多運動可減緩阿茲罕默症 -- 運動賀爾蒙鳶尾素(irisin)

也許你知道運動有益大腦健康，可以減緩阿茲海默症，但你知道為什麼嗎？原來這和賀爾蒙鳶尾素有關。

🁢 鳶尾素是什麼？

鳶尾素是 2012 年時由 Boström 發現的，他們觀察到當基轉老鼠的肌肉表現較多的 PGC1α，牠們比較不會變胖和得糖尿病外，壽命也比較長，認為 PGC1α 應該促使肌肉分泌了某些東西，然後發現了穿膜蛋白 FNDC5 (Fibronectin type III domain-containing protein 5) 在被蛋白酶從頭尾兩端切割後，產生的中間約一百多個氨基酸長的片段(D32-E143)會被分泌到血液中，他們以希臘女神 Iris 幫它取名為 irisin。

除了肌肉會分泌鳶尾素，皮下脂肪細胞的分泌也是鳶尾素的主要來源之一，它可以刺激脂肪細胞活動，因此除了是運動激素(myokine)，鳶尾素也是脂肪激素(adipokine)。

FNDC5: UniProtKB, OMIM

🁢 鳶尾素的功能有哪些？

Boström 他們發現不管人類還是老鼠，運動後都會產生鳶尾素。老鼠在跑了三個禮拜的輪子後，血液中的鳶尾素上升了 65%，人類在做了十個禮拜的耐力訓練後，血液中的鳶尾素增加了一倍。另外，鳶尾素表現較多的基改老鼠，就算不增加運動量或減少飲食，能量消耗還是有增加，體重還是有小下降，胰島素阻抗也有改善。

它的功能包括促使白色脂肪轉變成棕色脂肪，增加體內能量消耗，有助於減重，還有調控脂肪細胞中葡萄糖和脂肪的代謝。

除此之外，大腦的神經細胞和脊髓液 (cerebrospinal fluid, CSF) 也都發現有鳶尾素，可以促進海馬迴裡 BDNF 的表現，進而促進海馬迴(hippocampus)內的神經細胞生長。

🁢 鳶尾素和阿茲海默症的關係

Lourenco (2019) 的研究發現阿茲罕默症(Alzheimer's disease, AD)患者腦部海馬迴和脊髓液裡的鳶尾素表現量比有輕微認知功能障礙的(mild cognition impairment, MCI)和正常的要為低。另外，LBD (Lewy body dementia) 失智患者的 CSF 內的鳶尾素量也比較低，AD 和 LBD 患者血清內的鳶尾素量則和正常人沒明顯差別。

鳶尾素可改善老鼠的記憶力

接著，他們想知道 AD 是如何影響鳶尾素的表現。

他們把 AD 的致病蛋白 Aβ 加到培養的老鼠海馬迴細胞和人類的大腦皮質切片，結果發現細胞裡的 irisin mRNA 和蛋白表現量都減少了。在老鼠實驗中，他們發現被打入 Aβ 的老鼠，其腦部海馬迴中的鳶尾素表現量大為下降。而本身是 AD 基改老鼠的海馬迴裡，在牠們 13-16 個月大、腦部出現 Aβ 堆積癥狀的時候，鳶尾素表現量也是降低的，表示 Aβ 會影響腦內鳶尾素的表現量。

除此之外，為了了解鳶尾素在大腦的功能是什麼，他們敲掉了老鼠的 FNDC5，結果老鼠的腦神經活動 long-term potentiation (LTP) 和記憶力皆降低了。反之，增加老鼠腦部鳶尾素的表現量則可以挽回因打入 Aβ 而降低的記憶力。另外，他們也用病毒把 FNDC5 基因送進 AD 基改老鼠裡，讓其腦部可以大量表現鳶尾素，看能不能因此改善 AD 基改老鼠的表現，結果顯示鳶尾素可以增進 AD 基改老鼠腦部的 LTP 和其記憶力。

運動可改善阿茲海默症

接著，他們接著想知道運動是否能夠對 AD 有實質上的改善，是否能做為治療的一環。他們把 Aβ 打入老鼠 CSF 中後讓他們每天游泳一小時，一週游五天，連續游五個禮拜，看看運動是否能夠預防 Aβ 造成的記憶力衰退。結果顯示老鼠腦部海馬迴的鳶尾素表現不但沒有因為 Aβ 而降低外，老鼠的記憶力也沒有因之衰退。

鳶尾素降低 Aβ 的機制

之後(2023)，麻州綜合醫院(Massachusetts General Hospital, MGH)的研究團隊利用老鼠的 3D 細胞模型，發現鳶尾素之所以可以降低 Aβ，是因為大腦的星狀膠細胞(astrocytes)會分泌腦啡肽酶(neprilysin)，而腦啡肽酶會降解 Aβ，因此腦中腦啡肽酶增加的話，就可以減少 Aβ 堆積。除此之外，他們還發現星狀膠細胞上的鳶尾素受體是 integrin αV/β5，鳶尾素和 integrin αV/β5 的結合會會降低 ERK-STAT3 (signal activator of transcription 3)的訊息傳遞，進而促使細胞分泌腦啡肽酶，降低腦內的 Aβ。

