最近由 UCSF 和舊金山 VA Medical Center 研究團隊合作發表在 JAMA Neurology 的一項研究顯示，土壤和地下水中常見的化學溶劑三氯乙烯(trichloroethylene, TCE)會增加罹患帕金森氏症的風險。全球有越來越多人患有帕金森氏症，病例於過去 25 年間翻倍，但約有 90% 的帕金森氏症並非因為遺傳，這個研究證明了三氯乙烯與帕金森氏症之間的強烈關係。
三氯乙烯是一種無色液體，會迅速揮發為氣體，可以通過口服、皮膚吸收或吸入進入人體，並且能夠輕易通過細胞膜。TCE 被用於工業和商業用途已經近百年，直到 1977 年才被禁止在外科手術中使用。目前主要用於生產冷媒(refrigerants)和作為重工業中的脫脂劑，清潔工業金屬零件的過程需要加熱 TCE 以溶解油脂，產生的蒸氣因此被釋放到大氣中。工業排放的 TCE 如果進入土壤或地下水，可以在被污染的土壤和地下水中存在數十年。除了工業用途，它還被用於許多地方，包括製作無咖啡因咖啡、乾洗、地毯清潔等等，近年來的生產量一直在增加，並且可以在網絡上取得。我們可能會經由懸浮在空氣中的微粒，以及土壤和水吸入或攝入 TCE，而直接在工業環境中使用 TCE 的人得到癌症或帕金森氏症的風險較高。目前在許多食物中也可檢測到 TCE，在美國高達三分之一的飲用水中以及在母乳、血液和尿液中均可檢測到。
UCSF 的流行病學家 Sam Goldman 是該研究的第一作者，一篇他在 2012 年發表的研究顯示 TCE 會增加罹患帕金森氏症的風險。在此之前有個研究發現某個用 TCE 為金屬脫脂劑的工廠有三十位工人因長期和大量接觸 TCE 而罹患帕金森氏症，因此他於 2017 年開展了目前的研究。美國政府當年宣布，在那段時間於 Lejeune 基地服役並患有帕金森氏症的退伍軍人被歸類為是由 TCE 造成的。
之前有動物研究顯示，TCE 作用於中腦的一個負責運動控制的區域，會抑制粒線體中的 Complex I，也就是 NADH:ubiquinone oxidoreductase，是粒線體 respiratory chain 中的第一個氧化酶，負責氧化 NADH。當老鼠暴露在三氯乙烯中，其中腦黑質(substantia nigra)中的多巴胺神經元會被損害，人類的帕金森氏症也有同樣的病理特徵，當老鼠暴露於農藥中的巴拉刈(paraquat)和魚藤酮(rotenone)中也會出現這個病徵，這兩個物質都和帕金森氏症有關。
UCSF 的這篇研究對約 160,000 名於 1975 年至 1985 年間，曾在北卡和加州軍事基地待超過三個月，平均待了約兩年的退伍軍人的醫療資料進行了比較，包括他們在 1997 年至 2021 年間的醫療紀錄。其中近 85,000 名於那十年間是待在北卡的 Marine Corps Base Camp Lejeune，當時基地的水井受到工業排放物和廢棄物處理場的污染，水中的三氯乙烯的含量超過美國環境保護署(Environmental Protection Agency, EPA)規定的標準 70 倍以上，服役人員可能會通過食物或水攝入三氯乙烯、在沐浴或淋浴時經由皮膚接觸進入體內，或在清潔金屬機械的時候吸入。比較對象為在加州 Pendleton 基地待過的 72,000 名退伍軍人，這個基地的三氯乙烯則不高。
截至 2021 年，共有 430 名退伍軍人被診斷患有帕金森氏症。Lejeune 基地的有 279 人(0.33％)，而加州 Pendleton 基地則有 151 人(0.21％)。在把年齡、性別、種族和民族差異納入考量後，研究團隊發現 Lejeune 基地的退伍軍人得到帕金森氏症比例比 Pendleton 基地的高出 70％，且早期發病率也較高，例如勃起功能障礙和嗅覺喪失，這些症狀往往是帕金森氏症的前兆。他們開始待在基地的平均年齡為 20歲，Lejeune 基地人員被診斷為帕金森氏症的平均年齡為 54 歲，Pendleton 基地的為 53 歲，顯示在接觸 TCE 後需要數十年才會發展成帕金森氏症。
不過，該研究有些限制，例如在 Lejeune 基地服役並代表他們一定會暴露於 TCE 之中。另外，因為新政策，2017 年開始有越來越多人透過 VA 尋求醫療保險，可能是該基地帕金森氏症病例較高的原因，因為當研究團隊僅考慮 2017 年之前確定的病例時，其風險增加的機率為 28%。不過，2017 年之前收的軍人年齡較小，演變成帕金森氏症的可能性較低，也可能是 2017 年前風險較低的原因。
研究人員表示，TCE 在全球仍是一種非常常用的化學物品，但是除非工作中會直接使用到，否則大眾很難知道是否接觸到 TCE。我們體內都有可檢測到的 TCE，但它會很快代謝和排出，因此血液和尿液檢查只能知道最近是否接觸過。
Articles:
Science | Widely used chemical strongly linked to Parkinson’s disease
UC San Francisco | Chemical Exposure May Raise Your Risk for Parkinson’s
