之前提到過 Biogen 在歷經了 Aduhelm 的風波後，它的另一隻阿茲海默症抗體藥，也就是和日本衛采(Eisai)合作的 lecanemab，在今年九月的時候宣佈了第三期臨床試驗的好結果，lecanemab 的第三期臨床試驗結果於上週二(2022/11/29)發表在 NEJM，同天也在阿茲罕默症研討會(Alzheimer’s Disease Conference)中發表完整的第三期臨床資料。在試驗組和控制組分別為近九百人，為五十歲到九十歲有輕微失智(dementia)或輕微認知障礙(cognitive impairment)的患者，他們每兩週以靜脈注射的方式被施予藥物，在治療了十八個月後，認知障礙的情況減緩了 27%，腦部的 Aβ 堆積也顯著下降。不過，常見的副作用(amyloid-related imaging abnormalities, ARIA)還是有的，26.4% 的患者在藥物施打後有反應，12% 的患者有 ARIA，也就是在腦部影像中會觀察到腦部腫脹(swelling)和微出血(microhemorrhages)的情形。在研討會中，Barrow Neurological Institute 的講者 Marwan Sabbagh，同時也是論文的共同作者，在最後提到，已知副作用中的微出血在患者同時使用 lecanemab 和抗凝血藥物的情形下，可能會變得很嚴重。在一百四十位同時使用 lecanemab 和抗凝血藥物的患者中，五位患者微出血的情況變嚴重(3.6%)，其中兩位過世，另外兩位腦部嚴重損傷。不過 Sabbagh 也表示。患者的死亡原因撲朔迷離，並沒有直接證據顯示患者的死亡是因為腦部腫脹造成的，過世的 65 歲女性是因為中風過世，80 歲的男性則是因爲心臟有問題。
雖然第三期臨床試驗的結果還不錯，但並不是所有人都看好，畢竟之前失望了太多次。美國范德堡大學(Vanderbilt University)的神經學家 Matthew Schrag 表示，這種藥物通常在第一年就可以看到效果，但副作用的風險太大，患者可能在用藥幾個月後出現腦部出血的情形，他認為這個藥物的好處並沒有高於風險，所以他請他的患者在等等看。另一個讓他擔憂的點是在新的臨床試驗中，有 2.8% 的患者有頭痛、混亂和視覺出現問題的情況，這些都是腦部腫脹的症狀，而帶有兩個 APOE4 基因的患者出現這些副作用的風險比較高，但是有 15% 參與臨床試驗的患者都帶有兩個 APOE4。
他的擔憂是有道理的。根據 Science 的報導，這位 65 歲的女性先是有中風和腦部腫脹的情形，被送進芝加哥的西北大學醫學中心的急診室，婦人的先生告知醫生他太太有參加 lecanemab 的臨床試驗，於是醫生聯絡了 Great Lakes 的臨床試驗團隊，對方給醫生一個關於這個抗體藥的網站，醫生在看過網頁並討論後，決定給她 tPA (一種治療中風時常用的血液稀釋劑)，因為這個風險相較小，沒想到用了 tPA 沒多久後就出現腦部大量出血的情況。根據患者先生的敘述，藥物一進入體內後患者就開始尖叫，需要八個人去把患者壓住，沒多久就出現了癲癇的現象，之後被送進重症病房，需要靠呼吸器維持，幾天後家屬同意拔掉呼吸器讓他離開。西北大學的神經病理學家 Rudolph Castellani 在解剖過後表示，患者的腦部血管周圍有 Aβ 堆積，很可能是因為 lecanemab 造成的，這使得血管壁變薄，因此在用了 tPA 後就引發大量腦出血。Castellani 認為患者死於 lecanemab 是無庸置疑的，如果患者沒接受 lecanemab，也許現在還活著。
Lecanemab 和其他抗體藥不同的地方在於它是針對 soluble Aβ，和細胞外的 Aβ plaques 結合力比較弱一點，其他的抗體藥，包括 Aduhelm，則是和 plaques 的結合力比較強。而之前就有醫生建議，不要同時使用 Aduhelm 和血液稀釋劑。STAT 最近報導說之前那位八十歲的患者，很可能是死於 lecanemab 和血液稀釋劑 apixaban (商品名 Eliquis)同時使用引起的腦出血。其他學者在死亡報告公開後，也都認為血液稀釋劑對接受 anti-Aβ 抗體藥的患者有安全的疑慮，不單是 lecanemab 而已。另一個認為 lecanemab 是致死的原因是患者的屍體有很多 cerebral amyloid angiopathy (CAA)，也就是 Aβ 堆積逐漸取代血管的平滑肌，導致血管變得薄弱，因此 tPA 馬上就使這些血管爆裂。
對副作用擔憂的不只一位，法國索邦大學(Sorbonne Université)的神經學家 Nicolas Villain，同時也是參與臨床試驗的研究員，在他九月的論文中提到，要非常小心 lecanemab 和抗凝血藥的混用，如果患者中風的話，使用 tPA 很可能會造成患者死亡。在一次專訪中，Sabbagh 也提到 FDA 應該要在藥品標示上註明 lecanemab 不可和抗凝血藥物或血液稀釋劑同時使用，也可能需要註明帶有兩個 APOE4 基因的患者不應使用。根據 STAT 的報導，將近一半的患者都有 CAA，衛采在選擇患者的時候，也都排除在 MRI 掃描中腦部有超過四個微出血部位的患者。而有 CAA 的患者，通常也有其他問題，例如心房顫動(atrial fibrillation)，但是心房顫動通常都是用 tPA 治療。這表示，有很大部份的阿茲海默症患者是無法用 anti-Aβ 抗體藥治療的。
個人認為，如果你要用 lecanemab，就必須身體夠健康，不能有心血管疾病，不然中風的話就是死路一條，治療是死，不治療也是死。然後也覺得，在那麼多藥物失敗後，anti-Aβ 抗體感覺行不通，對我來說這個副作用風險太大，現代人很難那麼健康。（喂）
[2023-12-30 update]
日本衛采和 Biogen 合作的阿茲海默症抗體藥 lecanemab 出現了第三位臨床試驗患者死亡，是一位 79 歲的婦女。和之前兩位過世患者不同的是這位患者除了阿茲海默症，並無其他健康問題的紀錄。衛采在之前主要臨床試驗中的報告中表示，一千八百位參與臨床試驗的患者中，有十三位過世，但試驗組和安慰劑組的死亡人數相當，所以不認為是抗體藥的問題。
跟大多數的阿茲海默症抗體藥一樣，lecanemab 也是針對 β-amyloid，不同的是它是針對 soluble Aβ 和細胞外的 Aβ plaques，但針對 β-amyloid 的問題就是會造成腦部腫脹(swelling)和出血的症狀，被稱為 amyloid-related imaging abnormalities (ARIA)。大約有五成的阿茲海默症患者有 cerebral amyloid angiopathy (CAA) 的症狀，有就是 Aβ plaques 取代了血管壁的平滑肌(smooth muscle)，當抗體把 Aβ plaques 從血管壁上移除的時候，會造成血管發炎和變脆弱，因此增加 ARIA 發生的風險，這時候如果使用抗凝血劑，很可能就會加重腦部腫脹和出血的情況。目前並不清楚第三位過世的患者在臨床試驗的前十八個月用的是 lecanemab 還是安慰劑，只知道在之後的六週延長試驗中有使用抗體，不過在延長試驗開始前的腦部掃描，有觀察到微出血的情況，但並不大到需要退出試驗。患者的朋友說，在延長試驗時的第一次輸藥後，患者覺得非常的累，甚至無法起床。在幾週後的第二次輸藥後，患者感到劇烈頭痛，之後九月在餐廳吃飯時，患者出現疑似中風的症狀，於是緊急送醫。跟第二位過世的患者情況類似，這位婦人出現了癲癇的情況，需要有人把她綁住。腦部掃描患者腦部出現多處出血和腫脹，明顯的嚴重 ARIA。醫院通知臨床試驗的主持人，決定用類固醇(steroid)治療，結果出現器官衰竭和肺炎的狀況，五天後過世。雖說住院期間患者有使用最低量的抗凝血劑 heparin，但多位神經學家認為這不是致死的主要原因。
根據目前第三期臨床試驗的資料，目前因 ARIA 帶來的嚴重副作用是 0.8%，989 人中有七人，25 人有腦腫脹(ARIA-E)的症狀，三位特別嚴重。雖說已有三例死亡，但是跟其他 anti-Aβ 的抗體藥比起來，lecanemab 算是效果不錯的，因此也有不少科學家希望 FDA 可以核准，預計明年一月初 FDA 會公布結果。
是說我滿好奇第三期臨床試驗中，前十八個月中過世的人的情形，最近這兩位過世的都是前十八個月沒事，在延長試驗的第一次輸藥後立刻就出現嚴重副作用，雖說目前還不知道這兩位患者前十八個月用的是 lecanemab 還是安慰劑，但我猜應該是安慰劑，不然在前十八個月時可能就過世了。看起來是腦部有微出血的話，第一次輸藥後就短時間內就會出現副作用，所以很意外前十八個月竟然沒有患者有相同的狀況，都要等到延長試驗才出現。
[2023-01-07 update]
FDA 於昨日以加速審核的方式核准 Biogen 和日本衛采合作研發的阿茲海默症抗體藥 lecanemab，兩家公司將在今年三月底申請 full approval。FDA 在新聞稿中表示此藥會產生 ARIA 的副作用，雖然通常沒症狀，但在極少數的情況下有致死的可能性。患者需在治療前用 MRI 掃描腦部看是否有 ARIA，也需在第五、七和十四次輸藥後做腦部掃描觀察 ARIA 的情形。另外，雖然 FDA 警告標示中提到，根據第二期臨床試驗的結果，和抗血栓藥阿斯匹靈以及其他抗凝血藥合用後致死的風險並沒有比安慰劑高，但衛采表示將贊助醫生「了解 ARIA 」的課程。衛采將以 Leqembi 為商品名販售此藥，價格為每年 $26,500 美金。至於此藥會不會太貴呢？衛采於 2007 年十二月跟 BioArctic 買下此藥，至今已十七年了，一個研發了十七年的抗體藥，賣你一年兩萬六美金，算不算貴呢？公司要賣少才能回本呢？
藥品標示會警告該藥會引起腦部腫脹和出血，一種稱為 ARIA (amyloid-related imaging abnormalities)的副作用，也建議接受治療的人在前六個月接受 MRI 腦部掃描觀察副作用的情況，另外它也警告有使用薄血劑的患者，和該要一起使用的話會增加腦部出血的風險。
除了該藥的副作用外，另一個問題是美國 CMS (Centers for Medicare & Medicaid Services)是否會補助患者醫藥費，衛采表示藥價為每人每年平均 $25000 美金，需每週施打兩次，但費用不包括施打費和 MRI 的費用。去年四月的時候，CMS 表示他不會補助 Biogen 和衛采的另一個阿茲海默症抗體要 aducanumab 的費用，他只會補助 FDA 完全核准的藥物。
帶有兩個 APOE4 基因的人得到阿茲海默症的機率比較高，出現 ARIA 副作用的風險也可能比較高。在臨床試驗中，9.2% 帶有兩個 APOE4 基因的患者有腦部腫脹的情形，而沒有 APOE4 基因的患者則只有 1.4%。
[2023-03-28 update]
最新研究分析顯示阿茲海默症的 anti-β-amyloid 抗體藥似乎會使腦部萎縮，該分析發現參加臨床試驗的患者在服用這些阿茲海默症藥物後，常常比服用安慰劑者的腦萎縮萎縮更多。藥廠表示阿茲海默症的患者腦部本來就有萎縮的情況，但這個現象令一些科學家感到擔憂。
