄糖而中斷求愛呢？研究團隊之前的研究顯示不管是野生母蟑螂還是葡萄糖厭惡母蟑螂的唾液裡都有甲型醣苷酶(α-glucosidases)，會把食物裡的寡醣分解成葡萄糖，使葡萄糖厭惡母蟑螂無法接受含糖食物，他們認為這也同樣發生在求愛糖膠上。他們先用 GC-MS 分析了背板腺分泌物，檢測到裡面含有麥芽糖和麥芽三糖，和少量的葡萄糖。接著，他們把母蟑螂的唾液分別加到麥芽糖、麥芽三糖和求愛甜膠，然後在 5 秒、10 秒和 300 秒後測量裡面的葡萄糖有多少，結果發現麥芽糖在加了唾液五秒後，葡萄糖增加了兩倍，十秒後增加了近六倍，三百秒後則是 20 倍。麥芽三糖的話則是在加了唾液 5 秒和 10 秒後，葡萄糖和麥芽糖都沒有顯著增加， 300 秒後葡萄糖增加了 2.4 倍，麥芽糖增加了 4 倍。求愛糖膠的話，在家了唾液五秒後三種糖都沒有顯著增加，但十秒後葡萄糖和麥芽糖增加了約 1.7 倍，麥芽三糖為約 1.5 倍，和求愛被中斷的時間差不多。



🪳 進化後的公小強如何克服求愛困境

前面提到，雖然葡萄糖厭惡母蟑螂與野生公蟑螂的交配成功率很低，但葡萄糖厭惡公蟑螂對同是葡萄糖厭惡的母蟑螂求愛的話，成功率就比較高？葡萄糖厭惡公小強做對了什麼？研究發現牠做對了三件事：多求愛幾次、縮短前戲(和改善牠的求愛甜膠。

多求愛幾次很容易理解，反正就是多 try 幾次就對了。縮短前戲(copulation latency)是什麼意思呢？就是縮短喬妹子姿勢的時間，妹子爬上公小強背上開始舔後，野生型公小強大概會花 3.3 秒到 3.9 秒妹子舔食的時間喬姿勢來勾住妹子的咩咩，但是葡萄糖厭惡公小強會在 2.2 秒以內喬好姿勢勾住咩咩。前面提到，野生公小強求愛葡萄糖厭惡母蟑螂失敗的原因是舔食的時間太短，只有約 2.8 秒，而且舔食五秒後求愛甜膠裡的葡萄糖就會增加快一倍，如果在這一切導致失敗的因素發生之前就立勾住咩咩，就可以增加成功率。

如果再改善求愛甜膠的成分，例如降低葡萄糖，便可以讓成功率更上一層樓。

研究團隊們比較了野生型公小強和葡萄糖厭惡公小強的求愛甜膠，發現野生型公小強的求愛甜膠中的葡萄糖比葡萄糖厭惡公小強多了 5倍，麥芽糖則多了 1.3 倍；而葡萄糖厭惡公小強的麥芽三糖則比野生型公小強多了 2.5 倍。他們也加了母蟑螂的唾液去測試，不像野生型的求愛甜膠在十秒後葡萄糖就顯著增加，葡萄糖厭惡公小強的求愛甜膠要在 300 秒後，葡萄糖才有顯著的增加。


🪳 結論

快速進化以適應環境，才能成為打不死的小強。



Article:

Science | When female cockroaches lost their sweet tooth, courting males cooked up a new confection


Papers:

A Wada-Katsumata, E Hatano & C Schal. Gustatory polymorphism mediates a new adaptive courtship strategy. Proc Biol Sci. (2023) DOI: 10.1098/rspb.2022.2337

A Wada-Katsumata, E Hatano, S McPherson et al. Rapid evolution of an adaptive taste polymorphism disrupts courtship behaviour. Commun Biol (2022) DOI: 10.1038/s42003-022-03415-8

A Wada-Katsumata, J Silverman & C Schal. Changes in taste neurons support the emergence of an adaptive behaviour in cockroaches. Science (2013) DOI: 10.1126/science.1234854

常見化學溶劑 TCE 與帕金森氏症風險密切相關

最近由 UCSF 和舊金山 VA Medical Center 研究團隊合作發表在 JAMA Neurology 的一項研究顯示，土壤和地下水中常見的化學溶劑三氯乙烯(trichloroethylene, TCE)會增加罹患帕金森氏症的風險。全球有越來越多人患有帕金森氏症，病例於過去 25 年間翻倍，但約有 90% 的帕金森氏症並非因為遺傳，這個研究證明了三氯乙烯與帕金森氏症之間的強烈關係。

三氯乙烯是一種無色液體，會迅速揮發為氣體，可以通過口服、皮膚吸收或吸入進入人體，並且能夠輕易通過細胞膜。TCE 被用於工業和商業用途已經近百年，直到 1977 年才被禁止在外科手術中使用。目前主要用於生產冷媒(refrigerants)和作為重工業中的脫脂劑，清潔工業金屬零件的過程需要加熱 TCE 以溶解油脂，產生的蒸氣因此被釋放到大氣中。工業排放的 TCE 如果進入土壤或地下水，可以在被污染的土壤和地下水中存在數十年。除了工業用途，它還被用於許多地方，包括製作無咖啡因咖啡、乾洗、地毯清潔等等，近年來的生產量一直在增加，並且可以在網絡上取得。我們可能會經由懸浮在空氣中的微粒，以及土壤和水吸入或攝入 TCE，而直接在工業環境中使用 TCE 的人得到癌症或帕金森氏症的風險較高。目前在許多食物中也可檢測到 TCE，在美國高達三分之一的飲用水中以及在母乳、血液和尿液中均可檢測到。

UCSF 的流行病學家 Sam Goldman 是該研究的第一作者，一篇他在 2012 年發表的研究顯示 TCE 會增加罹患帕金森氏症的風險。在此之前有個研究發現某個用 TCE 為金屬脫脂劑的工廠有三十位工人因長期和大量接觸 TCE 而罹患帕金森氏症，因此他於 2017 年開展了目前的研究。美國政府當年宣布，在那段時間於 Lejeune 基地服役並患有帕金森氏症的退伍軍人被歸類為是由 TCE 造成的。

之前有動物研究顯示，TCE 作用於中腦的一個負責運動控制的區域，會抑制粒線體中的 Complex I，也就是 NADH:ubiquinone oxidoreductase，是粒線體 respiratory chain 中的第一個氧化酶，負責氧化 NADH。當老鼠暴露在三氯乙烯中，其中腦黑質(substantia nigra)中的多巴胺神經元會被損害，人類的帕金森氏症也有同樣的病理特徵，當老鼠暴露於農藥中的巴拉刈(paraquat)和魚藤酮(rotenone)中也會出現這個病徵，這兩個物質都和帕金森氏症有關。

UCSF 的這篇研究對約 160,000 名於 1975 年至 1985 年間，曾在北卡和加州軍事基地待超過三個月，平均待了約兩年的退伍軍人的醫療資料進行了比較，包括他們在 1997 年至 2021 年間的醫療紀錄。其中近 85,000 名於那十年間是待在北卡的 Marine Corps Base Camp Lejeune，當時基地的水井受到工業排放物和廢棄物處理場的污染，水中的三氯乙烯的含量超過美國環境保護署(Environmental Protection Agency, EPA)規定的標準 70 倍以上，服役人員可能會通過食物或水攝入三氯乙烯、在沐浴或淋浴時經由皮膚接觸進入體內，或在清潔金屬機械的時候吸入。比較對象為在加州 Pendleton 基地待過的 72,000 名退伍軍人，這個基地的三氯乙烯則不高。

截至 2021 年，共有 430 名退伍軍人被診斷患有帕金森氏症。Lejeune 基地的有 279 人(0.33％)，而加州 Pendleton 基地則有 151 人(0.21％)。在把年齡、性別、種族和民族差異納入考量後，研究團隊發現 Lejeune 基地的退伍軍人得到帕金森氏症比例比 Pendleton 基地的高出 70％，且早期發病率也較高，例如勃起功能障礙和嗅覺喪失，這些症狀往往是帕金森氏症的前兆。他們開始待在基地的平均年齡為 20歲，Lejeune 基地人員被診斷為帕金森氏症的平均年齡為 54 歲，Pendleton 基地的為 53 歲，顯示在接觸 TCE 後需要數十年才會發展成帕金森氏症。

