目前有效用來止痛的是 opioids 類物質，包括有 heroin, oxycodone 和 hydrocodone。他們會抑制 ACs (adenylyl cyclases)的功能。ACs 負責把 ATP 轉成 cAMP (cyclic AMP)，長期使用 opioid，會使細胞出現彌補作用，增加 AC 轉換 ATP 的效率，如果病人停止使用 opioid，體內的 cAMP 就會處於量高的狀態。
人類有九種 ACs，分成四類：
Group 1: Ac1, AC3, AC8; activated by CaM
Group 2: AC2, AC4, AC7; conditionally activated by Gβγ
Group 3: AC5, AC6; inhibited by Ca2+
Group 4: AC9; relatively insensitive to AC activator, forskolin
其中 AC1 和 AC8 主要表現區域在腦部的海馬旋，沒有 AC1 和 AC8 的老鼠，其長期記憶(long-term memory)出現障礙；如果只少其中一個(只有少 AC1 或 AC8)的話，就和正常老鼠一樣，只是少 AC1 的老鼠(AC1 KO)的記憶比正常老鼠短，不過對痛覺也比較無感。
這篇研究裡的藥物 ST034307，只會抑制 AC1，而給在老鼠身上後，老鼠對痛的感知也降低了，只是是否會對記憶力有影響，還需要深入試驗。
Article:
FR Service, Is a new class of painkillers on the horizon? Science Magazine (2017)
Paper:
TF Brust et al, Identification of a selective small-molecule inhibitor of type 1 adenylyl cyclase activity with analgesic properties. Science Signal (2017)
2017年3月1日 星期三
2015年10月12日 星期一
止痛藥為什麼會難產，是因為真的沒效用嗎？
近年藥廠有個大難題，就是研發的止痛藥越來越難通過臨床測試，這並不表示止痛藥的效用越來越差，而是近來大量的藥效分析，發現 placebo 的效用越來越大，就是說 placebo 止痛的效果越來越強，使得真正的止痛藥看起來並沒有比 placebo 的效果好。Placebo effects 不只出現在止痛藥，抗憂鬱症藥物和精神病藥物(antipsychotic drug)也是有同樣問題，因而它們的療效一直有爭議。
Placebo 對病人療效的改變（增強）是由加拿大 McGill University 的研究團隊所發現的，placebo 和真的止痛劑的療效對病人來說沒什麼差別，也就是只吃 placebo 的病人覺得的止痛效果和吃真正止痛藥的效果是一樣好的，所以這表示止痛藥是有效的嗎？還是只是心理作用而已？指導痛覺研究的 Jeffrey Mogil 認為，美國的臨床研究時程較長也較貴，所以即使病人吃到的只是 placebo，也會因為對這項藥物的期望，使得心理上覺得藥是有效的，心理影響生理，進而加強了 placebo effect。
為了解開這個謎，Mogil 和同事們檢視了發表在 1990 - 2013 年之間的 84 件慢性神經止痛藥的臨床試驗結果，發現藥物的療效在這 23 年之間很穩定沒有太大變化，但是 placebo 的效用卻增加了。1996 年時，覺得藥有效的病人，使用真正止痛藥的病人比用 placebo 的多 27%，但到 2013 年的時候差距縮到只剩 9%。不過最令人驚訝的地方是出現這個現象的 35 件臨床試驗，都是發現在美國，在歐洲和亞洲，placebo 效用增加的這個現象並不明顯，會這樣的可能的原因是西方國家中，只有美國和紐西蘭是可以透過媒體對大眾廣告藥效的（direct-to-consumer pharmaceutical advertising; DTCPA），透過廣告的喧染影響了病患心理上對藥物的期待，進而反映在生理上。除此之外，Mogil 說他們分析的結果提供了另一個可能的原因，時間越長規模越大的試驗，placebo effect 就越大。
Mogil 的研究結果也為臨床試驗帶來另一種挑戰，通常藥物的療效都是和 placebo 相比來確認是否真的有效，還是只是心理作用造成的。本來認為 placebo effect 和藥效是加成的，就是說即便有心理作用，使得 placebo 感覺也有藥效，但使用真的藥物的患者也會受心理作用影響，而加強了原本預期的療效，因此相比之下，真藥的效果也會比 placebo 高。但 Mogil 的結果顯示並非如此，placebo 的效果隨著時間增加了，但真正的藥物並沒有依比例增加，這告訴我們，placebo effect 和真正的藥效也許並非絕對是加成的，它們可能因為使用相似的機制而使得真正的藥效被 placebo 蓋過了，Mogil 說仍有很多人認為，一些臨床試驗上失敗的止痛藥其實是有效的，只是無法在臨床上表現出來。
這個分析研究顯示 placebo effect 可能是為什麼藥廠越來越難通過臨床試驗階段，義大利 University of Turin 的神經學家 Fabrizio Benedetti 說過去十年，有超過 90% 的止痛藥和治癌藥物在臨床試驗的階段失敗。