阿茲海默症通常會隨著疾病進展而使大腦萎縮，而治療藥物分為兩種，一種是 secretase 抑制劑，但效果不佳已被放棄。另一種則是抗 β-amyloid 的單株抗體，包括爭議很多的 Biogen Aduhelm (aducanumab)，以及和衛采合作的 Leqembi (lecanemab)，還有 Eli Lilly 正在進行第三期臨床試驗的 donanemab。該研究分析了 31 篇 Aβ 抗體藥的臨床報告，發現 lecanemab 和 donanemab 有加速大腦萎縮的狀況。作者們表示，在兩個大型臨床試驗中，使用最高劑量的患者在約 18 個月後大腦的萎縮比安慰劑組多了28%，相當於失去了 5.2 ml 的大腦。衛采表示，雖然臨床試驗中的患者相對於安慰劑組出現了更多的皮質體積萎縮，但這些萎縮可能是由於抗體清除了腦中的 Aβ，並減少了發炎反應所致。
作者們還報告說，Aβ 抗體藥也導致腦室(brain ventricles)增大，表示它們被額外的液體填補，當附近的腦組織萎縮時，這種現象就會發生。該分析顯示，使用 lecanemab 的患者腦室比安慰劑組平均增加了 36%，相當於多出 1.9 mL。
研究團隊也分析了另一個常見的 Aβ 抗體藥副作用 ARIA (amyloid-related imaging abnormalities)，也就是腦部腫脹和出血。在彩衛采公布的臨床試驗結果中，21％ 的患者有 ARIA，安慰劑組為 9％，雖然大多數人沒有症狀，但有些人的狀況卻很嚴重，至少有兩名患者因此死亡。作者們發現，ARIA 的發生率也和腦室增加的程度有關。FDA 審查委員雖有注意到腦部體積變化，但並沒有過度擔心。研究人員表示，事情可能沒那麼簡單，表示這個情況讓他們很擔心。
Articles:
Science / Second death linked to potential antibody treatment for Alzheimer’s disease (Nov 2022)
Fierce Biotech / Eisai, Biogen rocked by 2nd lecanemab death report ahead of Alzheimer's data reveal
Science / As some hail new antibody treatment for Alzheimer’s, safety and benefit questions persist
Technology Networks / "Momentous" Breakthrough as Alzheimer’s Drug Modestly Slows Cognitive Decline
Science / Scientists tie third clinical trial death to experimental Alzheimer’s drug (Dec 21, 2022)
Fierce Biotech / 3rd patient's death tied to Eisai's Alzheimer's drug reported (Dec 22, 2022)
US FDA / FDA Grants Accelerated Approval for Alzheimer’s Disease Treatment (Jan 6, 2023)
Science / Promising Alzheimer’s therapy and related drugs shrink brains (March 28, 2023)
Papers:
van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, et al. Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease. NEJM (2022)
J Cummings et al, Lecanemab: Appropriate Use Recommendations. J Prev Alzheimers Dis (2023)
2022年12月2日 星期五
2022年11月26日 星期六
病毒也會互相排擠
大家這個冬天還好嗎？最近感冒的人變多了，BC 省住院數增加了，不是因為新冠，而是因為其他感冒病毒，包括腸病毒(enteroviruses)和鼻病毒(human rhinoviruses, HRV)。但除了這三個病毒，還有流感(influenza)和呼吸道融合病毒(Respiratory Syncytial Virus, RSV)也虎視眈眈。這些病毒如果一起流行，很可能會像新冠疫情一樣讓醫院和急診吃緊。不過，根據研究，新冠病毒和其他病毒不和，像是流感和 RSV，所以可能不會在同一個時間一起流行。
病毒和病毒之間的關係，有點複雜。通常某個病毒會 80 其他病毒，香港大學的流行病學家 Ben Cowling 説新冠病毒的歐米孔流行的時候，RSV 就消失了，然後等四月歐米恐消退的時候，RSV 才跑回來。除了新冠病毒和流感，以及 RSV 不合外，鼻病毒同時也和 A 型流感，以及 RSV 不合。
科學家們是怎麼發現病毒之間的不合呢？1957 年的時候，位於英國倫敦的國家醫學研究機構(National Institute for Medical Research, NIMR)裡，兩位病毒學家 Alick Isaacs 和 Jean Lindenmann 發現，當他們把雞蛋的薄膜和去活性的流感病毒放在一起，會使雞蛋的薄膜釋出一種物質，使它不受第二個活病毒感染，這不是因為免疫系統的關係，因為培養的細胞沒有免疫系統。因為釋出的東西會干擾其他病毒，所以他們把它取名為干擾素(interferons, IFNs)。1960 年代的時候，蘇聯的病毒學家 Marina Voroshilova 也發現，腸胃道裡無害的腸病毒會干擾 polioviruses。他本來只是做了個天然減毒的腸病毒疫苗(live enterovirus vaccines, LEV)，用來預防不同的腸胃道感染，沒想到服用了減毒腸病毒疫苗的孩童，除了腸病毒感染降低，polioviruses 感染也降低了，更神奇的是這隻疫苗對其他的呼吸道病毒感染也有同樣的保護作用，包括流感、RSV 和腺病毒(adenovirus)。他發現這些去活性的腸道病毒會使細胞增加干擾素的表現，使得上呼吸道病毒無法感染。除了腸病毒，當某個上呼吸道病毒流行的時候，身體的免疫機制也會產生干擾素來防禦其他的上呼吸道病毒入侵。
不過，因為有太多外在因素，很難確定是不是病毒之間互相排擠。2009 年的時候，H1N1 流感正流行，歐洲國家的流感高峰通常是在開學後的九月左右，但是那年瑞典和法國的流感卻來的比較慢，科學家分析了病毒的基因，發現夏末時鼻病毒大流行，很可能是 H1N1 延到十月中才開始流行的原因。
DOI: https://doi.org/10.1111/j.1469-0691.2010.03167.x
之後，在一個 2019 年大型的上呼吸道病毒研究裡，分析了三萬六千多位九歲以上患者的檢體，發現鼻病毒和 A 型流感總是在不同的時間流行。2020 年的時候，耶魯大學的 Dr. Foxman 實驗室析了 2016-2019 年的近兩千個檢體，發現患者有 7% 的患者不是感染鼻病毒，就是感染 A 型流感，只有十二位是同時感染兩個病毒。在同一篇研究中，Dr. Foxman 也用培養細胞試驗，他們先讓呼吸道表皮細胞(human airway epithelium, HAE)感染了鼻病毒，感染三天後，再用帶有螢光標記的 H1N1 感染細胞，發現除了干擾素表現增加外，測到的 H1N1 RNA 也比沒被鼻病毒感染的細胞低了五萬倍，如果有抑制干擾素表現，那感染鼻病毒細胞則和沒感染鼻病毒的細胞一樣會被 H1N1 感染。
那新冠病毒和其他病毒的排擠效應呢？過去三年因為疫情，大家都戴口罩和維持社交距離，降低了呼吸道病毒的交流，所以很難觀察到新冠病毒和誰不合，不過今年開始解除防疫，各種病毒又開始活躍起來，很可能就可以觀察到了。Dr. Foxman 在他去年發表的研究中，用了微小器官模型做實驗，發現鼻病毒會排擠新冠病毒。另外，加拿大拉法爾大學(Université Laval)的 Dr. Boivin 的研究團隊也研究了新冠病毒和 H1N1，還有 RSV 的關係。當他們同時用新冠病毒和 H1N1 或 RSV 感染呼吸道表皮細胞的時候，新冠病毒會排擠 RSV，但是不會排擠 H1N1。不過，如果先感染新冠病毒的話，H1N1 和 RSV 對呼吸道細胞的感染都會被降低。如果細胞先感染 H1N1 的話，之後新冠病毒則很難在細胞繁殖，如果是先感染 RSV 的話，新冠病毒則沒被排擠。
這樣說起來，先感染 HRV 的效果最好。（誤）
話說我大學時的其中一個 co-op，就是做 interferon assay，我們會從其他實驗室收到紫錐花(Echinacea)各個部位的萃取物，加在細胞上，因為據說紫錐花會刺激細胞釋放干擾素，然後再用流感或鼻病毒去感染，看看紫錐花是否真的能降低病毒感染，哪個部位的效果最好。咦，難怪疫情期間一直收到通知說那幾篇 papers 被引用。
讓我印象最深刻的實驗結果是：綠茶的效果最好。XD
btw, 紫錐花萃取物在北美藥妝店有賣。
Article:
Science / Competition between respiratory viruses may hold off a ‘tripledemic’ this winter (Nov 2022)
Review:
Piret J & Boivin G. Viral Interference between Respiratory Viruses. Emerg Infect Dis. (2022)
病毒和病毒之間的關係，有點複雜。通常某個病毒會 80 其他病毒，香港大學的流行病學家 Ben Cowling 説新冠病毒的歐米孔流行的時候，RSV 就消失了，然後等四月歐米恐消退的時候，RSV 才跑回來。除了新冠病毒和流感，以及 RSV 不合外，鼻病毒同時也和 A 型流感，以及 RSV 不合。
科學家們是怎麼發現病毒之間的不合呢？1957 年的時候，位於英國倫敦的國家醫學研究機構(National Institute for Medical Research, NIMR)裡，兩位病毒學家 Alick Isaacs 和 Jean Lindenmann 發現，當他們把雞蛋的薄膜和去活性的流感病毒放在一起，會使雞蛋的薄膜釋出一種物質，使它不受第二個活病毒感染，這不是因為免疫系統的關係，因為培養的細胞沒有免疫系統。因為釋出的東西會干擾其他病毒，所以他們把它取名為干擾素(interferons, IFNs)。1960 年代的時候，蘇聯的病毒學家 Marina Voroshilova 也發現，腸胃道裡無害的腸病毒會干擾 polioviruses。他本來只是做了個天然減毒的腸病毒疫苗(live enterovirus vaccines, LEV)，用來預防不同的腸胃道感染，沒想到服用了減毒腸病毒疫苗的孩童，除了腸病毒感染降低，polioviruses 感染也降低了，更神奇的是這隻疫苗對其他的呼吸道病毒感染也有同樣的保護作用，包括流感、RSV 和腺病毒(adenovirus)。他發現這些去活性的腸道病毒會使細胞增加干擾素的表現，使得上呼吸道病毒無法感染。除了腸病毒，當某個上呼吸道病毒流行的時候，身體的免疫機制也會產生干擾素來防禦其他的上呼吸道病毒入侵。