不過，該研究有些限制，例如在 Lejeune 基地服役並代表他們一定會暴露於 TCE 之中。另外，因為新政策，2017 年開始有越來越多人透過 VA 尋求醫療保險，可能是該基地帕金森氏症病例較高的原因，因為當研究團隊僅考慮 2017 年之前確定的病例時，其風險增加的機率為 28%。不過，2017 年之前收的軍人年齡較小，演變成帕金森氏症的可能性較低，也可能是 2017 年前風險較低的原因。

研究人員表示，TCE 在全球仍是一種非常常用的化學物品，但是除非工作中會直接使用到，否則大眾很難知道是否接觸到 TCE。我們體內都有可檢測到的 TCE，但它會很快代謝和排出，因此血液和尿液檢查只能知道最近是否接觸過。



Articles:

Science | Widely used chemical strongly linked to Parkinson’s disease

UC San Francisco | Chemical Exposure May Raise Your Risk for Parkinson’s

US ATSDR | Trichloroethylene


Publication:

SM Goldman, FM Weaver, KT Stroupe et al. Risk of Parkinson Disease Among Service Members at Marine Corps Base Camp Lejeune. JAMA Neurol (2023) DOI: 10.1001/jamaneurol.2023.1168

貝多芬的基因透露出什麼秘密？

登登登等～登登登等～

大家應該都知道貝多芬(1770-1827)吧？就算不知道，也聽過他的命運交響曲吧？

最近有篇研究是分析貝多芬的基因。

1802年的秋天，距離他去世尚有25年的時間，貝多芬寫信給他的兄弟，悲痛地描述自己漸漸喪失聽力的情況，懇求他們在他死後請求他的醫生描述他的疾病。自那時以來，醫學傳記作家提出了許多假設，包括許多遺傳性疾病。此前曾有從貝多芬頭髮或頭骨碎片提取 DNA 的嘗試，但都沒有成功。隨著過技術的進步，如今研究人員得以從保存的貝多芬頭髮成功提取出 DNA，探究貝多芬的病因。



這個研究分析了八個來源獨立的貝多芬髮束，其中五個來自一個歐洲男性，作者們認為這些相符的樣本幾乎可以肯定真的是貝多芬的，他們分析的基因序列覆蓋率達到高達三分之二。根據序列分析結果，貝多芬有 PNPLA3 (patatin-like phospholipase domain-containing protein 3; aka adiponutrin)基因的兩個特定變異體，該蛋白負責調節脂肪細胞和肝細胞內的脂肪分解，蛋白功能失常會增加肝硬化的風險。除此之外，他還有 HFE 基因突變，HFE 蛋白異常則無法調控吸收鐵，造成體內鐵質無法代謝而累積，造成肝臟等器官損傷。這些結果和歷史資料吻合，貝多芬是個重度飲酒者，健康問題嚴重影響了他作為作曲家和鋼琴家的職業生涯，包括逐漸惡化的聽力、反復出現的胃腸問題和肝臟疾病。在他去世前一年，健康急劇惡化且有黃疸，是肝臟衰竭的徵兆，總基因體分析顯示他去世前至少數月曾感染過Ｂ型肝炎。

貝多芬失聰的原因仍是一個謎，英國劍橋大學的古代基因研究人員，也是本研究作者 Begg 和同事們試著在貝多芬的基因中尋找會造成聽力受損的疾病基因，但是無果。醫學歷史學家推測，耳聾症狀可能是由耳硬化症(otosclerosis)引起的，目前還不知道造成耳硬化症的基因是什麼，因此基因定序的結果無法確認這個推測。

不過呢，這個研究的分析不只找到貝多芬可能的死因，還找出了家族中的外遇事件呢！（八卦貌）在對貝多芬父系祖先的五位現代成員的 Y 染色體序列進行分析時，發現了在貝多芬的先祖 Aert (Arnold) van Beethoven (1535-1609) 和貝多芬之間的這幾代，至少有一代曾經有人紅杏出牆過。作者們表示，之所以意外是因為歐洲在那四百年間，很少有外遇發生，機率大概是每代 1% - 2%。雖然有貝多芬的傳記寫道，Johann van Beethoven 可能不是貝多芬的生父，但作者們表示分析結果無法證此事是否屬實，因為他們無法確定是哪一代有過外遇。

因為不懂 “extra-pair paternity event” 是什麼意思，還問了一下 ChatGTP，他說是指小孩的父親不是大家以為的那位，而是小王。是說這個說法也太文言文了吧？真是新學到一個詞。


Articles:

Nature / Beethoven’s cause of death revealed from locks of hair (2023)


Papers:

TJA Begg et al. Genomic analyses of hair from Ludwig van Beethoven. Curr. Biol. (2023)

幫你找回因為睡眠不足失去的記憶

睡眠不足(sleep deprivation)是當今社會中的一個普遍問題，睡眠不足會導致逆行性失憶症(retrograde amnesia)，也就是記不得之前發生過的事，你可能曾發生過，太累的時候會忘了上個禮拜做了什麼，我還滿常發生連兩天前的事情都記不得，像是有時候會連昨天晚上做了什麼都想不起來。不過，因為睡眠不足太疲倦而遺忘的記憶並沒有從大腦中消失，而是被以一個很難被存取的方式儲存。相較於逆行性失憶症，順行性失憶症(anterograde amnesia)則是無法產生新的記憶，導致難以學習新事物。

之前有研究顯示，其實逆行性失憶症中失去的記憶並沒有從大腦中消失，而是被以一個很難被存取的方式儲存。

假設你的大腦是個台電腦，當你在學習的時候可能會發生幾種情況：

1. 學到的資訊儲存失敗，完全沒學進去。
2. 學到的資訊順利存進大腦，而且要用的時候可以順利把資料打開來用。
3. 學到的資訊順利存進大腦，但是不知道存到哪了，以至於要用的時候找不到，也就是睡眠不足時的情況。

2015 年的時候，分子神經科學家 Tomás Ryan 正在 MIT 利根川進(1987 諾貝爾生醫獎得主)的實驗室當鴨，發現茴香黴素(anisomycin)，一種蛋白質合成抑制劑，可以通過干擾海馬迴(hippocampus)中新的突觸連接來阻礙記憶的形成。當你在學新東西，或當你在記憶新東西的時候，某些神經元會被啟動，這時候記憶會被記錄在這些神經元中，稱為記憶痕跡(memory engram)。當你睡眠不足、很疲倦的時候，可能會想不起這些你學過的東西，但學習的記憶並沒有消失，仍然存在這些神經元中。科學家們發現，如果刺激這些在學習時活化的神經元，就可以召回記憶。

海馬迴中齒狀迴(dentate gyrus)被認為負責空間記憶和工作記憶(working memory)等等，齒狀迴新生的神經元會逐漸融入海馬迴的神經迴路，在整合的過程中形成的新連接可能消除現有的連接，而清除原本的記憶。之前有老鼠實驗顯示，嬰兒時期齒狀迴的神經細胞大量生長會加速嬰兒記憶的遺忘，為嬰兒失憶症(infantile amnesia)，但如果活化當時形成的記憶痕跡，便可以在成年時期恢復幼時記憶。

荷蘭格羅寧根大學(University of Groningen)的神經學家 Robert Havekes 表示，每個人都知道睡眠不足會導致大腦出問題，但他想知道是否有可能幫大腦召回記憶。

Havekes 和他的同事們利用病毒把感光蛋白(channelrhodopsin-2, ChR2)送進老鼠大腦裡的齒狀迴，當神經元被活化的時候就會表現感光蛋白，活化過的神經元就會被感光蛋白標記。當這些老鼠被餵食抗生素去氧羥四環素(doxycycline)時，該藥物會結合並阻止神經元表現感光蛋白(channelrhodopsin)於細胞膜上，進而使細胞無法對藍光有所反應。因此，當研究人員想要標記參與特定學習事件的神經元時，他們只需在訓練前將去氧羥四環素從老鼠飲食中移除，這樣在訓練期間被活化的神經元就可以表現感光蛋白。藉此，研究人員可以觀察到當老鼠在學習時，哪些神經元對光有反應，表示這些神經元在學習時被活化，之後就可以用光再度活化這些神經元，使老鼠回想起該次的學習。