-
所以這個研究告訴我們什麼？
1. 你感覺到的痛其實不是痛，你只要真心覺得維他命能止痛，它就真的能止你的痛。（咦）
2. 這個研究把台灣放到哪去了！分析的 84 件臨床試驗中也有亞洲的部分，但一定漏掉台灣了，不然 placebo effect 怎麼可能少了台灣呢，台灣的 placebo effect 絕對強勝美國阿阿阿。不要說電視電台的強力放送，連只是口耳相傳的偏方都有人深信不疑，迷信人口八成靠 placebo 就可以治百病了，placebo effect 怎麼可能會輸給美國！（怒）
-
Article:
Jo Marchant. Strong placebo response thwarts painkiller trials. Nature News (2015)
Paper:
AH Tuttle et al. Increasing placebo responses over time in U.S. clinical trials of neuropathic pain. Pain (2015)
Placebo 對病人療效的改變（增強）是由加拿大 McGill University 的研究團隊所發現的，placebo 和真的止痛劑的療效對病人來說沒什麼差別，也就是只吃 placebo 的病人覺得的止痛效果和吃真正止痛藥的效果是一樣好的，所以這表示止痛藥是有效的嗎？還是只是心理作用而已？指導痛覺研究的 Jeffrey Mogil 認為，美國的臨床研究時程較長也較貴，所以即使病人吃到的只是 placebo，也會因為對這項藥物的期望，使得心理上覺得藥是有效的，心理影響生理，進而加強了 placebo effect。
為了解開這個謎，Mogil 和同事們檢視了發表在 1990 - 2013 年之間的 84 件慢性神經止痛藥的臨床試驗結果，發現藥物的療效在這 23 年之間很穩定沒有太大變化，但是 placebo 的效用卻增加了。1996 年時，覺得藥有效的病人，使用真正止痛藥的病人比用 placebo 的多 27%，但到 2013 年的時候差距縮到只剩 9%。不過最令人驚訝的地方是出現這個現象的 35 件臨床試驗，都是發現在美國，在歐洲和亞洲，placebo 效用增加的這個現象並不明顯，會這樣的可能的原因是西方國家中，只有美國和紐西蘭是可以透過媒體對大眾廣告藥效的（direct-to-consumer pharmaceutical advertising; DTCPA），透過廣告的喧染影響了病患心理上對藥物的期待，進而反映在生理上。除此之外，Mogil 說他們分析的結果提供了另一個可能的原因，時間越長規模越大的試驗，placebo effect 就越大。
Mogil 的研究結果也為臨床試驗帶來另一種挑戰，通常藥物的療效都是和 placebo 相比來確認是否真的有效，還是只是心理作用造成的。本來認為 placebo effect 和藥效是加成的，就是說即便有心理作用，使得 placebo 感覺也有藥效，但使用真的藥物的患者也會受心理作用影響，而加強了原本預期的療效，因此相比之下，真藥的效果也會比 placebo 高。但 Mogil 的結果顯示並非如此，placebo 的效果隨著時間增加了，但真正的藥物並沒有依比例增加，這告訴我們，placebo effect 和真正的藥效也許並非絕對是加成的，它們可能因為使用相似的機制而使得真正的藥效被 placebo 蓋過了，Mogil 說仍有很多人認為，一些臨床試驗上失敗的止痛藥其實是有效的，只是無法在臨床上表現出來。
這個分析研究顯示 placebo effect 可能是為什麼藥廠越來越難通過臨床試驗階段，義大利 University of Turin 的神經學家 Fabrizio Benedetti 說過去十年，有超過 90% 的止痛藥和治癌藥物在臨床試驗的階段失敗。
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所以這個研究告訴我們什麼？
1. 你感覺到的痛其實不是痛，你只要真心覺得維他命能止痛，它就真的能止你的痛。（咦）
2. 這個研究把台灣放到哪去了！分析的 84 件臨床試驗中也有亞洲的部分，但一定漏掉台灣了，不然 placebo effect 怎麼可能少了台灣呢，台灣的 placebo effect 絕對強勝美國阿阿阿。不要說電視電台的強力放送，連只是口耳相傳的偏方都有人深信不疑，迷信人口八成靠 placebo 就可以治百病了，placebo effect 怎麼可能會輸給美國！（怒）
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Article:
Jo Marchant. Strong placebo response thwarts painkiller trials. Nature News (2015)
Paper:
AH Tuttle et al. Increasing placebo responses over time in U.S. clinical trials of neuropathic pain. Pain (2015)
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