🁢 總結

由此大概可以知道，Aβ 會使腦中的鳶尾素表現量減少，但是可以藉由運動增加鳶尾素的表現，促使細胞分泌腦啡肽酶，進而減少 Aβ 堆積。

雖說不太可能光靠運動就大為改善 AD，不過如果可以某種程度的減少 Aβ 對腦部的傷害也是不錯的，而且用腦啡肽酶來清除 Aβ 應該比用抗體來清的副作用小很多，至少是大腦裡本來就有的東西，感覺還是運動比較可靠，動起來吧大家～ XD


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Article:

NNR / Exercise-linked Hormone Protects Memory in Mouse Models of Alzheimer's (Feb 2019)


Papers:

E Kim, H Kim, MP Jedrychowski et al. Irisin reduces amyloid-β by inducing the release of neprilysin from astrocytes following downregulation of ERK-STAT3 signaling. Neuron (2023) DOI: 10.1016/j.neuron.2023.08.012

MV Lourenco et al, Exercise-linked FNDC5/irisin rescues synaptic plasticity and memory defects in Alzheimer’s models. Nature Medicine (2019)

P Boström et al, Article | Published: 11 January 2012A PGC1-α-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis. Nature (2012)


其他相關閱讀：【醫學研究】捲土重來的鳶尾素( Irisin)

幫你找回因為睡眠不足失去的記憶

睡眠不足(sleep deprivation)是當今社會中的一個普遍問題，睡眠不足會導致逆行性失憶症(retrograde amnesia)，也就是記不得之前發生過的事，你可能曾發生過，太累的時候會忘了上個禮拜做了什麼，我還滿常發生連兩天前的事情都記不得，像是有時候會連昨天晚上做了什麼都想不起來。不過，因為睡眠不足太疲倦而遺忘的記憶並沒有從大腦中消失，而是被以一個很難被存取的方式儲存。相較於逆行性失憶症，順行性失憶症(anterograde amnesia)則是無法產生新的記憶，導致難以學習新事物。

之前有研究顯示，其實逆行性失憶症中失去的記憶並沒有從大腦中消失，而是被以一個很難被存取的方式儲存。

假設你的大腦是個台電腦，當你在學習的時候可能會發生幾種情況：

1. 學到的資訊儲存失敗，完全沒學進去。
2. 學到的資訊順利存進大腦，而且要用的時候可以順利把資料打開來用。
3. 學到的資訊順利存進大腦，但是不知道存到哪了，以至於要用的時候找不到，也就是睡眠不足時的情況。

2015 年的時候，分子神經科學家 Tomás Ryan 正在 MIT 利根川進(1987 諾貝爾生醫獎得主)的實驗室當鴨，發現茴香黴素(anisomycin)，一種蛋白質合成抑制劑，可以通過干擾海馬迴(hippocampus)中新的突觸連接來阻礙記憶的形成。當你在學新東西，或當你在記憶新東西的時候，某些神經元會被啟動，這時候記憶會被記錄在這些神經元中，稱為記憶痕跡(memory engram)。當你睡眠不足、很疲倦的時候，可能會想不起這些你學過的東西，但學習的記憶並沒有消失，仍然存在這些神經元中。科學家們發現，如果刺激這些在學習時活化的神經元，就可以召回記憶。

海馬迴中齒狀迴(dentate gyrus)被認為負責空間記憶和工作記憶(working memory)等等，齒狀迴新生的神經元會逐漸融入海馬迴的神經迴路，在整合的過程中形成的新連接可能消除現有的連接，而清除原本的記憶。之前有老鼠實驗顯示，嬰兒時期齒狀迴的神經細胞大量生長會加速嬰兒記憶的遺忘，為嬰兒失憶症(infantile amnesia)，但如果活化當時形成的記憶痕跡，便可以在成年時期恢復幼時記憶。

荷蘭格羅寧根大學(University of Groningen)的神經學家 Robert Havekes 表示，每個人都知道睡眠不足會導致大腦出問題，但他想知道是否有可能幫大腦召回記憶。

Havekes 和他的同事們利用病毒把感光蛋白(channelrhodopsin-2, ChR2)送進老鼠大腦裡的齒狀迴，當神經元被活化的時候就會表現感光蛋白，活化過的神經元就會被感光蛋白標記。當這些老鼠被餵食抗生素去氧羥四環素(doxycycline)時，該藥物會結合並阻止神經元表現感光蛋白(channelrhodopsin)於細胞膜上，進而使細胞無法對藍光有所反應。因此，當研究人員想要標記參與特定學習事件的神經元時，他們只需在訓練前將去氧羥四環素從老鼠飲食中移除，這樣在訓練期間被活化的神經元就可以表現感光蛋白。藉此，研究人員可以觀察到當老鼠在學習時，哪些神經元對光有反應，表示這些神經元在學習時被活化，之後就可以用光再度活化這些神經元，使老鼠回想起該次的學習。

研究人員讓這些老鼠進行了物體位置任務：先是訓練階段，將動物放入放有不同物體的競技場中讓牠們探索環境；之後讓老鼠離開競技場，讓牠們可以進入記憶形成階段(memory consolidation)。接著，研究人員將其中一個物體移動到新位置後，再讓老鼠重新回到競技場。天性好奇的老鼠會對移動過的物體進行更長時間的探索，為記憶檢索階段(memory retrieval)，表示牠們正在檢索訓練時期的記憶，然後和當前的景觀做比較後，成功察覺到場景的變化。