研究人員讓這些老鼠進行了物體位置任務：先是訓練階段，將動物放入放有不同物體的競技場中讓牠們探索環境；之後讓老鼠離開競技場，讓牠們可以進入記憶形成階段(memory consolidation)。接著，研究人員將其中一個物體移動到新位置後，再讓老鼠重新回到競技場。天性好奇的老鼠會對移動過的物體進行更長時間的探索，為記憶檢索階段(memory retrieval)，表示牠們正在檢索訓練時期的記憶，然後和當前的景觀做比較後，成功察覺到場景的變化。



在這個實驗中，有些老鼠在三個階段之間有休息，有些則讓牠們睡眠不足。他們發現，睡眠不足確實影響了老鼠的記憶力。在記憶檢索階段，睡眠不足的老鼠探索所有物體的程度相同，似乎沒發現有物體的位置變了，意味著老鼠不記得先前的位置。神奇的是如果先用光刺激這些老鼠，五分鐘後再讓他們進入競技場的話，牠們就會發現東西的位置被改變了。後續實驗顯示，正是特定的記憶痕跡被活化，才使老鼠能夠回憶起之前忘了的空間記憶。

雖然由老鼠實驗知道用光活化標有記憶痕跡的神經元可以喚回記憶，但卻無法應用在人類身上，因此 Havekes 想找其他可以活化記憶痕跡的方法，然後他想到了 roflumilast (商品名 Daxas® 迪開舒)，是一種治療哮喘的藥物，為 PDE4 inhibitor。此藥已被證明可以增強老鼠腦部突觸連接(synaptic connections)的形成，記憶的形成需要突觸連接，而睡眠不足會破壞這些連接。他們讓老鼠在物體位置訓練後歷經一天或五天的睡眠不足，然後在測試前五分鐘爲牠們注射 roflumilast，結果同樣能喚回記憶。

雖然光和藥物可以喚回記憶，但並不持久。研究人員在老鼠訓練後先讓牠們睡眠不足個三天，然後用光或藥物換回記憶，但是老鼠兩天後就忘了曾被喚起的記憶。不過，如果先用光刺激，三個小時後又給藥，雙管齊下的話，兩天後被喚起的記憶就還在，不需要再用光和藥物喚起，表示記憶被長期保留。研究團隊認為，這是因為當光重新活化記憶痕跡時，藥物的加入確保了神經元具有儲存該記憶所需的可塑性。

記憶痕跡前輩 Ryan 表示，這個研究再度證明了記憶痕跡會被保留，不過人類大腦比老鼠的複雜很多，很難區分目標痕跡與其他痕跡，藥物傳遞效果也不一定很好，因此在開發治療記憶喪失方法上，還有很長的路要走。

Ps. PDE4 inhibitor 的用處真多，可以用來治療酒精成癮，又可以用來恢復記憶。



Article:

The Scientist Magazine / Asthma Drug Helps Mice Retrieve Memories "Lost" to Sleep Deprivation


Paper:

YG Bolsius, PRA Heckman et al. Recovering object-location memories after sleep deprivation-induced amnesia. Current Biology (2022)

小心囉！研究發現凝膠美甲可能會致癌

有水水們愛做凝膠美甲嗎？我看到這篇新聞的時候想說為什麼做個指甲需要用到 UV light，指甲油不就吹一吹就乾了嗎？孤狗了一下才知道原來 gel manicures 是凝膠美甲，之前也叫光療指甲，這就有好像聽過了。

加州大學聖地牙哥分校(UCSD)最近有篇研究顯示，用於照乾美甲凝膠的光療機，也就是美甲燈，可能會致癌。



光療機是美甲沙龍的常見設備，通常使用 UV light 340-395 nm。該研究的主持人，也是 UCSD 的生物工程教授 Alexandrov 會想要研究美甲燈是因為某天他去看牙醫，邊等醫生叫他邊翻雜誌的時候，看到雜誌中有篇文章說有一位年輕選美小姐的手指被診斷出一種罕見的皮膚癌。他覺得很奇怪，就開始研究相關報告，然後注意到醫學報告中有很多經常接受凝膠美甲(像選美選手和美容師)的人手指出現罕見癌症的案例，表示凝膠美甲可能是引起這種類型癌症的原因。

研究團隊使用三種不同的細胞株測試，包括成年人皮膚角質細胞(keratinocytes)、人類皮膚纖維母細胞(foreskin fibroblasts)和小鼠胚胎纖維母細胞(embryonic fibroblasts)。他們將這三種細胞暴露於兩種不同條件下：急性暴露和慢性暴露於 UV light。急性暴露是用美甲燈照射細胞 20 分鐘，然後讓細胞休息一個小時，讓它們自我修復，恢復穩定狀態，休息完後再進行另外一次 20 分鐘的照射。慢性暴露則是每天用美甲燈照射細胞 20 分鐘，然後照三天。結果他們在兩種情況下都觀察到細胞死亡、損傷和 DNA 突變，一次 20 分鐘的照射就會導致 20% 至 30% 的細胞死亡，而連續三次 20 分鐘的照射則會導致 65% 至 70% 的細胞死亡。紫外線照射也會導致細胞的粒線體和 DNA 損傷，使其出現與人類皮膚癌相似的突變模式。另外，細胞中的活性氧類(reactive oxygen species, ROS)也升高了，而活性氧類會導致 DNA 損傷和突變，以及粒線體功能障礙。基因分析也顯示，經照射的體細胞突變率較高，突變模式也普遍存在於黑色素瘤患者中。

本篇研究的第一作者表示，他本來很愛做凝膠美甲的，結果看到研究結果就不敢做了。



Article:

UCSD Today / In Cells, UV-Emitting Nail Polish Dryers Damage DNA and Cause Mutations


Paper:

M. Zhivagui, A. Hoda, N. Valenzuela et al. DNA damage and somatic mutations in mammalian cells after irradiation with a nail polish dryer. Nat Commun (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-35876-8

迷幻藥和血清素如何影響心情

自 1960 年代以來，憂鬱症都被認為是因為神經傳導物質血清素(serotonin)的訊息傳導有問題造成的，但卻沒有直接證據可以證明這一個理論。撇除這個不談，目前治療憂鬱症的藥物都是用來增加細胞外的血清素，例如 5-hydroxytryptamine (5-HT)，但是只有約五成的憂鬱症患者對藥物有反應，少於三成的患者痊癒。

去年年底有篇研究是由影像研究機構 Invicro 和多所大學合作，利用 PET (positron emission tomography)和放射性配位物(radioligand) [11C]Cimbi-36 去觀察藥物對神經元釋放出血清素多寡的影響，並比較了十七位憂鬱症患者和二十位健康個體，這十七位憂鬱症患者皆沒使用抗憂鬱藥物，其中十一位從沒接受過憂鬱症治療。血清素的受體是 5-HT2A (serotonin 2A receptor)，而 [11C]Cimbi-36 是 5-HT2A 的活化劑(agonist)。他們用 PET 去測量參與者額葉皮層(frontal cortex)裡 5-HT2A 受體的可用性，在未用藥的情況下，兩組並沒有差別。之後兩組皆先接受了一劑的安非他命(d-amphetamine)來增加神經元外的 5-HT 濃度，並且和 5-HT2A 受體相互作用，減少和 [11C]Cimbi-36 的結合。施藥三個小時後，再腦部掃描一次，結果發現健康個體的 5-HT2A 受體可用性顯著減少，表示血清素增加了，並且和 5-HT2A 受體結合。而憂鬱症患者則沒有顯著下降，表示神經元釋出的血清素很少。他們發現憂鬱症的嚴重程度和釋放血清素的缺失程度沒有關係，由於患者皆沒使用抗憂鬱症藥物，低血清素的釋放是憂鬱症的一個徵狀。

這個研究證明了血清素和心情，以及憂鬱症的關聯。但是，作用在 5HT2A 受體的並不只有血清素，還有迷幻藥。近來也有越來越多研究想用迷幻藥，例如迷幻蘑菇之類的來治療憂鬱症，但是為什麼同樣作用在 5HT2A 受體上，迷幻藥可以讓人迷幻，但腦內天然的血清素卻不能？

