睡眠品質不佳對腦部的傷害

睡眠不足和阿茲海默症的關係之前有研究討論過，去年有研究顯示光是一個晚上無眠，阿茲海默症的致病蛋白 β-amyloid (Aβ) 量就升高了。有臨床研究顯示，CSF 裡的 Aβ 在睡前是最高的，醒後是最低的，而睡覺時間是大腦大掃除的時間，如果沒睡覺，Aβ 就有可能因為沒辦法被清除而堆積在腦部。

舊文：睡覺有多重要？幫你洗腦！

NIAAA 的計畫主持人 Dr. Ehsan Shokri-Kojori 和 Dr. Nora Volkow 用 PET (positron emission tomography) 去掃年齡 22 到 72 歲間，二十位的健康試驗者在飽睡一晚和睡眠不足(約 31 小時沒睡)後的腦部，結果發現在 31 個小時沒睡後，海馬迴(hippocampus)和丘腦(thalamus)中致病蛋白的 Aβ 表現量增加惹 5%，不過他們沒有檢視如果 31 小時沒睡，之後補眠的話，Aβ 的表現量有沒有降回去。

繼那篇研究之後，這個月也有個研究是關於睡眠和阿茲海默症之間的關係的。人的睡眠分為幾的階段，睡著後的那一個小時是非快速動眼期(non-REM sleep, NREM)，可分為四個階段。第一個階段的特徵是 EEG 顯示出來的波頻下降到 4-8Hz，第二階段是 sleep spindle (又稱 sharp wave ripple, SPW-R)，頻率在 10-12Hz 之間震動。之後是第三和第四個階段的 slow waves sleep (SWS, 又稱 delta waves)，波頻在 0.5-4Hz 之間，SWS 之後則是快速動眼期(REM, rapid eye movement)。SWS 是睡眠中最深沉的一段，也是記憶力成型(memory consolidation)的時間，白天經歷過的事情會在腦部再重演一次，形成記憶。


Figure / Purves et al, Neuroscience 5th ed.

舊文：在睡夢中製造新記憶

這篇由聖路易華盛頓大學醫學院(Washington Univ School of Medicine in St. Louis)發表的研究顯示，較少有深層睡眠的老人腦中的 tau 表現量比較高。Aβ 和 tau 目前被認為是阿茲海默症的主要致病蛋白，因為患者腦中皆被發現有大量的 Aβ 和 tau 堆積。他們找了一百多位六十歲以上的參與者，監控他們一週在家的睡眠情況，參與者把攜帶型的 EEG 儀器戴在腦上，同時也戴了手錶型的偵測器，分別偵測睡眠時的腦波和身體移動情形。除此之外，參與者也會記錄自己每晚的睡眠時間和白天小睡的時間。研究者測量了參與者腦部和 CSF (cerebrospinal fluid) 裡的 Aβ 和 tau 含量。另外，其中有 38 位參與者也有做腦部 PET 檢視腦中這兩個蛋白的堆積情形。

他們分析了波頻和 tau 堆積之間的關聯，包括了整晚 1-4.5Hz NREM SWA (slow wave activity)，還有不同的波頻：1-2Hz, 2-3Hz 和 3-4Hz。結果發現 1-2Hz 這個頻率的活動和 tau 堆積的關係最為明顯。1-2Hz NREM SWA 較低的參與者，其腦前額的 Aβ 和 tau 堆積都比較高，CSF 裡的 tau/Aβ 和 p-tau/Aβ 的比例也都比較高。

除此之外，他們也比較了睡眠狀況和 Aβ, tau 堆積的關聯，發現 PET 掃描顯示有 Aβ 堆積的人，他們進入熟睡後到 REM 之間的時間比較短，也就是說深眠的時間較短。有趣的是睡比較多的人和白天有小睡的人，他們的 tau 堆積情況比較嚴重。作者們認為，重點不是睡眠的長短，而是睡眠的品質，因為腦部 tau 表現量較高的參與者反而 白天和晚上都睡的比較多，但是睡眠品質都不好。

