真的有藥可以治療阿茲海默症嗎？

1984 年的時候，UCSD 的病理學家 George Glenner 和他的同事發表了一篇關於唐氏症(Down’s Syndrome)和阿茲海默症的研究，他們發現唐氏症患者常常很年輕就出現失智症狀，並且從患者的腦血管澱粉樣蛋白(cerebrovascular amyloid)中純化出阿茲海默症一樣的蛋白，也就是 amyloid-β (Aβ)。他們認為唐氏症患者會早期失智是因為多了一個 chromosome 21，而 APP 基因就在這個染色體上面，APP (amyloid precursor protein) 是神經元的細胞膜蛋白，在大腦裡會被酵素 β-secretase 剪成兩段，其中一段即是會堆積在腦部的 Aβ。唐氏症患者的大體解剖後發現患者早在認知衰退症狀出現前好幾年，大腦已有 plaques 的情形。

1986 年的時候，英國諾丁罕市的 Carol Jennings 寫信給 UCL (University College London) 的遺傳學家 John Hardy 詢問他是否可以參與研究，因為他有很多親戚有早發性失智症，Hardy 和他的研究團隊對此家族的基因很感興趣，想知道是什麼基因會造成阿茲海默症，於是邀請 Jennings 家族捐血協助研究。幾年過後，該研究團隊發現這個家族的成員都帶有 APP 突變，帶有突變基因的人會產生比較多也比較黏的 amyloid-β，這些 Aβ 會堆積結塊變成 plaques，導致腦細胞死亡和腦部萎縮，因此會失智的比較早。這就是阿茲海默症的 Aβ 理論，是由 Hardy 和他同事在發現 APP 突變後第一個提出來的，根據這個理論，如果能夠阻止 Aβ 堆積的發生，就有可能延緩阿茲海默症，夠早的話或許甚至可以阻止它發生。

之後，藥廠便開始研發可以抑制 β-secretase 的藥物，或是找出抗 Aβ 的抗體，可是卻一直失敗，包括五個 β-secretase 藥物的第三期臨床試驗，因為其副作用使患者個認知功能暫時性的變更糟，其他抑制 γ-secretase 的藥物也是同樣的情形。另外的標靶藥物就是很多藥廠在研發的，針對 Aβ 的抗體，也都因為無法改善臨床症狀而宣告失敗，Pfizer 已於 2018 年放棄這一塊。目前還在線上的藥物除了 Biogen 和衛采的 aducanumab 和 lecanemab 外，還有 Genentech–Roche 的 gantenerumab 和 Eli Lilly 的 donanemab，這些藥物都在早期的臨床試驗中顯示可以清除 Aβ，不過 FDA 已於今年一月拒絕 donanemab。

因為一連串的失敗，開始有人認為 Aβ 的藥物一直失敗表示 Aβ 理論是錯的，目前並沒有直接證據證明 Aβ 是造成阿滋海默症的主因，一定有其他比 Aβ 更重要的原因。也有人認為是因為 Aβ 的臨床試驗設計很差，因為他們找的患者都已經出現症狀了，就算有用也太晚了，那時腦部的 Aβ 已經堆積到很難完全清掉，要清就要趁早，要在一開始還沒堆積時就清掉。如果在 Aβ 還沒開始堆積，或是正要開始堆積之時就清掉，也許就不會有腦部出血的情形，因為 Aβ 堆積在血管周圍，導致抗體在把 Aβ 清掉的同時，也讓血管壁變得薄弱。老鼠實驗也顯示，給帶有大量表現 APP 突變基因的年輕老鼠 aducanumab，也就是在 Aβ 開始堆積之前，的確可以顯著減少 Aβ 的堆積，六個月後腦部的症狀也比較少。

但是，要找到符合情況的患者並不簡單，因為有症狀的時候表示大腦已有 Aβ 堆積，已經太晚了。可以試的方法有兩種，其中一種即是找帶有突變基因的患者，在他們還沒有症狀前就開始治療。成立於 2008 年的遺傳性阿茲海默症網絡(Dominantly Inherited Alzheimer Network, DIAN)目前募到超過六百位、來自約三百個家庭，帶有至少一個突變基因的人。DIAN 利用 PET 掃描這些家族成員的大腦，固定時間觀察其腦部 Aβ 和其他相關蛋白堆積的情形，並且記錄這些人大概什麼時候開始出現症狀，發現大概在 Aβ 開始出現堆積的 25 年後，才會出現行為上的症狀。