不過，因為有太多外在因素，很難確定是不是病毒之間互相排擠。2009 年的時候，H1N1 流感正流行，歐洲國家的流感高峰通常是在開學後的九月左右，但是那年瑞典和法國的流感卻來的比較慢，科學家分析了病毒的基因，發現夏末時鼻病毒大流行，很可能是 H1N1 延到十月中才開始流行的原因。
DOI: https://doi.org/10.1111/j.1469-0691.2010.03167.x
之後，在一個 2019 年大型的上呼吸道病毒研究裡，分析了三萬六千多位九歲以上患者的檢體，發現鼻病毒和 A 型流感總是在不同的時間流行。2020 年的時候，耶魯大學的 Dr. Foxman 實驗室析了 2016-2019 年的近兩千個檢體，發現患者有 7% 的患者不是感染鼻病毒，就是感染 A 型流感，只有十二位是同時感染兩個病毒。在同一篇研究中，Dr. Foxman 也用培養細胞試驗，他們先讓呼吸道表皮細胞(human airway epithelium, HAE)感染了鼻病毒，感染三天後，再用帶有螢光標記的 H1N1 感染細胞，發現除了干擾素表現增加外，測到的 H1N1 RNA 也比沒被鼻病毒感染的細胞低了五萬倍，如果有抑制干擾素表現，那感染鼻病毒細胞則和沒感染鼻病毒的細胞一樣會被 H1N1 感染。
那新冠病毒和其他病毒的排擠效應呢？過去三年因為疫情，大家都戴口罩和維持社交距離，降低了呼吸道病毒的交流，所以很難觀察到新冠病毒和誰不合，不過今年開始解除防疫，各種病毒又開始活躍起來，很可能就可以觀察到了。Dr. Foxman 在他去年發表的研究中，用了微小器官模型做實驗，發現鼻病毒會排擠新冠病毒。另外，加拿大拉法爾大學(Université Laval)的 Dr. Boivin 的研究團隊也研究了新冠病毒和 H1N1，還有 RSV 的關係。當他們同時用新冠病毒和 H1N1 或 RSV 感染呼吸道表皮細胞的時候，新冠病毒會排擠 RSV，但是不會排擠 H1N1。不過，如果先感染新冠病毒的話，H1N1 和 RSV 對呼吸道細胞的感染都會被降低。如果細胞先感染 H1N1 的話，之後新冠病毒則很難在細胞繁殖，如果是先感染 RSV 的話，新冠病毒則沒被排擠。
這樣說起來，先感染 HRV 的效果最好。（誤）
話說我大學時的其中一個 co-op，就是做 interferon assay，我們會從其他實驗室收到紫錐花(Echinacea)各個部位的萃取物，加在細胞上，因為據說紫錐花會刺激細胞釋放干擾素，然後再用流感或鼻病毒去感染，看看紫錐花是否真的能降低病毒感染，哪個部位的效果最好。咦，難怪疫情期間一直收到通知說那幾篇 papers 被引用。
讓我印象最深刻的實驗結果是：綠茶的效果最好。XD
btw, 紫錐花萃取物在北美藥妝店有賣。
Article:
Science / Competition between respiratory viruses may hold off a ‘tripledemic’ this winter (Nov 2022)
Review:
Piret J & Boivin G. Viral Interference between Respiratory Viruses. Emerg Infect Dis. (2022)
2022年10月21日 星期五
關掉你的食慾
你有即便不餓，也想狂吃的時候嗎？吃東西不只是為了果腹，很多時候，也只是想享受生活。
老鼠跟人類一樣，會沈溺在美食裡，水和糖水，牠們會選擇糖水。最近冷泉港實驗室(Cold Spring Harbor Laboratory, CSHL)的研究團隊發現，控制恐懼感的大腦杏仁核裡有一組神經細胞，會讓老鼠在不餓的情況下也大吃高脂和甜食，一種叫享樂飲食(hedonic eating)的行為，也就是吃東西不是為了生存，而是為了快樂。這些細胞在杏仁核裡一個叫 IPAC (interstitial nucleus of the posterior limb of the anterior commissure) 的區域，之前有研究顯示這區有大量的 neurotensin (Nt, 一種 neuropeptide)，如果在大腦的某些區塊輸入 Nts，便可以調控飲食、體溫和活動等等，表示 Nts 和體內能量的攝取和使用有關，於是研究團隊想知道杏仁核裡表現 neurotensin 的神經細胞是否也和能量的攝取和使用有關。
他們給節食候的老鼠不同的食物，看哪種食物會讓 IPAC 裡的 Nts 細胞活躍起來，發現不管在味覺還是嗅覺上：
普通飼料 vs. 高脂飼料：高脂勝
水 vs. 糖水：糖水勝
礦物油(mineral oil) vs. 黑白巧克力：白巧克力勝
有一種說法是：飢餓會讓食物更美味，是一種飢餓效應(alliesthesia)。的確，飢餓的時候，老鼠更傾向於吃垃圾食物，IPAC Nts 神經細胞對高脂食物的反應也比在不餓的時候更活躍。那在不餓的情況下，Nts 神經細胞的啟動會讓老鼠吃過量嗎？還會一樣選擇垃圾食物嗎？
研究團隊在老鼠的 Nts 神經細胞裡送進了表現感光蛋白(channelrhodopsin)的基因，可以用光啟動 Nts 神經細胞，結果在老鼠飽足的狀態下，如果用光啟動這些神經細胞，老鼠的進食量就增加了，給牠們不同的食物做測試，也是：
白巧克力勝！
高脂肪食物勝！
除此之外，這些老鼠的活動量還變低了，整個就是個多吃少動的狀態。
但是，當他們抑制了這些神經細胞的活動後，老鼠對高脂食物的攝取量變少了，對糖水的偏好也降低了，而且活動量還增加。這些老鼠不再受高熱量食物引誘，不再為了享受而吃，而是為了生存而吃。他們快樂的吃健康的食物，只吃夠維持生體運作得食物量，也變得比較健康了。
作者表示，一旦啟動這些神經細胞，就會不停的想吃高熱量食物。大部分在治療過重(obesity)的人，很少能夠成功長期控制體重，市面上雖然有藥物，但都有副作用，如果可以把這些神經細胞關掉，也許就可以控制食慾？他們的下一個計畫是看看如何可以操控這些神經細胞，除了看看這些細胞對不同的食物是否有不同反應外，也想知道是否可以藉著調控這些細胞而達到減肥的效果。
Article:
老鼠跟人類一樣，會沈溺在美食裡，水和糖水，牠們會選擇糖水。最近冷泉港實驗室(Cold Spring Harbor Laboratory, CSHL)的研究團隊發現，控制恐懼感的大腦杏仁核裡有一組神經細胞，會讓老鼠在不餓的情況下也大吃高脂和甜食，一種叫享樂飲食(hedonic eating)的行為，也就是吃東西不是為了生存，而是為了快樂。這些細胞在杏仁核裡一個叫 IPAC (interstitial nucleus of the posterior limb of the anterior commissure) 的區域，之前有研究顯示這區有大量的 neurotensin (Nt, 一種 neuropeptide)，如果在大腦的某些區塊輸入 Nts，便可以調控飲食、體溫和活動等等，表示 Nts 和體內能量的攝取和使用有關，於是研究團隊想知道杏仁核裡表現 neurotensin 的神經細胞是否也和能量的攝取和使用有關。
他們給節食候的老鼠不同的食物，看哪種食物會讓 IPAC 裡的 Nts 細胞活躍起來，發現不管在味覺還是嗅覺上：
普通飼料 vs. 高脂飼料：高脂勝
水 vs. 糖水：糖水勝
礦物油(mineral oil) vs. 黑白巧克力：白巧克力勝
有一種說法是：飢餓會讓食物更美味，是一種飢餓效應(alliesthesia)。的確，飢餓的時候，老鼠更傾向於吃垃圾食物，IPAC Nts 神經細胞對高脂食物的反應也比在不餓的時候更活躍。那在不餓的情況下，Nts 神經細胞的啟動會讓老鼠吃過量嗎？還會一樣選擇垃圾食物嗎？
研究團隊在老鼠的 Nts 神經細胞裡送進了表現感光蛋白(channelrhodopsin)的基因，可以用光啟動 Nts 神經細胞，結果在老鼠飽足的狀態下，如果用光啟動這些神經細胞，老鼠的進食量就增加了，給牠們不同的食物做測試，也是：
白巧克力勝！
高脂肪食物勝！
除此之外，這些老鼠的活動量還變低了，整個就是個多吃少動的狀態。
但是，當他們抑制了這些神經細胞的活動後，老鼠對高脂食物的攝取量變少了，對糖水的偏好也降低了，而且活動量還增加。這些老鼠不再受高熱量食物引誘，不再為了享受而吃，而是為了生存而吃。他們快樂的吃健康的食物，只吃夠維持生體運作得食物量，也變得比較健康了。
作者表示，一旦啟動這些神經細胞，就會不停的想吃高熱量食物。大部分在治療過重(obesity)的人，很少能夠成功長期控制體重，市面上雖然有藥物，但都有副作用，如果可以把這些神經細胞關掉，也許就可以控制食慾？他們的下一個計畫是看看如何可以操控這些神經細胞，除了看看這些細胞對不同的食物是否有不同反應外，也想知道是否可以藉著調控這些細胞而達到減肥的效果。
Article:
2022年9月23日 星期五
K 他命和癲癇藥物合用抗憂鬱的效果更好
Ketamine, 俗稱 K 他命，在醫療中被用作麻醉藥，之前看麻醉風暴還是哪部台劇，醫院裡好像稱之為克他明。之前在 UBC 拿老鼠課程的時候(實驗要用到老鼠的話一定要上這堂課才可以進老鼠房)，也是用 ketamine 麻醉老鼠，被麻醉的老鼠會出現漏尿的現象。除了用於麻醉外，ketamine 也有研究被用來治療重度憂鬱症(major depression disorder, MDD)，因為效果比目前用來治療憂鬱症的 SSRI 作用還要快，也比較持久。SSRI 通常要一、兩週後才有效果，但想自殺的人可能就在一念之間，ketamine 則是幾個小時內就可以有效果。現代越來越多人有憂鬱症，尤其是在已開發國家，但是自 1987 年 Eli Lilly 的抗憂鬱藥物 Prozac (Fluoxetine, 百憂解)後，在抗憂鬱症藥物的研發上並沒有重大發展。J&J 的鼻噴劑藥物 SPRAVATO® (esketamine) 在 2020 年時候得到美國 FDA 核准用於治療重度憂鬱症和有自殺念頭的患者，是第一個 ketamine 抗憂鬱症藥物。
註：Prozac 為 SSRI (selective serotonin reuptake inhibitor)藥物
相關文章：K他命在治療憂鬱症上的突破
之前我待的 UBC 實驗室也有研究這一塊，測試 ketamine 是否可以治療老鼠的憂鬱症，測試方式則是用 forced swim test (FST)，也就是把老鼠放在水中，測試他們的求生意志，在水中的時間愈久，求生意志會越來越弱，出現不動(immobility)的情況，施打了 ketamine 的老鼠求生意志會比較強，不動的時間會相對的短。不過雖然 ketamine 的效果很好，但最大的問題就是會成癮，2016 年時有篇刊在 Nature 研究顯示 ketamine 的一個代謝物 HNKet 的抗憂鬱效果不減，但沒成癮的副作用。同時也有不少研究是關於 ketamine 的作用機制，了解機制有助於研發出安全的藥物。
相關文章：Ketamine 抗憂鬱的可能機制
今年七月 Neuron 上有篇關於 ketamine 機制的研究，他們幫老鼠打了一劑 ketamine 的兩天後，透過 single-cell 的技術分析了老鼠腦部海馬迴裡的基因表現，看看哪些細胞的哪些基因表現被影響，結果發現腹側海馬迴(ventral hippocampus)的麩胺酸神經元(glutamatergic neurons)裡的基因表現變化最多，尤其是 Kcnq2 的表現顯著增加，Kcnq2 表現的蛋白是 K+ ion channel (KCNQ)。他們也做了體外試驗，在給培養的老鼠海馬迴神經細胞 ketamine 或者 HNket 兩小時至兩天後，Kcnq2 的表現也顯著增加。