相關文章：用迷幻蘑菇的 psilocybin 治療的安全性

最近美國加州大學 UC Davis 的研究團隊找到了原因。

雖說大腦的神經元(neuron)表面散佈著 5-HT2ARs，但神經細胞內也有 5-HT2ARs，而作用在這些細胞內的 5-HT2ARs 的並不是血清素，而是另一個分子 N,N-dimethyltryptamine (DMT)。之前有些研究顯示，在動物實驗中，這些迷幻藥作用在 5-HT2ARs 後有促進神經生長、神經可塑性的作用。

研究團隊做了一連串的實驗，確認了迷幻藥是作用在細胞內的 5-HT2ARs：

1. 迷幻藥和細胞外 5HT2ARs 結合(binding)的強度和 neuroplasticity (神經可塑性) 沒有正相關，也就是結合越強並沒有讓神經可塑性更強。

2. 改變了 DMT 和 psilocin 的結構(變成 TMT, psilocybin)使它們無法通過細胞膜而進入細胞後，促進神經生長的效用就消失了。但是當他們用 electroporation 在細胞膜上穿孔，使改變結構後的迷幻藥可以進入細胞後，TMT 和 psilocybin 就跟原本的 DMT 和 psilocin 有相同的神經可塑性效用了。

3. Ketanserin 會和 5-HT2ARs 結合使迷幻藥無法作用在 5-HT2ARs 上面，進而抑制其效用。Methylated ketanserin 因無法穿過細胞膜而無法抑制迷幻藥的作用，雖然它仍然可以和細胞外的 5-HT2ARs 結合，但在細胞被穿孔後，它又可以抑制迷幻藥的效用了。

4. 當他們基改腎細胞使其大量表達 5HT2ARs 後，methylated ketanserin 可以使血清素無法活化 5HT2ARs，但卻無法抑制 DMT 的效用，細胞內的 5HT2ARs 仍可以被活化，顯示受體的主要活化物並非血清素。

5. 老鼠大腦內的神經元通常沒有可以運送血清素通過細胞膜的血清素轉運蛋白 serotonin transporter (SERT)， 但老鼠經過基改，其神經元表現 SERT 後使血清素的已進入後，血清素也可以使神經有可塑性。如果給這些老鼠 PCA，一種可以使細胞大量釋放血清素的物質後，老鼠的憂鬱症行為就改善了。


Figure / Functional selectivity in the 5-HT2A receptor trafficking. Serotonin Receptors in Neurobiology, Chapter 6.

他們這一連串的實驗顯示了細胞內的血清素受體才是治療憂鬱症的關鍵。



Article:

Elsevier / New support for a serotonin deficit in depression

Technology Networks / A New Mechanism of Psychedelic Action in the Brain Has Been Discovered


Publications:

D Erritzoe et al, Brain Serotonin Release Is Reduced in Patients With Depression: A [11C]Cimbi-36 Positron Emission Tomography Study With a d-Amphetamine Challenge. Biol Psychiatry (2022)

M Vargas, L Dunlap et al, Psychedelics promote neuroplasticity through the activation of intracellular 5-HT2A receptors. Science (2023)

讓你返老還童的山中因子

一直以來，老化都被認為是因為基因改變造成的，而這改變主要是基因突變，基因因爲突變而無法表現，進而造成細胞組織和器官的衰竭。不過，近幾年開始，有越來越多研究顯示，事情牟那泥甘單。有學者發現，有些突變率很高的人類和老鼠變並沒有很早就出現老化的現象，而很多老化的細胞又幾乎沒有突變，表示突變並不是造成老化的原因，於是有些人就開始懷疑起其他的原因。在一堆可能的原因中，有一個便是表觀遺傳變化(epigenetic changes)，也就是之前很受著注目的表觀遺傳學(epigenetics)。當 DNA 或是組蛋白(histones)被標記，例如 methylation 或 acetylation，就會影響基因的表現。在 1990s 年代末至 2000s 年代初，哈佛大學的 David Sinclair 實驗室發現在酵母菌或人類身上，老化都會伴隨著表觀遺傳變化，但都無法確認兩者之間的關係，直到今年這篇研究。

Sinclair 和他的研究團隊們認為生物會老化是因為不停地喪失表觀遺傳標記(epigenetic markers)，在細胞不停地修復 DNA 的過程中，這些標記被降解了。為了測試這個理論是不是對的，他們基因改造了老鼠，使切割 DNA 的酵素表現可以被泰莫西芬(tamoxifen)控制，他們稱這株老鼠為 ICE (inducible changes to the epigenome)。當 ICE 老鼠被給予泰莫西芬的時候，就會啟動酵素，使它切割染色體，造成大量的斷口(DSB, doouble strand break)，模擬細胞每天可能會遭遇的事，例如被陽光照射或是化學物質對 DNA 造成的損害，然後這些斷口又被細胞內的自然機制修復，在不斷的切割修復後，隨之而來的就是 DNA methylation 被改變了，他們認爲這就是是造成老化的主因。

平常老鼠的壽命大概兩年半，相較於要兩年左右才老化的老鼠，ICE 老鼠在六個月之後就出現老化現象，包括掉毛和掉色，表示他們的理論是對，控制老化的是這些標記。剛開始在 DNA 被切割的時候，表觀遺傳因子會停下調節基因表現的工作去幫助修復，然後再回到原來的工作崗位，但時間久了以後，Sinclair 他們發現這些因子被大量的切割分心了，它們修復了 DNA 後並沒有回去，於是這些用來調節表現的標記就漸漸消失了，例如很多原本標記 DNA 的 methyl group 不見了。

不過呢，這一切似乎是可以被恢復的。

還記得因為 iPSC 研究而獲得諾貝爾獎的日本京都大學教授山中伸彌嗎？他發現四個 transcription factors (Oct3/4, Sox2, Klf4, c-Myc) 可以把分化後的細胞重新設定(reprogram)，使它變回多能性幹細胞。這四個 TFs 又被稱為山中因子。



相關文章：山中伸彌的 iPS cells

在山中伸彌得到諾貝爾獎的十年之後，美國聖地牙哥的生技公司 Rejuvenate Bio 和 Sinclair 團隊利用山中因子讓老鼠返老還童。

之前已有研究發現，表現山中因子的基改老鼠在成年的時候有出現返老還童的現象。

Sinclair 團隊的這篇研究除了確認老化是因為表觀遺傳標記喪失而造成的之外，他們還想知道這些標記是否可以恢復，便利用 AAV 運送其中三個因子(OCT4, SOX2 和 KLF4，合稱為 OSK)送進老鼠體內，結果的確有些標記被恢復了，ICE 老鼠的器官和組織又回到年輕的狀態惹。不過，OSK 是怎麼做到的？他們目前還不清楚，可能是帶著染色體坐了時光機回去了吧！（誤）

以前曾和 Sinclair 團隊合作過的 Rejuvenate Bio 則想進一步了解是否未來可以應用在人類身上，也是利用 AAV 運送 OSK 進老年老鼠(124 週老)體內，結果這些老鼠又多活了十八個禮拜，相較之下控制組只多活了九個禮拜。雖然有些研究顯示山中因子可能會致癌，但公司表示他們未發現有什麼不良副作用。


Articles:

Science / Two research teams reverse signs of aging in mice (2023)

Harvard Medical School / Loss of Epigenetic Information Can Drive Aging, Restoration Can Reverse It


Publication:

J Yang et al, Loss of epigenetic information as a cause of mammalian aging. Cell (2023)

CC Macip et al, Gene Therapy Mediated Partial Reprogramming Extends Lifespan and Reverses Age-Related Changes in Aged Mice. bioRxiv (2023)

為什麼劇烈運動後會沒食慾？原來是因為～

大家都知道運動有益健康，除了可以增加心肺功能，還可以控制血糖和減肥，到底為什麼運會有這些功效呢？這些看起來和身體的代謝功能有關，運動改變了什麼讓身體變得健康？想要知道答案，就要先比較一下運動前後的差異，看看運動後體內增加或減少了什麼有益於身體健康的東西。