他們也在 2012 年開始了一個為期七年的臨床試驗，看是否可以延遲這些帶有突變基因、腦部開始有 Aβ 堆積情形，但還沒有出現認知障礙的患者失智症狀開始的時間。這個臨床試驗募集到 194 位患者，然後給他們 gantenerumab 或 solanezumab (Eli Lilly)，或是安慰劑。令人沮喪的是 2020 年公佈的結果顯示這些抗體藥並沒有減緩認知衰退的情形，唯一令人振奮的消息是 gantenerumab 確實有顯著降低 plaques 和 tau，於是針對 gantenerumab 的研究又延長了三年，solanezumab 則被放棄了。

去年，DIAN 決定開始另一個臨床試驗，來看看是否可以用藥物預防阿茲海默症，這次的參與者是沒有認知症狀，也沒有 plaques 但帶有突變基因的人，因此有些人的年齡只有十八歲，共有 160 位參與。因為腦部都還未出現 Aβ 堆積的徵兆，所以應該在 11-25 年內都不會出現認知障礙的症狀。安慰劑組會先維持四年，觀察在正常情況下腦部 Aβ 堆積的速度，然後這些人就會開始接受藥物治療。

另一個方法是找非遺傳性的，也就是自然老化造成的阿茲海默症。UCSF 的 Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative 掃描了上百人各個時期的大腦，觀察自然老化和失智的情況，發現認知功能正常的人中，大概有三成在 65 歲之後大腦就開始有 Aβ plaques，然後有超過 85% 的人會在十年內出現失智的症狀。目前有三個大型針對無症狀患者、為期四年的臨床試驗，各收了超過一千位認知功能沒問題，但是 PET 掃描顯示腦部有 plaques 的患者，分別用不同的抗體藥，然後觀察他們認知功能衰退的情況。其中的 A4 trial 用的是 Eli Lilly 的 solanezumab，明年將揭曉結果。另外還有 2020 年開始的 AHEAD 3-45 trial，用的是剛通過 FDA 快速審批的 lecanemab (Biogen, 衛采)。同一年 Eli Lilly 也有另一個 Alz 2 trial，用的是 donanemab。今年 Roche 也開始了他們 gantenerumab 的第三期臨床試驗，為期六年。 雖然絕大部分的阿茲海默症藥物都是鎖定 Aβ，但這個疾病很複雜，光針對這個蛋白可能不夠，也有研究顯示和病毒以及免疫系統有關，也需要從其他方面下手。另外，在失智症中，只有 75% 是阿茲海默症，大體的腦部解剖也發現，約有一半有其他病症，有除了 Aβ 和 tau 以外的其他有毒蛋白，或是血管受損等等，Aβ 和 tau 很可能不是單一致病因素。美國 NIA (National Institute on Aging) 目前贊助的失智症臨床試驗有 72 個，包含各種方向，有的是降血壓來降低腦中血管爆裂風險的，有的是針對 tau，只有 20 個是針對 Aβ。另外，NIA 還支持至少 120 以上非藥物介入的試驗，例如認知功能訓練、運動和飲食等等，看這些是否會影響病程發展。

希望在不久的未來可以找到對抗失智症的方法。



Article:

Nature / Could drugs prevent Alzheimer’s? These trials aim to find out (March 2022)


Papers:
George G. Glenner et al, Alzheimer's disease and Down's syndrome: sharing of a unique cerebrovascular amyloid fibril protein. Biochem Biophys Res Commun (1984)

刺激腦波可能改善阿茲海默症

大腦裡有各種腦波，其中的 γ oscillations (30-90 Hz) 和認知功能有關，被認為是發生在抑制型(inhibitory)腦神經細胞 -- 中介神經元(interneurons)，在精神專注的時候出現。2016 年時 MIT 的研究團隊發現腦部的 γ oscillations在一些神經性疾病發生前會出現變化，例如在阿茲海默症的基轉老鼠(5XFAD)中，γ oscillation 在認知能力衰退前或是 plaques 出現前會降低，而當研究人員用 40Hz 頻率的閃光刺激其中一種腦神經細胞(interneurons)後，老鼠腦中的 Aβ 堆積降低了。