為了確認 ketamine 對 Kcnq2 的影響，他們 knockdown 老鼠海馬迴裡 Kcnq2 50% 的表現，然後做 FST 測試。正常的老鼠在游泳測試裡，活動力會隨著時間下降，開始出現不動的情況，施打了 ketamine 的老鼠不動的時間則相較較短，但是在 Kcnq2 K/D 的老鼠身上，ketamine 並沒有增加牠們的求生意志。另外，當他們給老鼠壓力，讓他們出現憂鬱的症狀後，分析海馬迴神經細胞裡 Kcnq2 的表現，發現其表現量降低。但是，當他們給有憂鬱症狀的老鼠 ketamine 後，他們在游泳測試中的求生意志又上升了，而且 Kcnq2 的表現也上升回到 baseline。
他們也測試了癲癇藥物 retigabine 和 ketamine 合用的效用，因為 retigabine 可以活化腦部的 K+ channel，結果發現一劑的 retigabine 就可以放大和延長 ketamine 在老鼠身上的抗憂鬱效果，一劑的 ketamine 可以在老鼠身上維持五天，但和 retigabine 合併使用可以維持七天，而且當把 ketamine 降了一半的話，和 retigabine 合併使用也同樣可以維持五天，因此兩者合用的話，降低 ketamine 劑量也許可以也降低其副作用。由於兩個藥物皆已得到 FDA 核准，因此可以在人類身上實驗其合併的效果。
Article:
Changing the Channel: Study Sheds New Light on a Promising Antidepressant
原論文：JP Lopez et al, Ketamine exerts its sustained antidepressant effects via cell-type-specific regulation of Kcnq2 (Neuron, 2022)
Conference:
註：Prozac 為 SSRI (selective serotonin reuptake inhibitor)藥物
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之前我待的 UBC 實驗室也有研究這一塊，測試 ketamine 是否可以治療老鼠的憂鬱症，測試方式則是用 forced swim test (FST)，也就是把老鼠放在水中，測試他們的求生意志，在水中的時間愈久，求生意志會越來越弱，出現不動(immobility)的情況，施打了 ketamine 的老鼠求生意志會比較強，不動的時間會相對的短。不過雖然 ketamine 的效果很好，但最大的問題就是會成癮，2016 年時有篇刊在 Nature 研究顯示 ketamine 的一個代謝物 HNKet 的抗憂鬱效果不減，但沒成癮的副作用。同時也有不少研究是關於 ketamine 的作用機制，了解機制有助於研發出安全的藥物。
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今年七月 Neuron 上有篇關於 ketamine 機制的研究，他們幫老鼠打了一劑 ketamine 的兩天後，透過 single-cell 的技術分析了老鼠腦部海馬迴裡的基因表現，看看哪些細胞的哪些基因表現被影響，結果發現腹側海馬迴(ventral hippocampus)的麩胺酸神經元(glutamatergic neurons)裡的基因表現變化最多，尤其是 Kcnq2 的表現顯著增加，Kcnq2 表現的蛋白是 K+ ion channel (KCNQ)。他們也做了體外試驗，在給培養的老鼠海馬迴神經細胞 ketamine 或者 HNket 兩小時至兩天後，Kcnq2 的表現也顯著增加。
為了確認 ketamine 對 Kcnq2 的影響，他們 knockdown 老鼠海馬迴裡 Kcnq2 50% 的表現，然後做 FST 測試。正常的老鼠在游泳測試裡，活動力會隨著時間下降，開始出現不動的情況，施打了 ketamine 的老鼠不動的時間則相較較短，但是在 Kcnq2 K/D 的老鼠身上，ketamine 並沒有增加牠們的求生意志。另外，當他們給老鼠壓力，讓他們出現憂鬱的症狀後，分析海馬迴神經細胞裡 Kcnq2 的表現，發現其表現量降低。但是，當他們給有憂鬱症狀的老鼠 ketamine 後，他們在游泳測試中的求生意志又上升了，而且 Kcnq2 的表現也上升回到 baseline。
他們也測試了癲癇藥物 retigabine 和 ketamine 合用的效用，因為 retigabine 可以活化腦部的 K+ channel，結果發現一劑的 retigabine 就可以放大和延長 ketamine 在老鼠身上的抗憂鬱效果，一劑的 ketamine 可以在老鼠身上維持五天，但和 retigabine 合併使用可以維持七天，而且當把 ketamine 降了一半的話，和 retigabine 合併使用也同樣可以維持五天，因此兩者合用的話，降低 ketamine 劑量也許可以也降低其副作用。由於兩個藥物皆已得到 FDA 核准，因此可以在人類身上實驗其合併的效果。
Article:
Changing the Channel: Study Sheds New Light on a Promising Antidepressant
原論文：JP Lopez et al, Ketamine exerts its sustained antidepressant effects via cell-type-specific regulation of Kcnq2 (Neuron, 2022)
Conference:
2022年9月3日 星期六
你所不知道的老鼠尿小秘密
McGill 大學發現母鼠會產生保護小孩的氣味分子，每當靠近懷孕或哺乳中的母鼠，公鼠體內的壓力荷爾蒙(stress hormones)就會增加，對痛的敏感度也會降低，因為這個氣味分子是告知闖入地盤的公鼠，如果再靠近就對他們不客氣，使公鼠進入戒備的狀態。
這個發現的重要性在哪呢？這個可能可以改善實驗的重製性(reproductivity)和可信度(reliability)，怎麼說呢？做實驗的大家，一定常常發生第一次做成功，想再試一次確認，卻無法重製結果，然後就是一連串的 troubleshooting（淚），想找出哪個步驟或材料造成不同的結果。如果是老鼠實驗的話，可能又有更多變因要找了，例如老鼠住的環境、老鼠的心情、老鼠的健康狀況，還有老鼠之間的感情問題（誤）。雖說老鼠之間的感情問題可能不會影響到生醫研究的實驗，因為用的都是公鼠，不過由於老鼠是靠嗅覺溝通的動物，也許你身上帶有母鼠的某種味道，影響了實驗老鼠而不自知。作者們之前有篇研究顯示，不管公鼠母鼠，都對男性的氣味有反應，包括人類男性的氣味都會帶來壓力，引發鎮痛反應 [1]。
作者說，老鼠間的溝通比我們想像的多，大多是通過氣味溝通，他們也透過氣味辨識是否同類。之前有不少研究是關於 chemosignaling 如何影響成年老鼠之間的吸引力，但大多數是男對女，女對女的，很少有女對男的，最近其中一篇是母鼠的眼淚讓公鼠放棄攻擊 — 母鼠眼淚裡的費洛蒙可以把公鼠的攻擊行為轉成交配行為 [2]。
作者們發現，當他們用公鼠在做一連串痛覺實驗的時候，如果附近有懷孕後期或正在哺乳的母鼠，公鼠的反應會很不正常，研究後才知道，懷孕或哺乳中的母鼠會抑制公鼠的痛覺。他們把公鼠和母鼠的籠子放在不同性階段的老鼠距離五到三十公分距離的地方，包括沒有性行為過的公鼠或母鼠、懷孕十天的母鼠（孕期前期）、孕期最後四天（孕期後期）、哺乳中帶有幼鼠和哺乳中沒帶幼鼠的母鼠，然後測試牠們的痛覺反應，發現在三種情況下會現痛覺缺失的反應(analgesic)：附近有孕期後期和哺乳中（帶有幼鼠和沒帶幼鼠）母鼠的公鼠。他們也發現，不需要這些母鼠在附近，只要接觸到懷孕和哺乳中母鼠的床也會讓公鼠出現痛覺缺失的現象。痛覺缺失的現象出現的很快，只要暴露在懷孕中或哺乳中母鼠附近五分鐘，就會出現痛覺被抑制的現象。另外，他們也發現只有公鼠有痛覺缺失的原因是因為睪固酮(testosterone)，因為被切掉雞雞的公鼠沒這個現象，不過並沒有觀察到睪固酮的多寡和痛覺降低程度的直接關係。除了睪固酮外，他們也發現公鼠血液中的壓力賀爾蒙皮質醇(corticosterone)也顯著上升，說明痛覺缺失的現象是壓力引起的。
作者們分析了母鼠的尿液，看看是尿液中哪個氣味分子會讓公鼠出現痛覺缺失的現象，發現有四個氣味分子在懷孕中和哺乳中母鼠尿液中的濃度很高：n-pentyl acetate (acetic ester), 4-heptanone (ketone), 1-octen-3-ol & 4-penten-1-ol (alcohols)。他們用這四個氣味分子測試，發現 n-pentyl acetate 會引起強烈的痛覺缺失反應，而且 n-pentyl acetate 的濃度越高，公鼠血液中的皮質醇越高，痛覺降低的程度也越多。有趣的是香蕉油的味道就是由 n-pentyl acetate 來的，他們跑去超市買了一瓶香蕉油回來測試，發現香蕉油果然能讓公鼠壓力倍增。XD
Photo Credit: Shutterstock
為什麼公鼠會出現痛覺缺失的現象呢？因為懷孕中或哺乳中的母鼠會攻擊侵入她地盤的公鼠，他們用陌生公鼠、被切掉雞雞的公鼠，和母鼠為伴侶的公鼠做測試，發現被閹掉雞雞的公鼠和伴侶公鼠鮮少被母鼠攻擊，而母鼠也會藉由尿液記號讓公鼠知道她們不是好惹的，也因此懷孕和哺乳中的母鼠會讓附近的公鼠產生壓力和防禦心，引發痛覺缺失反應。
Take-home msg: 如果你擦了香蕉油，就別進老鼠房，免得你無法 reproduce 你的實驗結果，尤其是痛覺相關研究，應該要嚴禁香蕉油。XD
Articles:
TN / Why a Potent Banana Scent Stresses Out Male Mice
Paper:
Rosen SF, Lima LV, Chen C, et al. Olfactory exposure to late-pregnant and lactating mice causes stress-induced analgesia in male mice. Science Advances (2022)
References:
1. RE Sorge et al, Olfactory exposure to males, including men, causes stress and related analgesia in rodents. Nature Method (2014)
2. RM Cavaliere et al, Female mouse tears contain an anti-aggression pheromone. Scientific Reports (2020)
這個發現的重要性在哪呢？這個可能可以改善實驗的重製性(reproductivity)和可信度(reliability)，怎麼說呢？做實驗的大家，一定常常發生第一次做成功，想再試一次確認，卻無法重製結果，然後就是一連串的 troubleshooting（淚），想找出哪個步驟或材料造成不同的結果。如果是老鼠實驗的話，可能又有更多變因要找了，例如老鼠住的環境、老鼠的心情、老鼠的健康狀況，還有老鼠之間的感情問題（誤）。雖說老鼠之間的感情問題可能不會影響到生醫研究的實驗，因為用的都是公鼠，不過由於老鼠是靠嗅覺溝通的動物，也許你身上帶有母鼠的某種味道，影響了實驗老鼠而不自知。作者們之前有篇研究顯示，不管公鼠母鼠，都對男性的氣味有反應，包括人類男性的氣味都會帶來壓力，引發鎮痛反應 [1]。