劇烈運動後會產生 Lac-Phe

Baylor College of Medicine 和史丹佛醫學院的研究團隊讓老鼠跑跑步機，跑到牠們累爆後檢測他們血液，然後和跑步前比較，經過分析，的確發現了一些差別，例如已經知道的乳酸(lactate)，就是會讓你運動後幾肉酸痛的那個乳酸外，還有 fumarate，都會在運動後大量增加。不過讓他們驚訝的不是這兩個，而是 Lac-Phe (N-lactoyl-phenylalanine)，一個不在他們預期會出現在名單上的分子，卻橫掃所有代謝物名單。跑到虛脫的老鼠血液中的 Lac-Phe 在運動後大量增加，然後在一個小時後降回基線。Lac-Phe 是乳酸和氨基酸 phenylalanine (Phe) 結合後的代謝物。另外，他們也分析了賽馬比賽前和賽後的血液，發現牠們同樣有賽後血液中 Lac-Phe 大量增加的情形。

Lac-Phe 會降低食慾

其實之前就有研究發現 Lac-Phe 和運動的關係，只不過那時對這個分子的功能一無所知，這次研究團隊發現 Lac-Phe 是因為一個叫 CNDP2 (cytosolic nonspecific dipeptidase 2)的酵素所造成的，Lac-Phe 主要產生在有表現 CNDP2 的細胞，包括巨噬細胞(macrophages)、單核細胞(monocytes)，以及一些其他的免疫細胞外，還有各個器官的表皮細胞，並不像 lactate 主要在肌肉。研究團隊認為它和調節體內能量平衡有關，他們決定在吃了過多高脂料理而肥胖(diet-induced obese, DIO)的老鼠體內打入高劑量的 Lac-Phe，發現老鼠有效率的在一個小時後代謝掉 Lac-Phe，而且在之後的十二個小時內，這些平常愛吃的老鼠也對食物也興致缺缺，比平常少吃了一半，但牠們的運動或能量消耗並不受影響。不過，Lac-Phe 降低食慾的現象只出現在愛吃垃圾食物的老鼠身上，健康飲食的瘦子鼠不受 Lac-Phe 的影響，照吃。

接著，研究團隊連續幫老鼠打了十天的 Lac-Phe，在什麼都不做的情況下，結果老鼠的進食量和體重都降低了，葡萄糖和脂肪的平衡也改善了，難道這就是大家都夢寐以求的，不用運動也可以減肥嗎？（哦不，別忘了你喪失了食慾而少吃了很多垃圾食物。）另外，他們也發現缺少 CNDP2 酵素的老鼠，也就是無法產生 Lac-Phe 的老鼠，在經歷了四十天的高脂料理和激烈運動後，除了食慾比較大，脂肪和體重也增加了，比同樣吃高脂料理的正常老鼠體重多了 13%。

除了老鼠和賽馬外，研究團隊也想知道人類是否也是，這才是重點啊！他們分析了兩組人類實驗參與者，第一組的 36 位都是跑步，他們血液中的 Lac-Phe 在運動後是第三高，而其乳酸含量在運動結束時達到高峰，在一小時內恢復到基線。第二組的八人則測試了三種不同的運動，在比較過運動類型後，發現不同的運動方式會導致循環的 Lac-Phe 變化量不同，而這些變化與血液乳酸濃度相關。衝刺訓練(sprint training)，也就是間歇訓練 HIIT (High-intensity interval training)，引起的血液 Lac-Phe 上升最為明顯，是最高的。而且，在運動後3個小時，他們血液中的 Lac-Phe 仍高於基線。

我第一次聽到 HIIT 是研究所時我們的 lab tech 跟我說的，當菸酒生時因為很鬱悶，就會想要去運動（菸酒生的生活真的很鬱悶，不是斜槓變廚神，就是需要運動發洩一下），尤其實在等 WB 的時候，那時我們 lab tech 就建議我可以試 HIIT，就是快速衝刺 30 秒，用你最快的速度去跑，然後慢走休息一分鐘，再次衝刺 30 秒後慢走休息一分鐘，這樣重複十五到二十分鐘，可以有效消耗卡路里。

好，扯遠了。

其次是阻力訓練(resistance training)，也就是肌力訓練，包括啞鈴、深蹲(squats)、伏地挺身和彈力帶等等。第三高則是耐力訓練(endurance training)，也就是有氧運動，包括游泳、騎腳踏車、慢跑等等。

泛科學：阻力訓練有哪些好處與種類？

通常會以為，運動過後會很餓，然後狂吃，或是心裡覺得自己很努力，需要犒賞自己一下，這是回饋的神經迴路讓你吃的。但其實不然，原因是生體製造了大量的 Lac-Phe 抑制了你的食慾，而這是另一條神經迴路阻止你吃。

如果你運動後會狂吃，表示你運動的不夠，製造的 Lac-Phe 不夠多，如果你想減肥的話，請再加油！

哦，有趣的是激烈運動後沒食慾這個現象主要出現在男性身上，在女性身上則不一定，而實驗老鼠主要都是用公的。

這一新發現提高了我們對運動和飢餓之間相互作用的生理過程的理解，並有可能開發新的治療機會，有效地捕捉運動對人類健康的心血管代謝益處。

這是這篇研究的意外收穫。不過，為什麼 Lac-Phe 會影響食慾？科學家們也要再加油，記得要加入母鼠比較一下。



Articles:

Technology Networks / Appetite-Suppressing Molecule Could Be Why You Don’t Feel Hungry After a Hard Workout

GEN News / Exercise-Induced Metabolite that Reduces Food Intake Identified



Papers:

VL Li, Y He, K Contrepois et al. An exercise-inducible metabolite that suppresses feeding and obesity. Nature (2022)

生酮飲食會重新設定你的免疫細胞

你還在生酮飲食嗎？

前幾年很流行生酮飲食(keto diet)來減肥，是一種以高飽和脂肪為主的飲食，這篇研究顯示雖然高脂飲食雖然可以重組老鼠的免疫系統，使其能夠更好地抵抗感染，但同時更容易遭受系統性發炎，包括敗血症(sepsis)。這篇研究的作者之前也做過類似實驗，在之前的研究裡是測試高脂肪和高醣飲食，發現老鼠比正常飲食的老鼠更容易有敗血症，而且死亡率也比較高。



在這篇研究裡，作者們特別關注常在動物脂肪和乳製品裡出現的 palmitic acid (棕櫚酸)。他們發現進行生酮飲食的老鼠血液內會有棕櫚酸，而且正常飲食的老鼠被注射棕櫚酸的話，也會變得容易得到敗血症。他們注意到不管是吃西方飲食、生酮飲食還是高棕櫚酸飲食的老鼠，體內都有大量的發炎細胞激素(inflammatory cytokines)，會在敗血症時引起發燒和全身性發炎，表示棕櫚酸會透過發炎影響免疫系統。

哺乳動物的免疫系統有兩個主要的組成部分：短期的天然免疫系統(innate immunity)和長期的適應性免疫系統(adaptive immunity)。

生物學家最近發現，天然免疫系統也可以保存記憶，儘管它的細胞只存在血液中一個星期到一個月。天然免疫系統的記憶來自於改變骨髓中產生免疫細胞的幹細胞，被稱為訓練免疫(trained immunity)的反應。

這項研究中，計畫主持人 Napier 及其同事發現，棕櫚酸可以誘發經過訓練的免疫系統。這種脂肪酸可以重組骨髓中的幹細胞，使它們生產更多免疫細胞。也就是說，當天然免疫系統遇到第二次發炎刺激時，它的反應會強得多，在有敗血症的情況下，會增加死亡風險。

Napier 和他的同事也發現，另一種脂肪可能能抵消棕櫚酸的有害效果。橄欖油等多數植物油中含有的油酸(oleic acid)是一種不飽和脂肪，它可以阻止神經醯胺(ceramide)的合成，神經醯胺是一種脂肪物質，可以在細胞中產生壓力反應(stress response)，可能引起導致敗血症的過度發炎反應。當他們餵食小鼠兩週生酮飲食後，在最後三天給牠們油酸，老鼠便不再容易產生敗血症。

Napier 表示：「如果你正在遵循高乳製品和紅肉的生酮飲食，你將會摄取非常高的棕櫚酸。如果不透過來自橄欖油等的多不飽和脂肪物來抵消，那麼就比較容易得到敗血症。」他強調，這項研究不表示生酮飲食有任何缺點。「同樣地，如果你食用大量棕櫚酸，你也有可能在全球大流行疫情期間幫助自己抵抗疾病。」