在這個實驗中，有些老鼠在三個階段之間有休息，有些則讓牠們睡眠不足。他們發現，睡眠不足確實影響了老鼠的記憶力。在記憶檢索階段，睡眠不足的老鼠探索所有物體的程度相同，似乎沒發現有物體的位置變了，意味著老鼠不記得先前的位置。神奇的是如果先用光刺激這些老鼠，五分鐘後再讓他們進入競技場的話，牠們就會發現東西的位置被改變了。後續實驗顯示，正是特定的記憶痕跡被活化，才使老鼠能夠回憶起之前忘了的空間記憶。

雖然由老鼠實驗知道用光活化標有記憶痕跡的神經元可以喚回記憶，但卻無法應用在人類身上，因此 Havekes 想找其他可以活化記憶痕跡的方法，然後他想到了 roflumilast (商品名 Daxas® 迪開舒)，是一種治療哮喘的藥物，為 PDE4 inhibitor。此藥已被證明可以增強老鼠腦部突觸連接(synaptic connections)的形成，記憶的形成需要突觸連接，而睡眠不足會破壞這些連接。他們讓老鼠在物體位置訓練後歷經一天或五天的睡眠不足，然後在測試前五分鐘爲牠們注射 roflumilast，結果同樣能喚回記憶。

雖然光和藥物可以喚回記憶，但並不持久。研究人員在老鼠訓練後先讓牠們睡眠不足個三天，然後用光或藥物換回記憶，但是老鼠兩天後就忘了曾被喚起的記憶。不過，如果先用光刺激，三個小時後又給藥，雙管齊下的話，兩天後被喚起的記憶就還在，不需要再用光和藥物喚起，表示記憶被長期保留。研究團隊認為，這是因為當光重新活化記憶痕跡時，藥物的加入確保了神經元具有儲存該記憶所需的可塑性。

記憶痕跡前輩 Ryan 表示，這個研究再度證明了記憶痕跡會被保留，不過人類大腦比老鼠的複雜很多，很難區分目標痕跡與其他痕跡，藥物傳遞效果也不一定很好，因此在開發治療記憶喪失方法上，還有很長的路要走。

Ps. PDE4 inhibitor 的用處真多，可以用來治療酒精成癮，又可以用來恢復記憶。



Article:

The Scientist Magazine / Asthma Drug Helps Mice Retrieve Memories "Lost" to Sleep Deprivation


Paper:

YG Bolsius, PRA Heckman et al. Recovering object-location memories after sleep deprivation-induced amnesia. Current Biology (2022)

Ketamine 抗憂鬱的可能機制

抗憂鬱藥(antidepressant)一直以來有個缺點，就是藥效作用很慢，至少要一個禮拜以上才會產生效果，而且有約 30% 的患者對常用的抗憂鬱藥，也就是 SSRIs (selective serotonin reuptake inhibitors) 沒反應，因此近期對於 SSRIs 到底有沒有用起了很多問號和不少爭議。

相關文章：抗憂鬱藥真的沒效嗎？

相較於 SSRIs，ketamine (K他命)的作用很快，因此近年來有不少研究是關於怎麼用 ketamine 來治療重度憂鬱症(major depression disorder, MDD)。

Ketamine 在 1960 年代便已出現，最初是當鎮定劑使用，現在則是用來麻醉動物。由於 SSRIs 作用很慢而且需要持續施藥，病人需要幾週至上月才會對 SSRIs 產生反應，但重度憂鬱症的人可能等不到藥物反應就自殺了。相對的，Ketamine 的作用則很快，只要幾個小時就能改善心情，而且一劑藥就可以維持一週，不過它的副作用就是會上癮和產生 dissociative effect (感覺和周遭環境和自身脫離)，所以目前很多用 ketamine 做研究，希望能找出它的作用機制，然後研發出和它作用相同但沒有副作用的藥物，只是到目前都還無法確定 ketamine 是如何作用的。

相關文章：K他命在治療憂鬱症上的突破

目前認為 ketamine 的機制是抑制神經傳導物質接受器 NMDAR (antagonist)，之前有篇研究引起很大的關注，那篇研究發現 ketamine 的抗憂鬱效果不在於它本身，而是它的其中一個代謝物 -- (2S,6S;2R,6R)-HNK，而這個代謝物是作用在另一個神經傳導接受器 AMPAR 上面[註]，最重要的是它沒有上癮的副作用。之前有研究顯示，在老鼠實驗中，(2R,6R)-HNK 的抗憂鬱作用需要激活 mTORC1 kinase，而 mTORC1 signalling pathway 控制著許多神經細胞內的活動，例如脂肪生成、葡萄糖代謝、mRNA 轉譯和蛋白質生成。

註：NMDAR 和 AMPAR 皆是神經元細胞(neurons)上的受體，和海馬迴的記憶功能有關。


Figure / mTORC1 signalling pathway. (A) When mTORC1 is inactive, 4E-BP binds to eIF4E and subsequently inhibits mRNA translation. (B) When mTORC1 is active, it phosphorylates 4E-BP. Phosphorylated 4E-BP dissociates from eIF4E and allows formation of eIF4F complex, which subsequently recruits ribosomes for mRNA translation and protein synthesis.