作者說，老鼠間的溝通比我們想像的多，大多是通過氣味溝通，他們也透過氣味辨識是否同類。之前有不少研究是關於 chemosignaling 如何影響成年老鼠之間的吸引力，但大多數是男對女，女對女的，很少有女對男的，最近其中一篇是母鼠的眼淚讓公鼠放棄攻擊 — 母鼠眼淚裡的費洛蒙可以把公鼠的攻擊行為轉成交配行為 [2]。
作者們發現，當他們用公鼠在做一連串痛覺實驗的時候，如果附近有懷孕後期或正在哺乳的母鼠，公鼠的反應會很不正常，研究後才知道，懷孕或哺乳中的母鼠會抑制公鼠的痛覺。他們把公鼠和母鼠的籠子放在不同性階段的老鼠距離五到三十公分距離的地方，包括沒有性行為過的公鼠或母鼠、懷孕十天的母鼠（孕期前期）、孕期最後四天（孕期後期）、哺乳中帶有幼鼠和哺乳中沒帶幼鼠的母鼠，然後測試牠們的痛覺反應，發現在三種情況下會現痛覺缺失的反應(analgesic)：附近有孕期後期和哺乳中（帶有幼鼠和沒帶幼鼠）母鼠的公鼠。他們也發現，不需要這些母鼠在附近，只要接觸到懷孕和哺乳中母鼠的床也會讓公鼠出現痛覺缺失的現象。痛覺缺失的現象出現的很快，只要暴露在懷孕中或哺乳中母鼠附近五分鐘，就會出現痛覺被抑制的現象。另外，他們也發現只有公鼠有痛覺缺失的原因是因為睪固酮(testosterone)，因為被切掉雞雞的公鼠沒這個現象，不過並沒有觀察到睪固酮的多寡和痛覺降低程度的直接關係。除了睪固酮外，他們也發現公鼠血液中的壓力賀爾蒙皮質醇(corticosterone)也顯著上升，說明痛覺缺失的現象是壓力引起的。
作者們分析了母鼠的尿液，看看是尿液中哪個氣味分子會讓公鼠出現痛覺缺失的現象，發現有四個氣味分子在懷孕中和哺乳中母鼠尿液中的濃度很高：n-pentyl acetate (acetic ester), 4-heptanone (ketone), 1-octen-3-ol & 4-penten-1-ol (alcohols)。他們用這四個氣味分子測試，發現 n-pentyl acetate 會引起強烈的痛覺缺失反應，而且 n-pentyl acetate 的濃度越高，公鼠血液中的皮質醇越高，痛覺降低的程度也越多。有趣的是香蕉油的味道就是由 n-pentyl acetate 來的，他們跑去超市買了一瓶香蕉油回來測試，發現香蕉油果然能讓公鼠壓力倍增。XD
Photo Credit: Shutterstock
為什麼公鼠會出現痛覺缺失的現象呢？因為懷孕中或哺乳中的母鼠會攻擊侵入她地盤的公鼠，他們用陌生公鼠、被切掉雞雞的公鼠，和母鼠為伴侶的公鼠做測試，發現被閹掉雞雞的公鼠和伴侶公鼠鮮少被母鼠攻擊，而母鼠也會藉由尿液記號讓公鼠知道她們不是好惹的，也因此懷孕和哺乳中的母鼠會讓附近的公鼠產生壓力和防禦心，引發痛覺缺失反應。
Take-home msg: 如果你擦了香蕉油，就別進老鼠房，免得你無法 reproduce 你的實驗結果，尤其是痛覺相關研究，應該要嚴禁香蕉油。XD
Articles:
TN / Why a Potent Banana Scent Stresses Out Male Mice
Paper:
Rosen SF, Lima LV, Chen C, et al. Olfactory exposure to late-pregnant and lactating mice causes stress-induced analgesia in male mice. Science Advances (2022)
References:
1. RE Sorge et al, Olfactory exposure to males, including men, causes stress and related analgesia in rodents. Nature Method (2014)
2. RM Cavaliere et al, Female mouse tears contain an anti-aggression pheromone. Scientific Reports (2020)
2022年7月31日 星期日
Google 的 Data Analytics 課程
去年年底的時候，想說耶誕假在家沒事，可以開啟 Coursera 七天免費的活動，於是就上了看起來很多人推薦的 Python for Everybody (PY4E)。課程還不錯，算是有系列的學習，之後可以自己活用，但是因為很長，一個禮拜其實上不完，那時候繼續上的話費用有 discount，所以就繼續上，又想說既然付費了，就上一下其他的課程。會上 Google Data Analytics 是因為看到 YT 有人介紹，所以就上上看。
基本上 Google 把資料分析分成六個階段，每個階段用一堂課介紹。六個階段分別為：
1. Ask: 你要回答的問題是什麼？
2. Prepare: 準備你的 data，包括資料來源、可信度等等。
3. Processs: 清理資料，主要是看有沒有錯誤或是缺少的地方，如果有就把它清乾淨。
4. Analyze: 用各種軟體分析資料，這個課程主要是教用 Google Spreadsheet, SQL, RStudio 和 Tableau。
5. Share: 分享你的分析結果，可以分享在 Google site, Kaggle, GitHub, Tableau，或是自己的部落格。
6. Act: 應用你的分析結果，因為通常是以商業分析為主，所以應用的部分就是怎麼把你的分析應用在商業上，例如怎麼增加客群之類的。
最後堂是 Capstone，也就是 Case Study，挑一個做，然後分享在你選擇的平台。
前面的 Ask 和 Prepare 過程其實只是教一個概念，像是如何找出你要回答的問題，你要如何解決問題？簡單來講就是研究所的思考訓練，如果你是研究生，這個部分其實就是你天天在做的事情，而 Spreadsheet, SQL, RStudio 和 Tableau 就是用來分析工具，就像是 WB 和 IF 等等，只是在 data science 你的工具是 SQL 和 RStudio。
不過這堂課程主要是著重在思考，試著讓你了解怎麼去找出問題的答案，所以在技術上的著墨不是很深入，Google 比較像是希望給你一個開頭，然後深入的技術上問題你自己去 stackoverflow 或其他平台上問，所以它也常強調你要如何在論壇上有禮貌、有技術的問問題。我的 SQL 主要是在 Python for Everybody 這堂課學的（沒錯，它後面也有教 SQL！）RStudio 則是之前在 UBC 學的，還有額外的自學，我也把筆記都放在這個部落格了，搜尋 R program 這個 tag 就有很多篇。
我最後是把 Capstone 的 case study 分享在 Kaggle，上面有各種 data science 的分享，你可以看到別人的思考過程，他們是怎麼做資料分析的。當然，你也可以做成 R Markdown 分享在 GitHub 或自己的網站。
R Markdown: Fitbit case study
R html: Fitbit case study
基本上 Google 把資料分析分成六個階段，每個階段用一堂課介紹。六個階段分別為：
1. Ask: 你要回答的問題是什麼？
2. Prepare: 準備你的 data，包括資料來源、可信度等等。
3. Processs: 清理資料，主要是看有沒有錯誤或是缺少的地方，如果有就把它清乾淨。
4. Analyze: 用各種軟體分析資料，這個課程主要是教用 Google Spreadsheet, SQL, RStudio 和 Tableau。
5. Share: 分享你的分析結果，可以分享在 Google site, Kaggle, GitHub, Tableau，或是自己的部落格。
6. Act: 應用你的分析結果，因為通常是以商業分析為主，所以應用的部分就是怎麼把你的分析應用在商業上，例如怎麼增加客群之類的。
最後堂是 Capstone，也就是 Case Study，挑一個做，然後分享在你選擇的平台。
前面的 Ask 和 Prepare 過程其實只是教一個概念，像是如何找出你要回答的問題，你要如何解決問題？簡單來講就是研究所的思考訓練，如果你是研究生，這個部分其實就是你天天在做的事情，而 Spreadsheet, SQL, RStudio 和 Tableau 就是用來分析工具，就像是 WB 和 IF 等等，只是在 data science 你的工具是 SQL 和 RStudio。
不過這堂課程主要是著重在思考，試著讓你了解怎麼去找出問題的答案，所以在技術上的著墨不是很深入，Google 比較像是希望給你一個開頭，然後深入的技術上問題你自己去 stackoverflow 或其他平台上問，所以它也常強調你要如何在論壇上有禮貌、有技術的問問題。我的 SQL 主要是在 Python for Everybody 這堂課學的（沒錯，它後面也有教 SQL！）RStudio 則是之前在 UBC 學的，還有額外的自學，我也把筆記都放在這個部落格了，搜尋 R program 這個 tag 就有很多篇。
我最後是把 Capstone 的 case study 分享在 Kaggle，上面有各種 data science 的分享，你可以看到別人的思考過程，他們是怎麼做資料分析的。當然，你也可以做成 R Markdown 分享在 GitHub 或自己的網站。
R Markdown: Fitbit case study
R html: Fitbit case study
2022年7月1日 星期五
無痛戒菸可能嗎？
不管是菸癮、酒癮，還是毒癮，輕者傷身，重者造成社會問題，科學家們一直想找出戒癮的方法，試了各種方法，有的是用刺激腦部的方式，包括用 TMS (transcranial magnetic stimulation) 和 DBS (deep brain stimulation)，有的是用手術，但是因為一直不確定到底哪個部位是控制癮，所以很有可能會產生後遺症，至今尚未找出好方法。
最近有一篇美國和芬蘭研究團隊合作發表在 Nature Medicine 的論文比較了一百多位腦部受傷的患者，這些患者在受傷前都有煙癮，平均一天要抽掉 23 根煙左右，但是其中有 34 位在腦部受傷後就立刻戒掉了，而另外 69 位還是繼續抽，到底這兩組患者腦部受傷的部位有何不同？為何有人腦部受傷後可以馬上無痛戒菸？
比較了大家腦部受傷的部位，發現受傷的部位都不太一樣，很難找到造成無痛戒菸的一致受傷部位，於是研究團隊認為，控制癮的可能不是一個區塊，而是一個神經迴路。經過腦部掃描和分析後，研究團隊發現無痛戒菸組受傷的部位包括背側扣帶回皮質(dorsal cingulate cortex, DCC), 外側前額葉皮質(lateral prefrontal cortex, lPFC)和島腦(insula)，還有和這些部位有強烈神經連結的區塊，似乎顯示這些部位是一個成癮迴路。他們根據這些區塊和神經迴路畫了一張成癮戒斷網絡圖(addiction remission network)，這張圖裡的正區塊(positive region)表示和造成無痛戒菸的受傷部位有正向的神經連結(positive functional connectivity)，負區塊(negative region)則是和造成無痛戒菸的受傷部位有負連結(negative connectivity)。他們發現無痛戒菸患者的受傷區塊似乎和扣帶迴皮質(cingulate)和島腦有正連結，而和內側前額葉皮質(medial prefrontal cortex, mPFC)則是負連結(negative connectivity)。