Article:

Portland State University | Portland State study finds diet high in saturated fat can reprogram immune cells in mice


Publication:

AL Seufert, JW Hickman et al. Enriched dietary saturated fatty acids induce trained immunity via ceramide production that enhances severity of endotoxemia and clearance of infection. eLife (2022)

抗憂鬱症藥物讓人失去情緒

根據美國 CDC 2015-2018 年的問卷，有 17.7% 的女性和 8.4% 的男性表示他們在過去 30 天內有服用抗憂鬱藥物，使用人口隨年齡增加，比例最高的為六十歲以上的女性，有 24.3% 表示有用抗憂鬱藥物。有接受高等教育的使用抗憂鬱藥物的比例比中學畢業的要高，有接受大學教育的有 14.3% 使用抗憂鬱藥物，只接受過中學教育的則是 11.5%。另外，從 2009-2010 年到 2017-2018 年間，使用抗憂鬱藥物的女性有增加，但男性沒有。



最廣泛被使用的抗憂鬱藥物是 SSRIs，作用是增加突觸間隙(synaptic cleft)中的血清素，不過它的副作用是變得沒有情緒，有約 40%-60% 的患者表示他們很少感覺到快樂，至少比以前少。雖說 SSRIs 以長期來說效果算是不錯，不過大部分對此藥的研究都是以短期為主。英國劍橋大學和丹麥的哥本阿根大學想知道 SSRIs 到底會產生麼影響，於是做了一個小型的臨床試驗，人數只有 66 位健康個體，讓他們使用利普能(Lexapro, escitalopram)幾個禮拜，看對認知功能是否有影響。



這個臨床是採雙盲，在 21 天的試驗裡，32 位參與者服用利普能，34 位則是服用安慰劑。結束之後讓他們田自我評量的問卷，然後做一些學習、執行和決定等等的測試，看藥物是否對這些方面有影響。他們發現在記憶力和注意力方面，還有大部分的情緒功能上，並沒有顯著的影響。不過，值得注意的是立普能組的 reinforcement learning 比安慰劑組要低，也就是說他們從行動和環境中學習的能力降低了。研究團隊給試驗者兩種刺激，讓他們選要刺激 A 或刺激 B。選擇 A 的人在五次機會中會有四次得到獎勵，但是選擇 B 的人五次中只有一次會得到獎勵，多試幾次後，試驗者就會學到選擇 A 比較容易中獎。實驗結果發現，立普能組學到「哪種選擇會比較常中獎」的能力降低了。另外，在問卷的回應中，服用立普能的參與者表示他們在啪啪啪的時候，很難達到高潮，這也是另一個常見的副作用。

劍橋大學的教授，同時也是研究作者 Barbara Sahakian 表示，SSRIs 的抗憂鬱作用是拿掉沮喪憂鬱的情緒，讓人不再感到痛苦，但不幸的是它同時也拿掉愉悅的情緒，讓人失去快樂的感覺。



Articles:

University of Cambridge / Scientists explain emotional ‘blunting’ caused by common antidepressants

US CDC / Antidepressant Use Among Adults: United States, 2015-2018


Publication:

Langley C et al. Chronic escitalopram in healthy volunteers has specific effects on reinforcement sensitivity: a double-blind, placebo-controlled semi-randomized study. Neuropsychopharmacol (2023)

真的有藥可以治療阿茲海默症嗎？

1984 年的時候，UCSD 的病理學家 George Glenner 和他的同事發表了一篇關於唐氏症(Down’s Syndrome)和阿茲海默症的研究，他們發現唐氏症患者常常很年輕就出現失智症狀，並且從患者的腦血管澱粉樣蛋白(cerebrovascular amyloid)中純化出阿茲海默症一樣的蛋白，也就是 amyloid-β (Aβ)。他們認為唐氏症患者會早期失智是因為多了一個 chromosome 21，而 APP 基因就在這個染色體上面，APP (amyloid precursor protein) 是神經元的細胞膜蛋白，在大腦裡會被酵素 β-secretase 剪成兩段，其中一段即是會堆積在腦部的 Aβ。唐氏症患者的大體解剖後發現患者早在認知衰退症狀出現前好幾年，大腦已有 plaques 的情形。

1986 年的時候，英國諾丁罕市的 Carol Jennings 寫信給 UCL (University College London) 的遺傳學家 John Hardy 詢問他是否可以參與研究，因為他有很多親戚有早發性失智症，Hardy 和他的研究團隊對此家族的基因很感興趣，想知道是什麼基因會造成阿茲海默症，於是邀請 Jennings 家族捐血協助研究。幾年過後，該研究團隊發現這個家族的成員都帶有 APP 突變，帶有突變基因的人會產生比較多也比較黏的 amyloid-β，這些 Aβ 會堆積結塊變成 plaques，導致腦細胞死亡和腦部萎縮，因此會失智的比較早。這就是阿茲海默症的 Aβ 理論，是由 Hardy 和他同事在發現 APP 突變後第一個提出來的，根據這個理論，如果能夠阻止 Aβ 堆積的發生，就有可能延緩阿茲海默症，夠早的話或許甚至可以阻止它發生。

之後，藥廠便開始研發可以抑制 β-secretase 的藥物，或是找出抗 Aβ 的抗體，可是卻一直失敗，包括五個 β-secretase 藥物的第三期臨床試驗，因為其副作用使患者個認知功能暫時性的變更糟，其他抑制 γ-secretase 的藥物也是同樣的情形。另外的標靶藥物就是很多藥廠在研發的，針對 Aβ 的抗體，也都因為無法改善臨床症狀而宣告失敗，Pfizer 已於 2018 年放棄這一塊。目前還在線上的藥物除了 Biogen 和衛采的 aducanumab 和 lecanemab 外，還有 Genentech–Roche 的 gantenerumab 和 Eli Lilly 的 donanemab，這些藥物都在早期的臨床試驗中顯示可以清除 Aβ，不過 FDA 已於今年一月拒絕 donanemab。

因為一連串的失敗，開始有人認為 Aβ 的藥物一直失敗表示 Aβ 理論是錯的，目前並沒有直接證據證明 Aβ 是造成阿滋海默症的主因，一定有其他比 Aβ 更重要的原因。也有人認為是因為 Aβ 的臨床試驗設計很差，因為他們找的患者都已經出現症狀了，就算有用也太晚了，那時腦部的 Aβ 已經堆積到很難完全清掉，要清就要趁早，要在一開始還沒堆積時就清掉。如果在 Aβ 還沒開始堆積，或是正要開始堆積之時就清掉，也許就不會有腦部出血的情形，因為 Aβ 堆積在血管周圍，導致抗體在把 Aβ 清掉的同時，也讓血管壁變得薄弱。老鼠實驗也顯示，給帶有大量表現 APP 突變基因的年輕老鼠 aducanumab，也就是在 Aβ 開始堆積之前，的確可以顯著減少 Aβ 的堆積，六個月後腦部的症狀也比較少。

但是，要找到符合情況的患者並不簡單，因為有症狀的時候表示大腦已有 Aβ 堆積，已經太晚了。可以試的方法有兩種，其中一種即是找帶有突變基因的患者，在他們還沒有症狀前就開始治療。成立於 2008 年的遺傳性阿茲海默症網絡(Dominantly Inherited Alzheimer Network, DIAN)目前募到超過六百位、來自約三百個家庭，帶有至少一個突變基因的人。DIAN 利用 PET 掃描這些家族成員的大腦，固定時間觀察其腦部 Aβ 和其他相關蛋白堆積的情形，並且記錄這些人大概什麼時候開始出現症狀，發現大概在 Aβ 開始出現堆積的 25 年後，才會出現行為上的症狀。

他們也在 2012 年開始了一個為期七年的臨床試驗，看是否可以延遲這些帶有突變基因、腦部開始有 Aβ 堆積情形，但還沒有出現認知障礙的患者失智症狀開始的時間。這個臨床試驗募集到 194 位患者，然後給他們 gantenerumab 或 solanezumab (Eli Lilly)，或是安慰劑。令人沮喪的是 2020 年公佈的結果顯示這些抗體藥並沒有減緩認知衰退的情形，唯一令人振奮的消息是 gantenerumab 確實有顯著降低 plaques 和 tau，於是針對 gantenerumab 的研究又延長了三年，solanezumab 則被放棄了。