這期的 Nature 有篇研究是關於 ketamine 作用的機制，加拿大的研究團隊發現 eIFs (eukaryotic initiation factors) 中的 4E-BPs (4E-binding proteins) 在其中扮演了重要的角色，主要是影響 mTORC1 控制的蛋白質生成。哺乳類動物有三個 4E-BPs 基因，在老鼠腦部，4E-BP1 和 4E-BP2 表現在其 PFC (prefrontal cortex) 和海馬迴(hippocampus, HPC)，海馬迴的神經元細胞只表現 4E-BP2，而在 PFC，4E-BP1 和 4E-BP2 接表現在 excitatory (CAMK2α+) 和 inhibitory (GAD67+, GABAergic) neurons。

當老鼠神經元細胞裡的 4E-BPs 基因被拿掉後，ketamine 無法在腦部細胞發揮抗憂鬱效用，因為 ketamine 的抗憂鬱作用在 excitatory neurons 裡是透過 4E-BP2，在 inhibitory neurons 裡是透過 4E-BP1 和 4E-BP2。憂鬱症的老鼠實驗是把老鼠放進沒有落腳處的水裡逼迫牠們游泳(forced swim test, FST)，然後觀察他們的求生意志，有憂鬱症狀況的老鼠會較快放棄游泳求生，呈現不動的狀態(immobility)。

Forced Swim Test (FST): "The forced swim test is a rodent behavioral test used for evaluation of antidepressant drugs, antidepressant efficacy of new compounds, and experimental manipulations that are aimed at rendering or preventing depressive-like states. Mice are placed in an inescapable transparent tank that is filled with water and their escape related mobility behavior is measured." (A Can et al, J Vis Exp 2012)


Figure / Mouse forced swim test (Danish 3R-Center)

正常的老鼠，在打了 ketamine 後放進水裡一個小時後，不動的比例是 67.9%。他們也試了 (2R,6R)-HNK，效果和 ketamine 差不多，不動的比例是 61.1%。另外，ketamine 的效力可以維持多天，老鼠在打了高劑量的 ketamine 六天後，在游泳實驗裡，仍可以降低 80.6% 的不動比例。失去 4E-BP1 或 4E-BP2 基因的老鼠，在游泳實驗裡，即便打了高劑量的 ketamine 或 (2R,6R)-HNK，不動的比例也沒有降低，跟只打生理食鹽水的比例一樣，而其海馬迴裡可被 ketamine 激發的 excitatory neuromission 也被抑制。

他們也做 cell-specific deletion，也就是只有特定的神經細胞裡的 4E-BPs 基因被刪除，他們試驗了兩種細胞：excitatory neurons 和 inhibitory neurons。當 excitatory neurons 的 4E-BPs 基因被刪除後，ketamine 和其代謝物 (2R,6R)-HNK 便失去了抗憂鬱的效用，顯示在 ketamine 的作用中4E-BPs 是必要的。有趣的是當 inhibitory neurons 裡的 4E-BP2 基因被刪除的話，也會降低游泳實驗時老鼠不動的比例。他們也發現，當老鼠的 inhibitory neurons 缺少 4E-BP2 的時候，他們的 GABAergic synaptic transmission 增加了。而事實上 GABAergic neurons 也被認為和憂鬱症有關，神經傳導物質 GABA (gamma aminobutyric scid)有鎮定的效用。

【 題外話 】之前 UBC 的實驗室就有位博士生是研究用 ketamine 治療 MDD，用的老鼠株是 Wister Kyoto (WKY)，每次他把 Kyoto 唸成 ki-o-to 的時候都很想糾正他是 kyo-to，不是 ki-o-to。XD



Articles:

TN / How Does Ketamine Combat Depression?


Paper:

A Aguilar-Valles et al, Antidepressant actions of ketamine engage cell-specific translation via eIF4E. Nature (2020)

記憶提取和時間有關

健忘嗎？可能和時間有關。

東京大學這個月發表了一篇研究，說他們發現了一個和記憶提取(memory retrieval)有關的基因。目前對記憶的了解大概是：第一次記憶一個東西，synapses 會產生新的連結，形成短期記憶(short-term memory)，也就是 working memory，如果重複記憶，連結就會增強且穩定，就換變成長期記憶 long-term memory。轉換成長期記憶之間的重複記憶會經過記憶存取的過程，重新喚起之前的記憶是由什麼控制的？


Figure / Memory formation stages (Introduction to Psychology, Chapter 9.1, 1st Ed.)

東京的研究團隊想要知道是什麼控制著記憶存取，而這個調控機制是否和生理時間有關。他們測試了正常的老鼠和喪失 BMAL1 蛋白的老鼠(dominant negatvie BMAL1, dnBMAL1)。BAML1 (brain and muscle ARNT-like protein 1, aka MOP3)和 CLOCK 為兩個調控生理時鐘的蛋白，它們兩個是一組 transcription factors，合在一起後負責調控和生理時鐘相關的基因表現，例如 Period (Per1, Per2) 和 Cryptochrome (Cry1, Cry2)。BMAL1 的表現則在不同的時間變化很大，在快醒來前低，在睡覺前高。


Figure / mammalian circadian clock (Y Chiou et al, PNAS 2016; doi: 10.1073/pnas.1612917113)

他們分別在兩個時間點訓練老鼠，讓他們接觸新東西，先是正常睡覺時間後四小時(just after normally going to sleep, ZT4)，然後在醒來前兩小時(just before normally waking up, ZT10)和 24 小時後測試牠們的認知力，看他們是否記得訓練時接觸過的東西。第二個時間點是在醒來前兩小時(ZT10)訓練，然後在睡覺後四小時(ZT4)和 24 小時後測試。結果顯示在醒來前(ZT10)接受訓練的老鼠，不管在哪個時間訓練，在醒來前那個時間(ZT10)記憶力測試的表現都不好，表示那個時間有記憶力提取的障礙。另外，他們也發現 BMAL1 的表現在 ZT10 的時候最低，也就是記憶力提取最差的時候。