研究團隊想知道這個神經迴路是否調控所有的癮，於是另外分析了另一組經過酒精成癮評估的患者，發現這個神經迴路有受傷的患者被評斷為酒精成癮機率較低的，表示這個神經迴路影響著各種癮，如果針對這個迴路做TMS，可能可以有效戒掉各種癮。
本論文其中一位通訊作者，同時也是哈佛醫學院的教授 Dr. Michael Fox 表示，之前都以為是大腦的某個區塊控制癮，但他們的發現顯示，控制癮的其實是一條神經迴路，所以戒癮治療應該要針對迴路，而不是針對區塊，不過這也顯示治了療癮的難度。
Articles:
The Scientist / Damage to Brain Network Curbs Urge to Smoke
Technology Networks /Patients That Easily Quit Smoking After Brain Damage May Hold Clues for Addiction Treatments
原論文：J. Joutaa et al, Brain lesions disrupting addiction map to a common human brain circuit. Nature Medicine (2022)
最近有一篇美國和芬蘭研究團隊合作發表在 Nature Medicine 的論文比較了一百多位腦部受傷的患者，這些患者在受傷前都有煙癮，平均一天要抽掉 23 根煙左右，但是其中有 34 位在腦部受傷後就立刻戒掉了，而另外 69 位還是繼續抽，到底這兩組患者腦部受傷的部位有何不同？為何有人腦部受傷後可以馬上無痛戒菸？
比較了大家腦部受傷的部位，發現受傷的部位都不太一樣，很難找到造成無痛戒菸的一致受傷部位，於是研究團隊認為，控制癮的可能不是一個區塊，而是一個神經迴路。經過腦部掃描和分析後，研究團隊發現無痛戒菸組受傷的部位包括背側扣帶回皮質(dorsal cingulate cortex, DCC), 外側前額葉皮質(lateral prefrontal cortex, lPFC)和島腦(insula)，還有和這些部位有強烈神經連結的區塊，似乎顯示這些部位是一個成癮迴路。他們根據這些區塊和神經迴路畫了一張成癮戒斷網絡圖(addiction remission network)，這張圖裡的正區塊(positive region)表示和造成無痛戒菸的受傷部位有正向的神經連結(positive functional connectivity)，負區塊(negative region)則是和造成無痛戒菸的受傷部位有負連結(negative connectivity)。他們發現無痛戒菸患者的受傷區塊似乎和扣帶迴皮質(cingulate)和島腦有正連結，而和內側前額葉皮質(medial prefrontal cortex, mPFC)則是負連結(negative connectivity)。
研究團隊想知道這個神經迴路是否調控所有的癮，於是另外分析了另一組經過酒精成癮評估的患者，發現這個神經迴路有受傷的患者被評斷為酒精成癮機率較低的，表示這個神經迴路影響著各種癮，如果針對這個迴路做TMS，可能可以有效戒掉各種癮。
本論文其中一位通訊作者，同時也是哈佛醫學院的教授 Dr. Michael Fox 表示，之前都以為是大腦的某個區塊控制癮，但他們的發現顯示，控制癮的其實是一條神經迴路，所以戒癮治療應該要針對迴路，而不是針對區塊，不過這也顯示治了療癮的難度。
Articles:
The Scientist / Damage to Brain Network Curbs Urge to Smoke
Technology Networks /Patients That Easily Quit Smoking After Brain Damage May Hold Clues for Addiction Treatments
原論文：J. Joutaa et al, Brain lesions disrupting addiction map to a common human brain circuit. Nature Medicine (2022)
2022年4月30日 星期六
Eli Lilly 的新型減重藥未來是否會打敗 Wegovy？
Eli Lilly 前兩天公佈了他的減重新藥 Tirzepatide 的第三期臨床試驗結果，在它的 SURMOUNT-1 臨床試驗裡，試驗者在服用了 72 週的 Tirzepatide 後減了 24 公斤 [1]。
有兩種第二型糖尿病藥物也可以用來減重，一種是 SGLT-2 (sodium glucose cotransporter 2) inhibitors，另一種是 GLP-1R (glucagon-like peptide-1 receptor) agonist。GLP-1R agonist 會在血糖升高的時候刺激體內胰島素的分泌，目前市面上的藥物有 Novo Nordisk 的注射型藥物 Ozempic 和口服藥 Rybelsus，減重方面則以產品名 Wegovy 販售，有效成分皆為 semaglutide，常見副作用為噁心(44%)、反胃、嘔吐(24%)和腹瀉(30%)，有些人會因為腸胃道的副作用而停用，而 Tirzepatide 此類的副作用則少於 7% [1]。
Tirzepatide 是個 39 個氨基酸長的 peptide，和 Semaglutide 不同的地方在於它不只是 GLP-1R agonist，也是 GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide)， 因此在 pre-clinical 和 clinical trials 裡控制血糖和體重的表現都比 GLP-1R agonist 要好 [3]。SURMOUNT-1 臨床試驗共有兩千五百多人，劑量為 10 mg 和 15 mg 的人，體重減了 22 - 24 公斤左右，有 96% 的人平均體重至少減了 5%。劑量為 5 mg 的人，平均減了 16 公斤，89% 的人平均體重減了至少 5% [1]。Tirzepatide 不只可以用來減重，也可用來控制糖尿病，在之前的 SURPASS-2 臨床試驗中，Tirzepatide 的表現不管在控制血糖還是在減重上，都比 semaglutide 還要好 [4, 5]，因此 Lilly 這隻藥未來很有可能打敗 Novo Nordisk 現有的市場 [6]。
>GIP
YAEGTFISDYSIAMDKIRQQDFVNWLLAQKGKKSDWKHNITQ
>Tirzepatide protein sequence
YXEGTFTSDYSIXLDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPPS
Lilly 已於去年年底送 FDA 審核，預計今年年中會有結果。Ozempic 是 Novo Nordisk 在 2021 年最賺錢的產品，一年的銷售額就有 $3.4B [7]，而它的 Wegovy 在去年六月得到 FDA 許可用於減重後，幫 Novo Nordisk 在 2021 年賺了 $1.2B [8]，由於歐美減重的需求很大，Novo Nordisk 很看好 Wegovy，預估在 2025 年銷售額會超過 $3.72B [9]。如果 Lilly 的 Tirzepatide 通過 FDA 核准，不管在糖尿病用藥上，或是在減重上，很有可能會瓜分掉很大的市場。
Eli Lilly 最近表現不錯，它的 OLUMIANT® (baricitinib) 在去年得到 FDA EUA 可用來治療新冠患者，而用來治療鬼剃頭的第三期臨床試驗結果也不錯，很有可能今年也拿到 FDA，和 Pfizer 的 ritlecitinib 搶市場。
相關文章：究竟誰會拿下鬼剃頭治療藥物的市場？
Articles:
1. Eli Lilly / Lilly's tirzepatide delivered up to 22.5% weight loss in adults with obesity or overweight in SURMOUNT-1
2. Mayo Clinic / GLP-1 agonists: Diabetes drugs and weight loss
3. Drug Bank - Tirzepatide
4. Lilly's SURPASS-2 results published in The New England Journal of Medicine show tirzepatide achieved superior A1C and body weight reductions compared to injectable semaglutide in adults with type 2 diabetes
5. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. NEJM (2022)
6. SURMOUNT-able: Lilly's tirzepatide clears high bar set by Novo's Wegovy in obesity
7. FIERCE Pharma / Eli Lilly talks up 'long-term' game plan for tirzepatide launch, but don't expect major sales early on
8. Biopharma Dive / Novo sees fast growth ahead of obesity drugs despite production hurdles
9. FIERCE Pharma / Novo Nordisk, citing strong Wegovy demand, doubles 2025 sales target for obesity franchise
2022-08-10 update:
FDA Approves New Drug Treatment for Chronic Weight Management, First Since 2014
FIERCE Pharma / Novo Nordisk, Eli Lilly poised to divvy up obesity market that could be worth $50B in 2030: analysts