不過，這兩個研究也只是顯示睡眠不足或睡眠品質不好和 Aβ, tau 堆積有關聯，睡不好的人腦中的 Aβ 和 tau 堆積比較高，但不管是因為睡眠不足導致 Aβ 堆積，還是因為 tau 堆積造成睡眠品質下降，都不代表睡眠品質不好就會失智。



Articles:

NIH / Lack of sleep may be linked to risk factor for Alzheimer’s disease (April 2018)

NIH / Sleep deprivation increases Alzheimer’s protein (April 2018)

ScienceNews / The brain may clean out Alzheimer’s plaques during sleep (July 2018)

WU St Louis / Decreased deep sleep linked to early signs of Alzheimer’s disease


Papers:

E Shokri-Kojori et al, β-Amyloid accumulation in the human brain after one night of sleep deprivation. PNAS (2018)

BP Lucey et al, Reduced non–rapid eye movement sleep is associated with tau pathology in early Alzheimer’s disease. Science Translational Medicine (2019)

在睡夢中製造新記憶

（誤刪舊文所以重發）

動物的記憶是儲存在腦部的海馬迴(hippocampus)，被儲存的記憶包括了空間，而海馬迴中管理空間的神經細胞叫 place cells，可以說是腦中的 GPS，能夠記錄你到過的地方，幫你辨認方位，讓你不會迷路，發現此細胞的 Dr. John O'Keefe 還因此得了去年(2014)的諾貝爾獎。Place cells 是怎麼做用的呢？海馬迴裡的 place cells 像是一個小小地圖，在不同的地方會有不同的細胞被激活(firing)，例如你到 A 地買早餐的時候 A 細胞會被激活，到 B 地看電影的時候 B 細胞會被激活，這些東西就會被儲存在海馬迴裡，之後當你想到去 A 地買早餐的時候，A 細胞就會活耀起來，讓你能夠從儲存的記憶中把 A 的地點翻出來，或是當你想要看電影的時候，B 細胞就會活耀起來，讓你想到看電影可以去 B 地看。

睡覺跟記憶有什麼關係呢？睡覺的功能除了前兩年發現的，除了可以幫你清洗腦部、清除廢物外，由之前的研究得知睡眠還可以幫助形成記憶(memory consolidation)。睡眠分成好幾個階段，大致可分為快速動眼期(REM, rapid eye movement)和非快速動眼期(non-REM)，REM 緊接在非快速動眼期中的慢波期(SWS, Slow Wave Sleep)之後，SWS 是睡眠中最深沉的一段，最難叫醒。SWS 其中有一段是 sharp wave ripple (SPW-R)，白天經歷過的事情會在 SPW-R 的時候重跑一遍，記憶的形成和強化在這個時間發生。以管理空間的 place cells 來說，例如你早上去完 A 和 B 地之後跑去 C 吃下午茶，晚上睡覺的時候，A, B 和 C 細胞會依時間序重新活耀起來 [1, 2]，形成和加深你的記憶。那如果在睡覺的時候用外力刺激 D 細胞呢？會讓你在醒來後多出有關 D 地點的記憶嗎？上個月有個研究團隊在知名國際期刊《Nature Neuroscience》發表了一篇研究論文，表示可以在睡夢中人造記憶 [3]。

作者把老鼠分成兩組，一組測試醒時的 place cells 活動，另一組測試睡覺時的活動。他們在老鼠腦部安裝兩組針，一組裝在海馬迴的 CA1 區紀錄腦部活動，另一根針裝在腦前額(MFB, medial forebrain bundle)，MFB 是老鼠腦中管理回饋的，得到獎賞（例如食物）的時候會刺激 MFB，帶給老鼠愉悅的感覺，這個感覺也可以人造出來，只要用電刺激 MFB，就會讓老鼠有得到獎賞時的愉悅感。



整個實驗過程大致分成四個階段：（如上圖 a, b）

1) 定位 place field：作者們先讓老鼠在一個空間裡自由活動十五分鐘，如上面所說，每個不同的點都會引發不同 place cells 活動，活躍的程度也不一，可能在 A 點的時候 A 細胞特別活耀，在 B 點的時候 B 細胞活耀，但沒 A 細胞那麼活耀，或是在 C 點的時候沒有細胞特別活耀，細胞活耀的區域就是 place field，這些都會被安裝在 CA1 的針記錄下來分析，然後選定活動突出、容易分辨的 place cells 做觀察，也在此階段設定一個基準點(threshold)，在之後的階段裡，如果 place cells 超過基準點，就會觸動裝在 MFB 的針刺激 MFB，讓老鼠有愉悅的感覺。