Figure / Specific brainwaves with their characteristics (Marzbani et al, Basic Clin Neurosci 2016; doi: 10.15412/J.BCN.03070208)

這些 AD 基轉老鼠在三個月大的時候，腦部海馬迴(hippocampus)的 Aβ 邊開始增加，並且出現學習力和記憶力上的障礙。另外，γ oscilliations 會在海馬迴的 CA1 區裡出現，且是在當老鼠跑步、θ oscillations (4-12 Hz) 出現的時候，和靜止時、SWRs (sharp-wave ripples, 150-250 Hz) 發生的時候，AD 基轉老鼠的 γ 則在 SWR 時期比正常老鼠低。而在用光刺激 γ oscillations，使其恢復正常後，海馬迴裡的 Aβ 和 p-tau 便降低了。

因為用光刺激能夠觸及的範圍只有視覺的區域，於是他們在後來的實驗裡，以每天一小時的頻率，同樣以 40 Hz 的頻率用聲音去刺激大腦，結果顯示大腦的聽覺區 AC (auditory cortex)，還有內側前額葉皮質(medial prefontal cortex, mPFC) 和海馬迴的 CA1 裡的 Aβ 和 tau 都降低了，並且在學習力和記憶力的測試裡的表現也比較好。另外，同時用光和聲音去刺激的效果比單用光或聲音去刺激的效果好。

ps. 在看這篇新聞的時候，看著看著看到了通訊作者 -- Li-Huei Tsai，跟著唸了一下覺得這個名字好像在哪聽過，孤狗了之後才發現原來是中研院院士蔡立慧，之前中研院院長候選人之一啊啊啊。



Articles:

MIT News / Brain wave stimulation may improve Alzheimer’s symptoms (March 2019)

Science Alert / Scientists 'Clear' Alzheimer's Plaque From Mice Using Only Light And Sound (March 2019)

Nature / How flashing lights and pink noise might banish Alzheimer’s, improve memory and more (Feb 2018)


Papers:

HF Iaccarino et al, Gamma frequency entrainment attenuates amyloid load and modifies microglia. Nature (2016)

AJ Martorell et al, Multi-sensory Gamma Stimulation Ameliorates Alzheimer’s-Associated Pathology and Improves Cognition. Cell (2019)

睡眠品質不佳對腦部的傷害

睡眠不足和阿茲海默症的關係之前有研究討論過，去年有研究顯示光是一個晚上無眠，阿茲海默症的致病蛋白 β-amyloid (Aβ) 量就升高了。有臨床研究顯示，CSF 裡的 Aβ 在睡前是最高的，醒後是最低的，而睡覺時間是大腦大掃除的時間，如果沒睡覺，Aβ 就有可能因為沒辦法被清除而堆積在腦部。

舊文：睡覺有多重要？幫你洗腦！

NIAAA 的計畫主持人 Dr. Ehsan Shokri-Kojori 和 Dr. Nora Volkow 用 PET (positron emission tomography) 去掃年齡 22 到 72 歲間，二十位的健康試驗者在飽睡一晚和睡眠不足(約 31 小時沒睡)後的腦部，結果發現在 31 個小時沒睡後，海馬迴(hippocampus)和丘腦(thalamus)中致病蛋白的 Aβ 表現量增加惹 5%，不過他們沒有檢視如果 31 小時沒睡，之後補眠的話，Aβ 的表現量有沒有降回去。

繼那篇研究之後，這個月也有個研究是關於睡眠和阿茲海默症之間的關係的。人的睡眠分為幾的階段，睡著後的那一個小時是非快速動眼期(non-REM sleep, NREM)，可分為四個階段。第一個階段的特徵是 EEG 顯示出來的波頻下降到 4-8Hz，第二階段是 sleep spindle (又稱 sharp wave ripple, SPW-R)，頻率在 10-12Hz 之間震動。之後是第三和第四個階段的 slow waves sleep (SWS, 又稱 delta waves)，波頻在 0.5-4Hz 之間，SWS 之後則是快速動眼期(REM, rapid eye movement)。SWS 是睡眠中最深沉的一段，也是記憶力成型(memory consolidation)的時間，白天經歷過的事情會在腦部再重演一次，形成記憶。


Figure / Purves et al, Neuroscience 5th ed.