有兩種第二型糖尿病藥物也可以用來減重，一種是 SGLT-2 (sodium glucose cotransporter 2) inhibitors，另一種是 GLP-1R (glucagon-like peptide-1 receptor) agonist。GLP-1R agonist 會在血糖升高的時候刺激體內胰島素的分泌，目前市面上的藥物有 Novo Nordisk 的注射型藥物 Ozempic 和口服藥 Rybelsus，減重方面則以產品名 Wegovy 販售，有效成分皆為 semaglutide，常見副作用為噁心(44%)、反胃、嘔吐(24%)和腹瀉(30%)，有些人會因為腸胃道的副作用而停用，而 Tirzepatide 此類的副作用則少於 7% [1]。
Tirzepatide 是個 39 個氨基酸長的 peptide，和 Semaglutide 不同的地方在於它不只是 GLP-1R agonist，也是 GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide)， 因此在 pre-clinical 和 clinical trials 裡控制血糖和體重的表現都比 GLP-1R agonist 要好 [3]。SURMOUNT-1 臨床試驗共有兩千五百多人，劑量為 10 mg 和 15 mg 的人，體重減了 22 - 24 公斤左右，有 96% 的人平均體重至少減了 5%。劑量為 5 mg 的人，平均減了 16 公斤，89% 的人平均體重減了至少 5% [1]。Tirzepatide 不只可以用來減重，也可用來控制糖尿病，在之前的 SURPASS-2 臨床試驗中，Tirzepatide 的表現不管在控制血糖還是在減重上，都比 semaglutide 還要好 [4, 5]，因此 Lilly 這隻藥未來很有可能打敗 Novo Nordisk 現有的市場 [6]。
>GIP
YAEGTFISDYSIAMDKIRQQDFVNWLLAQKGKKSDWKHNITQ
>Tirzepatide protein sequence
YXEGTFTSDYSIXLDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPPS
Lilly 已於去年年底送 FDA 審核，預計今年年中會有結果。Ozempic 是 Novo Nordisk 在 2021 年最賺錢的產品，一年的銷售額就有 $3.4B [7]，而它的 Wegovy 在去年六月得到 FDA 許可用於減重後，幫 Novo Nordisk 在 2021 年賺了 $1.2B [8]，由於歐美減重的需求很大，Novo Nordisk 很看好 Wegovy，預估在 2025 年銷售額會超過 $3.72B [9]。如果 Lilly 的 Tirzepatide 通過 FDA 核准，不管在糖尿病用藥上，或是在減重上，很有可能會瓜分掉很大的市場。
Eli Lilly 最近表現不錯，它的 OLUMIANT® (baricitinib) 在去年得到 FDA EUA 可用來治療新冠患者，而用來治療鬼剃頭的第三期臨床試驗結果也不錯，很有可能今年也拿到 FDA，和 Pfizer 的 ritlecitinib 搶市場。
相關文章：究竟誰會拿下鬼剃頭治療藥物的市場？
Articles:
1. Eli Lilly / Lilly's tirzepatide delivered up to 22.5% weight loss in adults with obesity or overweight in SURMOUNT-1
2. Mayo Clinic / GLP-1 agonists: Diabetes drugs and weight loss
3. Drug Bank - Tirzepatide
4. Lilly's SURPASS-2 results published in The New England Journal of Medicine show tirzepatide achieved superior A1C and body weight reductions compared to injectable semaglutide in adults with type 2 diabetes
5. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. NEJM (2022)
6. SURMOUNT-able: Lilly's tirzepatide clears high bar set by Novo's Wegovy in obesity
7. FIERCE Pharma / Eli Lilly talks up 'long-term' game plan for tirzepatide launch, but don't expect major sales early on
8. Biopharma Dive / Novo sees fast growth ahead of obesity drugs despite production hurdles
9. FIERCE Pharma / Novo Nordisk, citing strong Wegovy demand, doubles 2025 sales target for obesity franchise
2022-08-10 update:
FDA Approves New Drug Treatment for Chronic Weight Management, First Since 2014
FIERCE Pharma / Novo Nordisk, Eli Lilly poised to divvy up obesity market that could be worth $50B in 2030: analysts
2022年4月16日 星期六
究竟誰會拿下鬼剃頭治療藥物的市場？
這兩天查資料的時候才發現，原來圓形禿(alopecia areata, AA)，又稱鬼剃頭，是一種自體免疫疾病(autoimmune disease)，是因為免疫 T 細胞攻擊毛囊所造成的落髮，目前並沒有 FDA 核准，專門針對圓形禿的藥物，現在的治療方法主要是每四到六週於患部施打皮質類固醇(corticosteroids)，雖然沒什麼副作用，但無法阻止新長的頭髮掉落。另一種治療方法則是使用 Minoxidil，於 1970 年被研發出來，至一種血管擴張劑(peripheral vasodilator agent)，主要是用來治療高血壓，由於其口服要有嚴重副作用，後來被限制只能用於治療嚴重的高血壓。1987 年的時候研發出其外用藥，因為可以促進毛髮生長，主要被用來治療雄性禿(androgenic alopecia)，在美國屬於 OTC (over-the-counter)，後來用拿來治療圓形禿，作用機制至今不明 [1]。
鬼剃頭(AA)，就是如大家所知，頭上有一小塊部位禿掉，雖然大部分發生在頭部，但偶爾也會出現在臉上（例如眉毛、睫毛或鬍子），或是身體其他部位。全球大約有 147 百萬人受此病困擾，它的平均發病年齡為 25 到 35 歲，但其他年齡層也會發生，有其他自體免疫疾病的人得到的機會比較高，例如乾癬(psoriasis)、甲狀腺疾病(thyroid disease)，或是白斑病(vitiligo)[2]。大概五成的人會出現一個或多個部位禿掉，而且會在一年內自己好，但是約有一半的人會反覆發作，好了又禿，禿了又好。其中 10-35% 嚴重一點的最後會全禿，甚至是全身毛髮都掉光(alopecia totalis)，目前還沒有美國 FDA 和歐盟 EMA 核准的治療藥物，因此針對此病的藥物需求還滿大的 [3]。
常見的自體免疫疾病有紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)、類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis, RA)、多發性硬化症(multiple sclerosis, MS)，和乾癬／牛皮癬等等，大部分都和 JAK/STAT 訊息傳導有關，JAK 有四種：JAK1, JAK2, JAK3 和 TYK2。目前市面上和研發中、用來治療這些疾病的 JAK inhibitors 大多針對多個 JAKs。Incyte 的 ruxolitinib 針對的是 JAK1/JAK2，為第一個通過 FDA 的 JAK 抑制劑 [4]，2011 年以產品名 Jakafi 用於治療骨髓纖維化(myelofibrosis)，後於 2021 年時成為第一個得到 FDA 核准的外用 JAK 抑制劑(topical JAK inhibitor)，以產品名 Opzelura 用於治療異位性皮膚炎 [5]，之後申請用來治療白斑病(vitiligo)，但目前尚未核准 [6]。Pfizer 的 tofacitinib 是第一代的 JAK inhibitor，可以抑制 JAK1/JAK2/JAK3 (JAK3 >> JAK2 > JAK1)，2012 年時得到 FDA 許可，以產品名 Xeljanz 用來治療類風濕性關節炎，之後用陸續通過核准用於治療乾癬、潰瘍性結腸炎(Ulcerative Colitis)、僵直性脊椎炎(Ankylosing Spondylitis)和其他種類的關節炎[7]。
目前所知只針對 JAK3 的抑制劑只有 Vertex 的 decernotinib (VX509) 和 Pfizer 的 ritlecitinib，目的是想避免跟免疫無關的不良反應。Vertex 主要是是針對類風濕性關節炎，不過後來體外實驗發現 decernotinib 似乎也會抑制 JAK1 [8]。前面說過，AA 是因為免疫 T 免疫細胞攻擊毛囊所造成的，2015 年的一篇研究顯示，單單殺手 T 細胞(cytotoxic CD8+ T cells)就足以已讓老鼠出現鬼剃頭的症狀，但當他們把 ruxolitinib 或 tofacitinib 塗在掉毛的部位七週後，毛又開始長出來了呢！然後在十二週內，毛就完全長好長滿了 [9]。之後同一組研究團隊又發現，JAK1 和 JAK3 抑制劑都可以有效地讓毛髮重新長出來，但是 JAK2 不行。而 JAK1 和 JAK3 的不同在於很多細胞組織都有表現 JAK1，但是只有造血細胞(hematopoietic cells)表現 JAK3，而且只要抑制 JAK3 就足以讓毛髮恢復生長，可以免去抑制 JAK1 帶來的副作用，例如貧血、膽固醇和三酸甘油酯升高等等 [3, 10]。
目前看來，只有 Pfizer 的 ritlecitinib 是只針對 JAK3 的抑制劑，他們也在去年年底發出第二三期臨床試驗的好消息，不過在治療禿頭的戰局中，還有個強勁的對手 -- Eli Lilly 和 Incyte 合作的 OLUMIANT® (baricitinib) 今年年初才公佈他們第三期床試驗的結果，至少有 80% 的症狀嚴重患者在使用 52 週後，90% 的毛髮都長回來了 [11]。這邊要提一下，OLUMIANT 是 FDA 核准用來治療類風濕性關節炎的藥，在疫情期間得到 FDA 的 EUA [12]，可用於治療住院的新冠患者。不過，OLUMIANT 是 JAK1/JAK2 抑制劑，FDA 在去年年底發出聲明，在去年年底發出聲明，Xeljanz 和 Olumiant 有引發嚴重心臟相關疾病、癌症、血栓和死亡的風險 [13]，所以最後誰會拿到 AA 的市場呢？讓我們繼續看下去！
Articles:
1. Minoxidil. T Badri et al, StatPerls (2021)