2) PRE：這個的階段由八組一分鐘的試驗組成，每分鐘一開始會把老鼠放在空間裡的某一個點，讓牠們由由那個點開始自由活動，每個分鐘都是依順時針方向輪流（如上圖 d-2），例如第一個分鐘是從 "1" 這個點開始活動，第二個分鐘就放在 "2"，由那個點讓老鼠開始自由活動。老鼠在活動的其間會激化不同的 place cells，每個細胞的活躍程度都不一樣，這些都會被記錄下來，和之後的 POST 階段做比較。這些活動和 place cells 的活躍度都是自由發生，可以觀察到老鼠平均花在各點的時間都差不多。

3) 刺激：醒的那組有十五分鐘的自由活動時間(Fig. a)，這十五分鐘裡，如果走動到某個點時腦中的 place cells 活躍度超過基準點就會刺激 MFB，讓老鼠有愉悅的感覺，這個人為的愉悅感會讓老鼠會想要停留在那個點。睡覺的那組有一個小時的時間(Fig. b)，同樣的，在睡覺的那個小時，腦中的 place cells 活躍程度如果超過基準點就會刺激 MFB，造成人為的愉悅感。

由之前的研究知道，睡覺時腦中會把白天經歷過的事再跑一遍，如果老鼠在 PRE 的階段依序走過 A, B, C, D 四個點，刺激了 A, B, C, D 四個細胞，睡覺時 A, B, C, D 四個細胞就會依序在活動一遍。其中如果 A 細胞的活躍度超過基準點，就會刺激 MFB，其他三點沒有超過的話，則不會刺激 MFB，也就是說 A, B, C, D 四個點，只有 A 點會讓老鼠在睡夢中有愉悅感。

4) POST：這個階段和 PRE 同樣是八個一分鐘，測驗方法也跟 PRE 相同，然後觀察老鼠在哪區待的時間久，還有他們的 place cells 活躍情形。醒的那組老鼠，如所預期的，在這個階段裡，因為刺激 MFB 讓老鼠在 place field 有愉悅感而花在 place field 的時間是 PRE 時候的四到五倍。有趣的是睡覺時接受 MFB 刺激的老鼠，醒來後就立刻衝向 place field (例如上面 #3 舉例的四點中的 A 點)，花在 place field 的時間也是 PRE 時的四、五倍，而沒有接受刺激的老鼠，POST 和 PRE 花在 place field 的時間則差不多。

這個結果顯示，老鼠在睡覺時接受人為刺激而感受到的快樂也會被記憶下來，牠們記得他們在夢中時逛到某點時會出現的愉悅感，所以一醒來就衝去那個地點，而沒有接受刺激的老鼠，即便睡覺時會把在 PRE 時走過的點再走一次，但因為沒有點會讓牠們有像得到獎賞時的快樂感覺，也沒有這個記憶點，所以醒來後不會有對某個地點有偏好。


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睡覺和記憶的關係還滿神奇的，白天經歷過或記的東西晚上睡覺會再跑過一次，形成和強化白天所接受到的訊息，而睡夢中所感覺到的，醒來後還記得（雖然很多時候都忘記自己做了什麼夢），也許這也是為什麼有時候會現實和夢境分不清楚吧？有的時候覺得某個場景很熟悉，好像之前經歷過，但也許只是之前某個晚上睡覺時夢到的。

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References

1. K Louie & MA Wilson. Temporally Structured Replay of Awake Hippocampal Ensemble Activity during Rapid Eye Movement Sleep. Neuron (2001)

2. AK Lee and MA Wilson. Memory of Sequential Experience in the Hippocampus during Slow Wave Sleep. Neuron (2002)

3. G Lavilleon & MM Lacroix et al. Explicit memory creation during sleep demonstrates a causal role of place cells in navigation. Nature Neuroscience (2015)