US ATSDR | Trichloroethylene
Publication:
SM Goldman, FM Weaver, KT Stroupe et al. Risk of Parkinson Disease Among Service Members at Marine Corps Base Camp Lejeune. JAMA Neurol (2023) DOI: 10.1001/jamaneurol.2023.1168
2023年5月19日 星期五
2018年11月9日 星期五
割掉盲腸可以降低得到帕金森氏症的風險
有意思，割掉盲腸可以降低得到帕金森氏症(Parkinson's Disease; PD)的風險 19-25%。
原因是他們發現盲腸是致病蛋白 α-synuclein 的堆積地。α-synuclein 的基因是 SNCA，有家族遺傳病史的通常是帶有 SNCA 的突變。
α-synuclein 大量表現在神經系統中，佔了細胞內蛋白總量的 1% (of total cytosolic proteins)，有趣的是它除了出現在腦神細胞中，它也出現在紅血球和血小板中。它是很小的蛋白質，長度只有 140 個氨基酸，被認為在自然的情況下是不會摺疊的(natively unfolded protein)，但是當和 lipid 結合時會形成 α-helices，它的 N-terminus 被預測出來是 lipid-binding motif，會和細胞膜中的 lipid 結合。而在一些情況下，它會形成 β-sheet，變成類似造成阿茲罕默症的 Aβ 所形成的 fibrils。
Figure: CM Ritchie & PJ Thomas; doi: 10.4236/health.2012.431175
雖然 α-synuclein 在腦部的功能還不清楚，不過如果摺疊錯誤(misfold)的話會結塊(aggregates)堆積成 Lwey bodies (LB)，造成腦細胞死亡。另外，它也會從神經細胞中釋出，遊走到其他器官，目前機制不清楚。之前有研究發現，PD 病患的腸胃道神經細胞(enteric neurons)裡也有 α-synuclein aggregates，有可能腦部的 α-synuclein aggregates 是經由迷走神經(vagal nerve)由腸胃道進入到腦部的，而割盲腸手術會切斷迷走神經。除此之外，腸胃道問題像是便秘在 PD 病患也滿常見的。
而這篇研究發現，不管是在健康人還是 PD 患者的盲腸裡，不分年紀都有發現有大量 α-synuclein 的堆積。他們分析了兩組資料數據，一組是瑞典 SNPR (Swedish National Patient Registry)，約一百六十萬人，另一組美國的 PPMI (Parkinson’s Progression Markers Initiative)，有 849 位病患。分析結果顯示，是否割盲腸和得到 PD 的風險相關，割掉盲腸二十年以上的比沒割的發病的年紀比沒有的晚 1.6 年，割掉三十年以上的人發病的年紀比沒有的晚 3.6 年，而割掉盲腸的人得到 PD 的風險也比沒割的人少了 19.3%（六十五歲以上沒割盲腸的人得到 PD 的機率大概是 1%）。不過呢，如果在病發之後才割掉盲腸的話，則沒有太大幫助。另外，如果是家族遺傳的話，割盲腸也沒有明顯的幫助。其中一個有趣的發現是他們把瑞典的資料分成都市人口和鄉村人口後再分析，發現割盲腸降低得病的機率只出現在鄉村的人口，因此致病原因可能也和環境有關。
除此之外，他們也檢視了健康人盲腸裡的 α-synuclein，發現健康人盲腸裡的 α-synuclein 和腦中致病的是相同的，都是 α-synuclein aggregates，從盲腸裡抽取出來的 α-synuclein 可以在體外(in vitro)迅速引起正常的 α-synuclein 產生結塊現象。另外一提的是 α-synuclein aggregates 堆積在腦部會造成細胞死亡，但是在盲腸則沒這個情況。至於為什麼大多數健康的人的盲腸都有 α-synuclein，但是並非每個人都得 PD 呢？作者檢視了健康和病患的盲腸，發現病患的盲腸比健康的人要短，這也許是原因，但還需要更多研究證據。
Articles:
NNR / Appendix Removal Lowers Parkinson's Disease Risk by up to 25% (Oct 2018)
Science / Seeds of Parkinson’s disease may hide in the appendix (Oct 2018)
Papers:
BA Killinger et al, The vermiform appendix impacts the risk of developing Parkinson’s disease. Science Translational Medicine (2018)
L Stefanis, α-Synuclein in Parkinson's Disease. Cold Spring Harb Perspect Med (2012)