註：老鼠是夜行性動物，研究中用的時間是 zeitgeber time (環境時間或定時器時間)，電燈亮起的時候是 ZT0 到 ZT12，這段時間是老鼠睡覺時間，關燈時間是 ZT12 到 ZT24，是老鼠醒來的時間。這篇研究中老鼠正常醒來時間前(just before normally waking up)是指 ZT10，關燈前兩小時；正常睡覺時間後(just after normally going to sleep)是指 ZT4，開燈後四小時。


Figure / Experimental design (Hasegawa et al, Nature Comm 2019; doi: 10.1038/s41467-019-13554-y)

那在 dnBMAL1 老鼠身上的情況是怎樣呢？這些老鼠雖然海馬迴裡的 BMAL1 表現雖然降低了，但牠們的生理時鐘維持正常，在睡覺的時間睡覺，醒來的時間醒來。不過呢，在記憶力試驗裡，不管是在 ZT4 或是 ZT10 測試，認知力測試的表現都不好，顯示有記憶力存取的障礙，並且是因為喪失 BMAL1 造成的。另外，他們發現 dnBMAL1 老鼠海馬迴中和 cAMP signaling 相關的基因表現量比較低，像是多巴氨接受器(dopamine receptors) D1-R 和 D5-R 表現量減少，神經傳導物質接受器(GluA1)的磷酸化也降低了(phospho-GluA1)。

註：神經傳導物質接受器 AMPAR (AMPA receptors)由四個蛋白組成，為兩個 GluA1 和兩個 GluA2。

當他們用藥物恢復 cAMP signalings (rolipram) 或是去活化 D-1/5 receptors (agonist, SKF38393)，dnBMAL1 老鼠的記憶提取功能則恢復了。相反的，如果用藥物去抑制 D-1/5 receptors (antagonist, SKF83566 )，野生老鼠則出現記憶存取障礙的狀況。另外，之前有研究顯示 AMPAR 在學習和記憶力中扮演重要角色，尤其是組成蛋白之一的 GluA1 磷酸化是必須的，當老鼠的 GluA1 被改成無法磷酸話的突變後(GluA1 S845A)，他們也出現了記憶存取障礙的現象。被結果顯示p-GluA1 則讓 dnBMAL1 老鼠恢復其記憶存取的功能。

這個研究顯示，記憶力存取和 BMAL1 調控的 cAMP1/dopamine singaling 相關，參與蛋白的表現都會影響記憶存取，而由於 BMAL1 的表現量在不同的時間高低不同，因此時間也會間接影響記憶存取的空能。



Article:

東京大學 / Forgetfulness might depend on time of day (Dec 2019)


Paper:

S Hasegawa et al, Hippocampal clock regulates memory retrieval via Dopamine and PKA-induced GluA1 phosphorylation. Nature Communications (2019)

海馬迴也處理抽象空間的記憶 —— 人與人之間的距離

這篇是 2015 的研究，前兩天在整理 feedley feed 的時候看到這個存了三年還沒打開來看。

這篇研究是用大腦神經影像來觀察大腦在我們參與社交活動時的活動情形，目前知道海馬迴(hippocampus)的主要功能是在於學習和記憶，也包括了空間上和時間上的記憶。作者們認為大腦對於空間上的記憶不只在於真實的距離，也包括了抽象的距離，也就是人與人之間的距離。以自我為中心點，和其他人的距離可以分為點頭之交或莫逆之交，還有上司或下屬間的距離之類的，而權力(power)和夥伴關係(affiliation)這兩點則會影響我們如何衡量和對方之間的距離。作者用座標軸解釋，在你認識一個人之後，如果權力是 Y 軸，夥伴關係是 X 軸，你會把對方放在哪個位置？海馬迴會記憶這個位置，然後當你下次遇見對方時，就會依這個記憶去判對要怎麼應對。

作者們研發了一個 RPG (role playing game) 讓參與者玩，然後在他們玩的時候用 fMRI 觀察大腦的活動。在遊戲裡參與者是主角，會和遊戲裡另外六位角色互動，也會在遊戲中做出許多選擇，作者們經由他們的選擇觀察參加者的社會觀，尤其是在權力和夥伴關係面，和其他 RPG 不同的是這個遊戲比較接近真實生活中的社交活動。在遊戲裡主角剛搬到一個新城市，他需要在新城市裡找到新工作和住的地方，要達到這個目標，他需要先認識城市裡的人。和其他的 RPG 遊戲一樣，參與者會透過對話泡泡和遊戲裡的其他角色對話，角色有認識很久的高中同學，或是某間公司的老闆。

在遊戲中，對方(其他角色)會說一件事，然後遊戲會給參與者(也就是主角)兩個選項去回應對方。例如對方說：我需要你加班，因為這件事需要在兩天內完成。而主角的選項有：
1. 我會依你的吩咐完成
2. 我會盡力完成，但可以有加班費嗎？

主角的選擇會顯示出兩人之間的距離，例如權力的高低，或是是否為夥伴關係，而依主角的選擇對方會有不同的回應，因此兩人間的距離可能會因此慢慢改變。遊戲一開始每個角色和主角之間的距離是 y (power) = 0，但是 x (affiliation) 很大，隨者主角和其他角色的互動，對方的位置會慢慢改變，在遊戲結束時，每個角色座落的位置會不一樣，代表著主角怎麼應對和衡量彼此之間的距離。