去年，DIAN 決定開始另一個臨床試驗，來看看是否可以用藥物預防阿茲海默症，這次的參與者是沒有認知症狀，也沒有 plaques 但帶有突變基因的人，因此有些人的年齡只有十八歲，共有 160 位參與。因為腦部都還未出現 Aβ 堆積的徵兆，所以應該在 11-25 年內都不會出現認知障礙的症狀。安慰劑組會先維持四年，觀察在正常情況下腦部 Aβ 堆積的速度，然後這些人就會開始接受藥物治療。

另一個方法是找非遺傳性的，也就是自然老化造成的阿茲海默症。UCSF 的 Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative 掃描了上百人各個時期的大腦，觀察自然老化和失智的情況，發現認知功能正常的人中，大概有三成在 65 歲之後大腦就開始有 Aβ plaques，然後有超過 85% 的人會在十年內出現失智的症狀。目前有三個大型針對無症狀患者、為期四年的臨床試驗，各收了超過一千位認知功能沒問題，但是 PET 掃描顯示腦部有 plaques 的患者，分別用不同的抗體藥，然後觀察他們認知功能衰退的情況。其中的 A4 trial 用的是 Eli Lilly 的 solanezumab，明年將揭曉結果。另外還有 2020 年開始的 AHEAD 3-45 trial，用的是剛通過 FDA 快速審批的 lecanemab (Biogen, 衛采)。同一年 Eli Lilly 也有另一個 Alz 2 trial，用的是 donanemab。今年 Roche 也開始了他們 gantenerumab 的第三期臨床試驗，為期六年。 雖然絕大部分的阿茲海默症藥物都是鎖定 Aβ，但這個疾病很複雜，光針對這個蛋白可能不夠，也有研究顯示和病毒以及免疫系統有關，也需要從其他方面下手。另外，在失智症中，只有 75% 是阿茲海默症，大體的腦部解剖也發現，約有一半有其他病症，有除了 Aβ 和 tau 以外的其他有毒蛋白，或是血管受損等等，Aβ 和 tau 很可能不是單一致病因素。美國 NIA (National Institute on Aging) 目前贊助的失智症臨床試驗有 72 個，包含各種方向，有的是降血壓來降低腦中血管爆裂風險的，有的是針對 tau，只有 20 個是針對 Aβ。另外，NIA 還支持至少 120 以上非藥物介入的試驗，例如認知功能訓練、運動和飲食等等，看這些是否會影響病程發展。

希望在不久的未來可以找到對抗失智症的方法。



Article:

Nature / Could drugs prevent Alzheimer’s? These trials aim to find out (March 2022)


Papers:
George G. Glenner et al, Alzheimer's disease and Down's syndrome: sharing of a unique cerebrovascular amyloid fibril protein. Biochem Biophys Res Commun (1984)

微整美容新科技 - mRNA 除皺紋

mRNA 除了用來當疫苗，還可以用來微整形。現在的除皺微整形有肉毒桿菌、電波拉皮和玻尿酸等等，可能過不久後就會出現 mRNA 除皺。XD

目前的 mRNA 疫苗是用脂質奈米微粒(lipid nanoparticles)運送 mRNA 進入細胞，但是這會引起免疫反應。德州大學阿德森癌症中心(University of Texas MD Anderson Cancer Center)的研究團隊研發了一種產生胞外體(extracellular vesicles, EV)的技術，可以用來運送 mRNA。胞外體是由細胞分泌出來的囊泡，是人體細胞本來就會自然產生的東西，胞外體包括 exosomes 和 microvesicles，是細胞用來運送大分子物質，例如核酸(nucleic acids)和蛋白質等等。由於是自然產生，所以不像現在 mRNA 疫苗用的 NLP (nanoparticle) 會引發不必要的免疫反應，可以打入體內多次，並且可以以用來運送很大的人類基因和蛋白。它也可以用簡單便宜的方式讓細胞產生大量的 EV，而且夠大的足以打包大的基因或蛋白質。研究團隊研發的一種細胞奈米穿透 cellular nanoporation (CNP) 技術可以在細胞膜上打奈米級的小洞，然後把 mRNA 送進細胞內，使細胞可以把 mRNA 包進將被分泌出的胞外體中。

導致老化的其中一個原因是陽光照射，紫外線破壞了皮膚裡的膠原蛋白，而老化的細胞也會停止生產膠原蛋白，使皮膚產生皺紋。研究團隊想知道是否可以利用 mRNA 技術使細胞製造膠原蛋白，改善老化的現象。

研究團隊用紫外線照射無毛老鼠六十天，使牠的皮膚老化產生皺紋，然後用胞外體做為送膠原蛋白(COL1A1) mRNA 的載體，打入老鼠的皮下細胞裡。控制鼠則是用常用的 A 酸(0.05% retinoic acid)治療，另有部分老鼠則是沒接受除皺治療或是沒接受紫外線照射，然後用顯微鏡觀察老鼠的皺紋數量。

經過 28 天共五次(Day 0, 4, 7, 14, 21)低劑量的治療後，老化鼠的皺紋在治療第七天後開始減少，在第 14 天開始平均皺紋數和沒經過紫外線照射的一樣，比用 A 酸治療的老鼠皺紋數少了一半。不過除皺的效果在四週後就漸漸消退，然後在 56 天後皺紋數量就和治療前一樣了。由於效果只維持四週，研究團隊想要讓效果維持久一點，他們用了微針貼片以均勻地注射 EV 進老鼠的深層真皮層，打一次一劑十五分鐘可改善膠原蛋白的生產，結果效果延長了一倍，可以維持近兩個月。

跟 NLP 相比，EV 不會引起免疫反應，老鼠施打後也沒有產生紅腫的反應。不過，目前的技術還無法使胞外體針對特定的組織細胞，大量生產胞外體也是個挑戰。



Articles:

MD Anderson Cancer Center | Scientists develop novel mRNA delivery method using extracellular vesicles

New Scientist | Anti-wrinkle patch uses microneedle injections to restore skin

GEN News | mRNA Loaded Natural Delivery Vehicle Reduces Wrinkles in Aging Skin



Paper:

You et al, Intradermally delivered mRNA-encapsulating extracellular vesicles for collagen-replacement therapy. Nature Biomedical Engineering (2023)

Evalute 2023 最賺錢前十大藥廠預測

大家覺得今年的生技產業會怎麼發展呢？最看好哪個公司或新藥呢？我自己是覺得減肥藥會賣最好。XD

根據 Evaluate Vantage 的預測，Pfizer, Merck 和 J&J 在 2023 年可能依然佔據著前三名的銷售領先地位，但是營收成長最多的公司卻可能會有所不同。Evaluate 認為今年銷售額成長最高的公司將會是 Novo Nordisk, AstraZeneca 和 Eli Lilly，估計在今年分別增加 3.5 億美元、2.5億美元、2億美元的銷售額。



糖尿病和肥胖藥物估計會是 Novo 和 Lilly 今年的主銷產品，去年市場上 Novo 的 GLP-1 藥物 Ozempic 和 Wegovy 需求很高導致供應缺貨，另有 Lilly 的競爭藥物 Trulicity 和 Mounjaro。Evaluate 預測在 2023 年這三項產品將在個別產品年度營銷成長中表現最佳的前十名內，Ozempic 預計排名第三，可能會增加 20 億美元的新銷售額，排名第四的 Mounjaro 可能會略低於 Ozempic，Wegovy 則排名第七，可能在今年再增加 15 億美元的新銷售額。



相關文章：Eli Lilly 的新型減重藥未來是否會打敗 Wegovy？

除了糖尿病藥物外，被認為將會是營收成長最高的藥物還有 Merck 針對 PD-L1 的癌症抗體藥 Keytruda (pembrolizumab)，以及 Sanofi 和 Regeneron 合作研發針對 IL-4/13 的抗體藥 Dupixent (dupilumab)。Evalute 認為 Keytruda 將會是 2023 年全球銷售最好的藥物，預計會增加近 30 億美元的銷售額，達到每年約 240 億美元的總銷售額。Sanofi 和 Regeneron 的異位性皮膚炎抗體藥 Dupixent 則將帶來約 20 億美元的銷售額，預計在 2023 年超過 100 億美元的銷售額。