O Marques & TF Outeiro, Alpha-synuclein: from secretion to dysfunction and death. Cell Death & Disease (2012)
原因是他們發現盲腸是致病蛋白 α-synuclein 的堆積地。α-synuclein 的基因是 SNCA，有家族遺傳病史的通常是帶有 SNCA 的突變。
α-synuclein 大量表現在神經系統中，佔了細胞內蛋白總量的 1% (of total cytosolic proteins)，有趣的是它除了出現在腦神細胞中，它也出現在紅血球和血小板中。它是很小的蛋白質，長度只有 140 個氨基酸，被認為在自然的情況下是不會摺疊的(natively unfolded protein)，但是當和 lipid 結合時會形成 α-helices，它的 N-terminus 被預測出來是 lipid-binding motif，會和細胞膜中的 lipid 結合。而在一些情況下，它會形成 β-sheet，變成類似造成阿茲罕默症的 Aβ 所形成的 fibrils。
Figure: CM Ritchie & PJ Thomas; doi: 10.4236/health.2012.431175
雖然 α-synuclein 在腦部的功能還不清楚，不過如果摺疊錯誤(misfold)的話會結塊(aggregates)堆積成 Lwey bodies (LB)，造成腦細胞死亡。另外，它也會從神經細胞中釋出，遊走到其他器官，目前機制不清楚。之前有研究發現，PD 病患的腸胃道神經細胞(enteric neurons)裡也有 α-synuclein aggregates，有可能腦部的 α-synuclein aggregates 是經由迷走神經(vagal nerve)由腸胃道進入到腦部的，而割盲腸手術會切斷迷走神經。除此之外，腸胃道問題像是便秘在 PD 病患也滿常見的。
而這篇研究發現，不管是在健康人還是 PD 患者的盲腸裡，不分年紀都有發現有大量 α-synuclein 的堆積。他們分析了兩組資料數據，一組是瑞典 SNPR (Swedish National Patient Registry)，約一百六十萬人，另一組美國的 PPMI (Parkinson’s Progression Markers Initiative)，有 849 位病患。分析結果顯示，是否割盲腸和得到 PD 的風險相關，割掉盲腸二十年以上的比沒割的發病的年紀比沒有的晚 1.6 年，割掉三十年以上的人發病的年紀比沒有的晚 3.6 年，而割掉盲腸的人得到 PD 的風險也比沒割的人少了 19.3%（六十五歲以上沒割盲腸的人得到 PD 的機率大概是 1%）。不過呢，如果在病發之後才割掉盲腸的話，則沒有太大幫助。另外，如果是家族遺傳的話，割盲腸也沒有明顯的幫助。其中一個有趣的發現是他們把瑞典的資料分成都市人口和鄉村人口後再分析，發現割盲腸降低得病的機率只出現在鄉村的人口，因此致病原因可能也和環境有關。
除此之外，他們也檢視了健康人盲腸裡的 α-synuclein，發現健康人盲腸裡的 α-synuclein 和腦中致病的是相同的，都是 α-synuclein aggregates，從盲腸裡抽取出來的 α-synuclein 可以在體外(in vitro)迅速引起正常的 α-synuclein 產生結塊現象。另外一提的是 α-synuclein aggregates 堆積在腦部會造成細胞死亡，但是在盲腸則沒這個情況。至於為什麼大多數健康的人的盲腸都有 α-synuclein，但是並非每個人都得 PD 呢？作者檢視了健康和病患的盲腸，發現病患的盲腸比健康的人要短，這也許是原因，但還需要更多研究證據。
Articles:
NNR / Appendix Removal Lowers Parkinson's Disease Risk by up to 25% (Oct 2018)
Science / Seeds of Parkinson’s disease may hide in the appendix (Oct 2018)
Papers:
BA Killinger et al, The vermiform appendix impacts the risk of developing Parkinson’s disease. Science Translational Medicine (2018)
L Stefanis, α-Synuclein in Parkinson's Disease. Cold Spring Harb Perspect Med (2012)
O Marques & TF Outeiro, Alpha-synuclein: from secretion to dysfunction and death. Cell Death & Disease (2012)
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