結果顯示當參與者和其他遊戲角色有互動，並且關係產生改變(也就是其他角色在座標上的位置移動)的時候，左邊的海馬迴便會開始活躍，而且如果主角認為自己的權力比較高的時候，海馬迴活動的訊號也比較高，表示海馬迴的活躍度是和彼此之前的權力和夥伴關係有關。另外，腦部的 PCC (posterior cingulate cortex) /precuneus 也和社交有關，之前有研究顯示 PCC 和杏仁核(amygdala)處理我們第一次見到一個人時接收到的訊息，使我們可以以這些資訊對對方產生某種第一印象。這篇研究顯示 PCC 也用在衡量我們和對方彼此間的距離。之後，他們想知道海馬迴的活躍度和社交能力是否有關，他們讓參與者在 fMRI 遊戲之後填寫問卷，調查他們本身對社交活動的感受為何，是否會緊張焦慮和個人特質等等，結果顯示海馬迴的活耀度和社交技巧及個人特質有關，海馬迴越活躍的人對社交活動感到自在，並不會焦慮或迴避。



References:

RM Tavares et al, A Map for Social Navigation in the Human Brain. Neuron (2015)

Schiller et al, A neural mechanism of first impressions. Nature Neuroscience (2009)

在睡夢中製造新記憶

（誤刪舊文所以重發）

動物的記憶是儲存在腦部的海馬迴(hippocampus)，被儲存的記憶包括了空間，而海馬迴中管理空間的神經細胞叫 place cells，可以說是腦中的 GPS，能夠記錄你到過的地方，幫你辨認方位，讓你不會迷路，發現此細胞的 Dr. John O'Keefe 還因此得了去年(2014)的諾貝爾獎。Place cells 是怎麼做用的呢？海馬迴裡的 place cells 像是一個小小地圖，在不同的地方會有不同的細胞被激活(firing)，例如你到 A 地買早餐的時候 A 細胞會被激活，到 B 地看電影的時候 B 細胞會被激活，這些東西就會被儲存在海馬迴裡，之後當你想到去 A 地買早餐的時候，A 細胞就會活耀起來，讓你能夠從儲存的記憶中把 A 的地點翻出來，或是當你想要看電影的時候，B 細胞就會活耀起來，讓你想到看電影可以去 B 地看。

睡覺跟記憶有什麼關係呢？睡覺的功能除了前兩年發現的，除了可以幫你清洗腦部、清除廢物外，由之前的研究得知睡眠還可以幫助形成記憶(memory consolidation)。睡眠分成好幾個階段，大致可分為快速動眼期(REM, rapid eye movement)和非快速動眼期(non-REM)，REM 緊接在非快速動眼期中的慢波期(SWS, Slow Wave Sleep)之後，SWS 是睡眠中最深沉的一段，最難叫醒。SWS 其中有一段是 sharp wave ripple (SPW-R)，白天經歷過的事情會在 SPW-R 的時候重跑一遍，記憶的形成和強化在這個時間發生。以管理空間的 place cells 來說，例如你早上去完 A 和 B 地之後跑去 C 吃下午茶，晚上睡覺的時候，A, B 和 C 細胞會依時間序重新活耀起來 [1, 2]，形成和加深你的記憶。那如果在睡覺的時候用外力刺激 D 細胞呢？會讓你在醒來後多出有關 D 地點的記憶嗎？上個月有個研究團隊在知名國際期刊《Nature Neuroscience》發表了一篇研究論文，表示可以在睡夢中人造記憶 [3]。

作者把老鼠分成兩組，一組測試醒時的 place cells 活動，另一組測試睡覺時的活動。他們在老鼠腦部安裝兩組針，一組裝在海馬迴的 CA1 區紀錄腦部活動，另一根針裝在腦前額(MFB, medial forebrain bundle)，MFB 是老鼠腦中管理回饋的，得到獎賞（例如食物）的時候會刺激 MFB，帶給老鼠愉悅的感覺，這個感覺也可以人造出來，只要用電刺激 MFB，就會讓老鼠有得到獎賞時的愉悅感。



整個實驗過程大致分成四個階段：（如上圖 a, b）

1) 定位 place field：作者們先讓老鼠在一個空間裡自由活動十五分鐘，如上面所說，每個不同的點都會引發不同 place cells 活動，活躍的程度也不一，可能在 A 點的時候 A 細胞特別活耀，在 B 點的時候 B 細胞活耀，但沒 A 細胞那麼活耀，或是在 C 點的時候沒有細胞特別活耀，細胞活耀的區域就是 place field，這些都會被安裝在 CA1 的針記錄下來分析，然後選定活動突出、容易分辨的 place cells 做觀察，也在此階段設定一個基準點(threshold)，在之後的階段裡，如果 place cells 超過基準點，就會觸動裝在 MFB 的針刺激 MFB，讓老鼠有愉悅的感覺。

2) PRE：這個的階段由八組一分鐘的試驗組成，每分鐘一開始會把老鼠放在空間裡的某一個點，讓牠們由由那個點開始自由活動，每個分鐘都是依順時針方向輪流（如上圖 d-2），例如第一個分鐘是從 "1" 這個點開始活動，第二個分鐘就放在 "2"，由那個點讓老鼠開始自由活動。老鼠在活動的其間會激化不同的 place cells，每個細胞的活躍程度都不一樣，這些都會被記錄下來，和之後的 POST 階段做比較。這些活動和 place cells 的活躍度都是自由發生，可以觀察到老鼠平均花在各點的時間都差不多。