不過，由於近前來成長快速的公司越來越多，大藥廠的領先地位可能不再，Evalute 認為 Merck 在 2023 年的銷售額會下降。Merck 賣很好的糖尿病藥物 Januvia (sitagliptin) 和 Janumet (sitagliptin/metformin) 為 DPP-4 (dipeptidyl peptidase 4) 抑制劑，根據其 10-K 報表，這兩個藥物在美國的專利權於 2023 年到期，Viatris 的學名藥將會是其競品。Evaluate 預測 Januvia 在 2023 年的銷售額會減少 15 億美元，Janumet 也會掉超過 6 億美元。不過，最大的危機是它的新冠藥物 Lagevrio (molnupiravir)，Evaluate 預測該藥將在 2023 年暴跌近 42 億美元，降至10億美元，而輝瑞的 Paxlovid 則可能成為 2023 年世界第四銷售最佳的藥物，估計銷售額約 130 億美元。

Sanofi 也將在 2023 年面臨挑戰，前兩年得 FDA 批准的兩個胰島素 biosimilars，Viatris 的 Semglee 和 Eli Lilly 的 Rezvoglar 會一起搶佔市場，在 Evaluate 的前十大藥廠名單內排名第九。

被預測 2023 年銷售成長最高的第七到十名分別為 BMS (Bristol Myers Squibb)和小野製藥針對 PD-L1 的癌症抗體藥 Opdivo (Nivolumab)，Abbvie 針對 IL-23A，用來治療 Plaque psoriasis 和 Crohn's Disease 的抗體藥 Skyrizi (Risankizumab)，輝瑞的抗凝血藥 Eliquis，以及 Abbvie 用來治療類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)的 JAK 抑制劑 Rinovoq。



Article:

FIERCE Pharma / Novo, AZ, Lilly will top pharma's 2023 sales growth: Evaluate

EDA｜2020-2023 YouTube 美國篇 現在才知道 BTS 和 BLACK PINK 這麼紅

前陣子有點沈迷於 Kaggle 上的資料分析，有一個 YouTube 的發燒榜資料滿齊的，有從 2020 年開始到現在的發燒影片資料，每天都有更新，目前有美加、日韓等等國家的資料，好奇其他國家都在看什麼，於是想說用 R 來分析一下。

我只分析了美加日三個國家，可惜沒台灣的資料，不然也想看看。

資料庫來源：YouTube Trending Video Dataset (updated daily)

這篇先用美國的，程式碼以 Markdown 的方式放在下面連結。

R Markdown: YouTube trending video data (1) - US

先來看看哪個種類的影片最常上發燒和最多人觀看。



最受歡迎的影片以娛樂和遊戲為主，看看有哪些頻道上一年可以上發燒超過兩百次。



裡面好幾個沒聽過，孤狗了一下後發現：
The Game Theorists, SSundee, MrBeast Gamming, Fortnite -- 遊戲
SSSniperWolf, Ryan Trahan, MrBeast, Dude Perfect -- 網紅 YouTubers
Sunday Night Live -- 夜夜秀之類的節目吧
NFL, NBC Sports, NBA, ESPN -- 大家都知道的體育頻道
Marvel Entertainment - 你知道的，就是一堆超人的那個。



令人意想不到的是上發燒最多次數的影片竟然是 SpaceX 的 Starlink Mission！



最多觀看次數的前一百名頻道以音樂頻道和短影片為主，HYBE LABELS 和 Big Hit Labels 是防彈少年團 BTS 的經紀公司，Big Hit Labels 之後改名為 HYBE LABELS。

FFUNTV 和 Fortnite Fun TV 好像是同一個，也是個網紅 YouTubers，都是不到五分鐘的沒對話短影片，但是訂閱數有近一千四百萬。CHANDAN ART ACADEMY 同樣是網紅 YouTuber 的樣子，也都是不到五分鐘的短影片，以畫畫為主，不知道是哪國人，影片的名字都看不懂。之前聽幾位 YouTubers 說官方近兩年在推長影片，短影片看起來是表叫消退。

Bizarrap 是音樂頻道，裡面都是他製作的歌。Adele 和 BLACK PINK 就不用說了，是說我看了這個資料庫後才發現，BLACK PINK 這麼紅，BTS 紅成這樣已經夠讓我驚呆了。



看看最多觀看次數的影片前一百名，光是 BTS 和 BLACK PINK 就佔了超過一半，韓團紅成這樣真是驚人。

如果除掉那些音樂、電視電影和短影片呢？這三年來最高觀看的幾個頻道有哪些。



去年崛起的印度製片公司 YRF，遊戲頻道 The Pixel Kingdom 只紅了 2020 年，另一個遊戲頻道 Technoblade 只紅了去年一年，今年還不知道。MrBeast 似乎有點下降。BLACK PINK 主要在 2021 年。Alex & Ksyu 算是網紅 YouTubers，以不到五分鐘的短影片為主，也是去年開就消退了。



如果看每年的前五十名，今年起來的有 BLACK PINK 經紀公司 YG Entertainment，驚人的是韓國的 행복지수 103% 也不過兩隻片，三個禮拜而已，現在已經三百萬訂閱了？！孤狗了一下，原來是位 Ig 有六千八百萬追蹤的網紅。（不過她是誰啊？）

只能說，韓國這幾年的娛樂產業太強了，能做到這樣真是佩服。

腸道菌，讓你愛上運動。

將來有可能來一顆益生菌，就讓你愛上運動嗎？

為什麼有些人天生就熱愛運動，有些人體育課只想坐在樹下乘涼？

最近，賓州大學的一篇研究稍稍解開了這個謎團。研究團隊試圖想要找出是什麼原因造成熱愛運動和熱愛耍廢的差別，有沒有可能把懶人變成高活動力的人？他們找來一大群基因背景不同的實驗鼠讓牠們跑跑步機和轉輪，看牠們能跑多久、跑多遠和跑多快，然後分析各種參數，包括基因、腸道菌、血液裡的代謝物等等，想知道是什麼讓某些老鼠可以跑的又遠又持久。

可能大多數的人會以為是基因，基因讓鼠懶。

不過，他們發現，基因和跑步表現沒太大關係，但是和腸道菌有關，而且抗生素會把他們的跑步表現降低至近一半。被給了抗生素的老鼠，不但跑步量變少了，而且還比較快累。沒用抗生素的老鼠每小時最多可以跑到 1500 公尺，跑到兩千多公尺才累爆；用了抗生素的老鼠則每小時最多只能跑個五百公尺，跑個一千多公尺就倒了。無菌鼠(germ-free mice, 連腸道菌都沒有)的表現和用了抗生素的老鼠差不多，也是跑一下就累了。但是，如果給無菌鼠(GF mice)一些運動鼠的腸道菌，他們也會可以跑得又快又持久。再更近一步用單種細菌株試驗，發現腸道菌中的真桿菌 Eubacterium rectale 和糞球菌 Coprococcus eutactus 效果最好。

為什麼這兩種菌可以讓老鼠跑得又快又持久呢？他們分析後發現，這兩種菌會產生一種叫脂肪酸醯胺(fatty acid amides)的代謝物，脂肪酸醯胺會經由脊神經發送訊息到大腦，刺激神經細胞上的大麻素受體(endocannabinoid receptors) CB1 receptor，同時也會抑制會降解多巴胺的酵素，進而使大腦的多巴胺上升。活化後的 CB1 受體也會讓老鼠在運動時，大腦腹側紋狀體(ventral striatum)內的多巴胺(dopamine)增加。



研究團隊發現，被餵了抗生素的老鼠，其腦部的多巴胺有下降的情形，但當他們給吃了抗生素的老鼠一些脂肪酸醯胺後，老鼠們運動時大腦內多巴胺就急速上升了。由於紋狀體適負責腦內反饋和動機網絡的，作者們認為多巴胺的上升會讓老鼠更想跑步，然後就越跑越有勁。

至於這兩種腸道菌在人類身上是否有同樣效果呢？目前還需要更近一步的研究，也許未來有一天，當你想運動但又提不起勁的時候，來一顆綜合益生菌就可以讓你活力充滿。XD