2. Alopecia Areata. NIH
3. Evaluating the Therapeutic Potential of Ritlecitinib for the Treatment of Alopecia Areata. Ramírez-Marín et al, Drug Des Devel Therapy (2022)
4. The arrival of JAK inhibitors: advancing the treatment of immune and hematologic disorders. Y Furumoto et al, BioDrugs (2013)
5. Incyte Announces U.S. FDA Approval of Opzelura™ (ruxolitinib) Cream, a Topical JAK Inhibitor, for the Treatment of Atopic Dermatitis (2021)
6. FDA Orders Incyte to Wait for Review of Vitiligo Treatment (March 2022)
7. Xeljanz FDA Approval History
8. DM Schwartz et al, JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases. Nature Reviews Drug Discovery (2017)
9. L Xing et al, Alopecia areata is driven by cytotoxic T lymphocytes and is reversed by JAK inhibition. Nature Medicine (2014)
10. Z Dai et al, Selective inhibition of JAK3 signaling is sufficient to reverse alopecia areata. JCI Insight (2021)
11. Nearly 40% of Adults with Alopecia Areata Taking OLUMIANT® 4-mg Saw at Least 80% Scalp Hair Coverage at 52 Weeks in Lilly's Pivotal Phase 3 Studies (March 2022)
12. Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes Drug Combination for Treatment of COVID-19 (Nov 2020)
13. FDA requires warnings about increased risk of serious heart-related events, cancer, blood clots, and death for JAK inhibitors that treat certain chronic inflammatory conditions (Dec 2021)
鬼剃頭(AA)，就是如大家所知，頭上有一小塊部位禿掉，雖然大部分發生在頭部，但偶爾也會出現在臉上（例如眉毛、睫毛或鬍子），或是身體其他部位。全球大約有 147 百萬人受此病困擾，它的平均發病年齡為 25 到 35 歲，但其他年齡層也會發生，有其他自體免疫疾病的人得到的機會比較高，例如乾癬(psoriasis)、甲狀腺疾病(thyroid disease)，或是白斑病(vitiligo)[2]。大概五成的人會出現一個或多個部位禿掉，而且會在一年內自己好，但是約有一半的人會反覆發作，好了又禿，禿了又好。其中 10-35% 嚴重一點的最後會全禿，甚至是全身毛髮都掉光(alopecia totalis)，目前還沒有美國 FDA 和歐盟 EMA 核准的治療藥物，因此針對此病的藥物需求還滿大的 [3]。
常見的自體免疫疾病有紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)、類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis, RA)、多發性硬化症(multiple sclerosis, MS)，和乾癬／牛皮癬等等，大部分都和 JAK/STAT 訊息傳導有關，JAK 有四種：JAK1, JAK2, JAK3 和 TYK2。目前市面上和研發中、用來治療這些疾病的 JAK inhibitors 大多針對多個 JAKs。Incyte 的 ruxolitinib 針對的是 JAK1/JAK2，為第一個通過 FDA 的 JAK 抑制劑 [4]，2011 年以產品名 Jakafi 用於治療骨髓纖維化(myelofibrosis)，後於 2021 年時成為第一個得到 FDA 核准的外用 JAK 抑制劑(topical JAK inhibitor)，以產品名 Opzelura 用於治療異位性皮膚炎 [5]，之後申請用來治療白斑病(vitiligo)，但目前尚未核准 [6]。Pfizer 的 tofacitinib 是第一代的 JAK inhibitor，可以抑制 JAK1/JAK2/JAK3 (JAK3 >> JAK2 > JAK1)，2012 年時得到 FDA 許可，以產品名 Xeljanz 用來治療類風濕性關節炎，之後用陸續通過核准用於治療乾癬、潰瘍性結腸炎(Ulcerative Colitis)、僵直性脊椎炎(Ankylosing Spondylitis)和其他種類的關節炎[7]。
目前所知只針對 JAK3 的抑制劑只有 Vertex 的 decernotinib (VX509) 和 Pfizer 的 ritlecitinib，目的是想避免跟免疫無關的不良反應。Vertex 主要是是針對類風濕性關節炎，不過後來體外實驗發現 decernotinib 似乎也會抑制 JAK1 [8]。前面說過，AA 是因為免疫 T 免疫細胞攻擊毛囊所造成的，2015 年的一篇研究顯示，單單殺手 T 細胞(cytotoxic CD8+ T cells)就足以已讓老鼠出現鬼剃頭的症狀，但當他們把 ruxolitinib 或 tofacitinib 塗在掉毛的部位七週後，毛又開始長出來了呢！然後在十二週內，毛就完全長好長滿了 [9]。之後同一組研究團隊又發現，JAK1 和 JAK3 抑制劑都可以有效地讓毛髮重新長出來，但是 JAK2 不行。而 JAK1 和 JAK3 的不同在於很多細胞組織都有表現 JAK1，但是只有造血細胞(hematopoietic cells)表現 JAK3，而且只要抑制 JAK3 就足以讓毛髮恢復生長，可以免去抑制 JAK1 帶來的副作用，例如貧血、膽固醇和三酸甘油酯升高等等 [3, 10]。
目前看來，只有 Pfizer 的 ritlecitinib 是只針對 JAK3 的抑制劑，他們也在去年年底發出第二三期臨床試驗的好消息，不過在治療禿頭的戰局中，還有個強勁的對手 -- Eli Lilly 和 Incyte 合作的 OLUMIANT® (baricitinib) 今年年初才公佈他們第三期床試驗的結果，至少有 80% 的症狀嚴重患者在使用 52 週後，90% 的毛髮都長回來了 [11]。這邊要提一下，OLUMIANT 是 FDA 核准用來治療類風濕性關節炎的藥，在疫情期間得到 FDA 的 EUA [12]，可用於治療住院的新冠患者。不過，OLUMIANT 是 JAK1/JAK2 抑制劑，FDA 在去年年底發出聲明，在去年年底發出聲明，Xeljanz 和 Olumiant 有引發嚴重心臟相關疾病、癌症、血栓和死亡的風險 [13]，所以最後誰會拿到 AA 的市場呢？讓我們繼續看下去！
Articles:
1. Minoxidil. T Badri et al, StatPerls (2021)
2. Alopecia Areata. NIH
3. Evaluating the Therapeutic Potential of Ritlecitinib for the Treatment of Alopecia Areata. Ramírez-Marín et al, Drug Des Devel Therapy (2022)
4. The arrival of JAK inhibitors: advancing the treatment of immune and hematologic disorders. Y Furumoto et al, BioDrugs (2013)
5. Incyte Announces U.S. FDA Approval of Opzelura™ (ruxolitinib) Cream, a Topical JAK Inhibitor, for the Treatment of Atopic Dermatitis (2021)
6. FDA Orders Incyte to Wait for Review of Vitiligo Treatment (March 2022)
7. Xeljanz FDA Approval History
8. DM Schwartz et al, JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases. Nature Reviews Drug Discovery (2017)
9. L Xing et al, Alopecia areata is driven by cytotoxic T lymphocytes and is reversed by JAK inhibition. Nature Medicine (2014)
10. Z Dai et al, Selective inhibition of JAK3 signaling is sufficient to reverse alopecia areata. JCI Insight (2021)
11. Nearly 40% of Adults with Alopecia Areata Taking OLUMIANT® 4-mg Saw at Least 80% Scalp Hair Coverage at 52 Weeks in Lilly's Pivotal Phase 3 Studies (March 2022)
12. Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes Drug Combination for Treatment of COVID-19 (Nov 2020)
13. FDA requires warnings about increased risk of serious heart-related events, cancer, blood clots, and death for JAK inhibitors that treat certain chronic inflammatory conditions (Dec 2021)
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