3) 刺激：醒的那組有十五分鐘的自由活動時間(Fig. a)，這十五分鐘裡，如果走動到某個點時腦中的 place cells 活躍度超過基準點就會刺激 MFB，讓老鼠有愉悅的感覺，這個人為的愉悅感會讓老鼠會想要停留在那個點。睡覺的那組有一個小時的時間(Fig. b)，同樣的，在睡覺的那個小時，腦中的 place cells 活躍程度如果超過基準點就會刺激 MFB，造成人為的愉悅感。

由之前的研究知道，睡覺時腦中會把白天經歷過的事再跑一遍，如果老鼠在 PRE 的階段依序走過 A, B, C, D 四個點，刺激了 A, B, C, D 四個細胞，睡覺時 A, B, C, D 四個細胞就會依序在活動一遍。其中如果 A 細胞的活躍度超過基準點，就會刺激 MFB，其他三點沒有超過的話，則不會刺激 MFB，也就是說 A, B, C, D 四個點，只有 A 點會讓老鼠在睡夢中有愉悅感。

4) POST：這個階段和 PRE 同樣是八個一分鐘，測驗方法也跟 PRE 相同，然後觀察老鼠在哪區待的時間久，還有他們的 place cells 活躍情形。醒的那組老鼠，如所預期的，在這個階段裡，因為刺激 MFB 讓老鼠在 place field 有愉悅感而花在 place field 的時間是 PRE 時候的四到五倍。有趣的是睡覺時接受 MFB 刺激的老鼠，醒來後就立刻衝向 place field (例如上面 #3 舉例的四點中的 A 點)，花在 place field 的時間也是 PRE 時的四、五倍，而沒有接受刺激的老鼠，POST 和 PRE 花在 place field 的時間則差不多。

這個結果顯示，老鼠在睡覺時接受人為刺激而感受到的快樂也會被記憶下來，牠們記得他們在夢中時逛到某點時會出現的愉悅感，所以一醒來就衝去那個地點，而沒有接受刺激的老鼠，即便睡覺時會把在 PRE 時走過的點再走一次，但因為沒有點會讓牠們有像得到獎賞時的快樂感覺，也沒有這個記憶點，所以醒來後不會有對某個地點有偏好。


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睡覺和記憶的關係還滿神奇的，白天經歷過或記的東西晚上睡覺會再跑過一次，形成和強化白天所接受到的訊息，而睡夢中所感覺到的，醒來後還記得（雖然很多時候都忘記自己做了什麼夢），也許這也是為什麼有時候會現實和夢境分不清楚吧？有的時候覺得某個場景很熟悉，好像之前經歷過，但也許只是之前某個晚上睡覺時夢到的。

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References

1. K Louie & MA Wilson. Temporally Structured Replay of Awake Hippocampal Ensemble Activity during Rapid Eye Movement Sleep. Neuron (2001)

2. AK Lee and MA Wilson. Memory of Sequential Experience in the Hippocampus during Slow Wave Sleep. Neuron (2002)

3. G Lavilleon & MM Lacroix et al. Explicit memory creation during sleep demonstrates a causal role of place cells in navigation. Nature Neuroscience (2015)

頭被撞到後好像記憶力衰退了欸，有藥救嗎？

TBI (traumatic brain injury) 是指腦部受到重創，常見的原因是劇烈運動(像是 hockey, football )或是車禍造成的腦震盪(concussion)，TBI 會造成腦細胞死亡，引發認知能力和記憶力衰退。最近這篇發表在 PNAS 的研究發現，之前用來增進記憶力的藥可以改善 TBI。

雖然造成 TBI 的原因不同，腦部受傷的情況也不同，但是都會引發細胞的 integrated stress response (ISR)，ISR 的主要機制是 eIF2α (eukaryotic translation initiation factor 2α) phosphorylation，進而會抑制整體蛋白質的生產(protein synthesis)，另外也會啟動 ATF4 (transcription factor) 使細胞開始進行修復。之前的研究顯示，eIF2α 也控制著長期記憶的形成，eIF2α phosphorylation 降低的時候，長期記憶的功能會增強，eIF2α phosphorylation 升高的話則會抑制長期記憶的生成。



2013 年的時候，UCSF 的生化學家 Peter Walter 發現了一個 compound，可以抑制人類細胞株的 ISR，命名為 ISRIB (ISR inhibitor)，並且能穿過 blood-brain barrier (BBB)。它的目標蛋白是 eIF2B (eIF2's GEF)，會引發 eIF2B dimerization，使其無法 phosphorylates eIF2α。令人訝異的是當他們把 ISRIB 測試在健康的老鼠身上後，老鼠的記憶力增強了，於是他想試試看能不能改善因腦部受傷造成的記憶受損。他和 UCSF 的腦神經學家 Susanna Rosi 合作關於 TBI 的研究，結果發表在這期的 PNAS。

他們用外力造成老鼠的 TBI，重擊老鼠腦部造成挫傷(focal contusion)，讓老鼠休息四週後檢測其腦部細胞的反應，發現受傷四週後細胞的 ISR 仍持續著，28 天後海馬迴(hippocampus)的 phospho-eIF2α (p-eIF2α) 跟受傷後第二天一樣高。他們用水迷宮(water maze)測試老鼠的學習力和記憶力，健康老鼠當然表現得比 TBI 老鼠好。不過，接著他們連續三天給 TBI 老鼠施打 ISRIB，結果一個禮拜後腦部受傷的老鼠在水迷宮的表現地跟健康老鼠一樣好了，表示藥物的效用可以在停止施打後維持至少一個禮拜。除此之外，他們也測試了海馬迴的 LTP (long-term potentiation)，LTP 是大腦神經細胞受到刺激後會出現的反應，是記憶力生成的一種機制。TBI 老鼠的 LTP 減弱很多，但是在施打 ISRIB 後恢復到跟正常老鼠一樣。

為了測試 ISRIB 是否真的能夠改善受損的記憶力，於是他們換試腦部內傷(closed head injury)，類似腦震盪(diffuse concussive injury)，引發的 ISR 同樣維持了四週左右，海馬迴的 p-eIF2α 在 26 天後仍然是高的。他們在 TBI 兩個禮拜後讓老鼠試另一種比較難的迷宮，同樣的，健康老鼠表現得比較好，但是在幫 TBI 老鼠施打了四天的 ISRIB 後，牠們便表現得和健康老鼠一樣好了。

2015 年的時候，ISRIB 的專利給了孤狗的秘密子公司 Calico，Walter 說他們和 Calico 有協定要研究 ISRIB 的作用機制，但是 Calico 到目前還沒給他們研究的 funding，孤狗目前對此事表示沈默。

目前看來 ISRIB 在恢復老鼠記憶有驚人的效用，不過還不知道是否在人體會有同樣效果。比較讓我訝異的是它雖然是作用在 eIF2α，但是卻能恢復 LTP，表示不需要直接作用在 NMDAR 或 AMPAR 也可以讓細胞恢復 LTP 嗎？還是它其實能夠 potentiate NMDAR，只是作者沒試？若是在人體上同樣有效的話，說不定也可以用來治療中風。另外，它看起來沒有什麼 time window，TBI 的一個月後在給藥仍可以使老鼠恢復 LTP 和記憶力。



Article:

Science / Memory-enhancing drug reverses effects of traumatic brain injury in mice (2017)


Papers:

C Sidrauski et al, Pharmacological brake-release of mRNA translation enhances cognitive memory. eLIFE (2013)

K Pakos-Zebrucka et al, The integrated stress response. EMBO Reports (2016)

A Chou and K Krukowski et al, Inhibition of the integrated stress response reverses cognitive deficits after traumatic brain injury. PNAS (2017)

學齡前父母的支持影響小孩大腦的發展

這個研究找了 127 位三到五歲多的小孩，記錄他們的行為發展，在六到十二歲時開始用影像圖(neuroimaging, MRI)觀察他們的大腦發展，每十八個月紀錄一次，從學齡前(preschool)到上中小學(school-age)，想要了解 maternal support 對小孩大腦發展的影響。Maternal support 包括引導和幫助他們解決問題(problemsolving)，在親子合作有點壓力的 task 的時候父母能夠保持冷靜[註]，口頭上的鼓勵和支持（例如「你做得很好」等等），在小孩焦慮緊張時能夠安撫他的情緒。

註：例如其中一個叫「等待」的任務，就是孩子被給予一個禮物盒，要他們等八分鐘後才能打開，而這期間父母則在填寫問卷，這項任務是要讓父母和孩子感受到一點壓力，孩子要學習等待，控制打開禮物的慾望，父母則要在忙中注意孩子，確認他們有等足八分鐘後才打開，期間要用冷靜的態度抑制孩子打開禮物的衝動和慾望。這就像是父母在忙著做家事的時候，遇到孩子需要注意力的時候，仍要控制自己的脾氣不發火。

根據學齡前和就學後的新子互動 tasks 中所觀察到的，將母親的 support 分成低、中、高三等。分析顯示有約六成的媽媽在學齡前為 low-support 的在孩子就學後(school-age)也是 low-support，有四成則在就學後對孩子的 support 增加成為中、高等。而在學齡前對孩子的 support 為中等的，在就學後仍維持中等的有三成，而剩下七成中有 37% 則轉為 low-support，33% 轉為 high-support。而在學齡前就對孩子是高度支持的，約有六成在就學後仍維持 high-support。

結果發現學齡前 maternal support 比平均值多的小孩，其海馬旋(hippocampus, 功能為記憶和學習)長得比較快，是 maternal support 在平均值下的小孩的兩倍大。學齡前的 maternal support 很重要，其對海馬旋的影響會跨到就學後和和青少年前期。如果 maternal support 是到就學後才開始，則對海馬旋沒影響，不會讓它因此開始長得比較快。總之，就是學齡前的 maternal support 對海馬旋的發展是最重要、影響最大的，等就學後再彌補 maternal support 就晚了。

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我比較想知道如果學齡前的 maternal support 是由阿公阿嬤或者保姆、外傭來執行的話，是不是有同樣的效果。（Materials and Methods 和補充資料的部分有的地方用 mothers 或 parents，有的地方用 caregivers，不知道他的 caregivers 有包括誰，是指 daycare 的老師嗎？還是就 mothers 和 parents 的通稱？）

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Article:

[NeuroScientist News] Nurturing during preschool years boosts child’s brain growth


Paper:

JL Luby et al, Preschool is a sensitive period for the influence of maternal support on the trajectory of hippocampal development. PNAS (2016)