舊文：在睡夢中製造新記憶

這篇由聖路易華盛頓大學醫學院(Washington Univ School of Medicine in St. Louis)發表的研究顯示，較少有深層睡眠的老人腦中的 tau 表現量比較高。Aβ 和 tau 目前被認為是阿茲海默症的主要致病蛋白，因為患者腦中皆被發現有大量的 Aβ 和 tau 堆積。他們找了一百多位六十歲以上的參與者，監控他們一週在家的睡眠情況，參與者把攜帶型的 EEG 儀器戴在腦上，同時也戴了手錶型的偵測器，分別偵測睡眠時的腦波和身體移動情形。除此之外，參與者也會記錄自己每晚的睡眠時間和白天小睡的時間。研究者測量了參與者腦部和 CSF (cerebrospinal fluid) 裡的 Aβ 和 tau 含量。另外，其中有 38 位參與者也有做腦部 PET 檢視腦中這兩個蛋白的堆積情形。

他們分析了波頻和 tau 堆積之間的關聯，包括了整晚 1-4.5Hz NREM SWA (slow wave activity)，還有不同的波頻：1-2Hz, 2-3Hz 和 3-4Hz。結果發現 1-2Hz 這個頻率的活動和 tau 堆積的關係最為明顯。1-2Hz NREM SWA 較低的參與者，其腦前額的 Aβ 和 tau 堆積都比較高，CSF 裡的 tau/Aβ 和 p-tau/Aβ 的比例也都比較高。

除此之外，他們也比較了睡眠狀況和 Aβ, tau 堆積的關聯，發現 PET 掃描顯示有 Aβ 堆積的人，他們進入熟睡後到 REM 之間的時間比較短，也就是說深眠的時間較短。有趣的是睡比較多的人和白天有小睡的人，他們的 tau 堆積情況比較嚴重。作者們認為，重點不是睡眠的長短，而是睡眠的品質，因為腦部 tau 表現量較高的參與者反而 白天和晚上都睡的比較多，但是睡眠品質都不好。

不過，這兩個研究也只是顯示睡眠不足或睡眠品質不好和 Aβ, tau 堆積有關聯，睡不好的人腦中的 Aβ 和 tau 堆積比較高，但不管是因為睡眠不足導致 Aβ 堆積，還是因為 tau 堆積造成睡眠品質下降，都不代表睡眠品質不好就會失智。



Articles:

NIH / Lack of sleep may be linked to risk factor for Alzheimer’s disease (April 2018)

NIH / Sleep deprivation increases Alzheimer’s protein (April 2018)

ScienceNews / The brain may clean out Alzheimer’s plaques during sleep (July 2018)

WU St Louis / Decreased deep sleep linked to early signs of Alzheimer’s disease


Papers:

E Shokri-Kojori et al, β-Amyloid accumulation in the human brain after one night of sleep deprivation. PNAS (2018)

BP Lucey et al, Reduced non–rapid eye movement sleep is associated with tau pathology in early Alzheimer’s disease. Science Translational Medicine (2019)

利用 ASO 治療阿茲海默症

阿茲海默症(Alzheimer's Disease, AD)的致病原因除了大家都知道的 β-amyloid (Aβ) 和 tau 堆積外，還有一個是 ApoE (apolipoprotein E)。ApoE 在腦中是由 astrocytes 製造的，原本的功能是運送膽固醇(cholesterol)到神經細胞，但並不知道它在 AD 裡扮演的角色為何。雖然早在 25 年前就發現它會增加 AD 的風險，帶有 ApoE4 基因得到 AD 的機率比帶有 ApoE3 的高三倍以上，但其詳細機制還不清楚。

目前認為 Aβ 是引起阿茲海默症的原因，但它的堆積似乎和疾病的症狀沒有直接關係，在它之後發生的 tau 堆積反而會造成腦部的損害。那 ApoE 呢？它在其中扮演獨立的角色，還是牽線的角色？ApoE 的 variants 有三種：ApoE2-4，並不是每種都會增加阿茲海默症的風險，目前所知只有 ApoE4 會。這期的 Neuron 有兩篇是關於 ApoE4，第一篇研究顯示 ApoE4 是造成 Aβ 開始堆積的原因。之前有研究顯示帶有 ApoE4 基因的人其 Aβ 堆積的 plaques 比沒帶得多，也許它是造成 Aβ 堆積的原因，或是它會促進 Aβ 的堆積。Aβ 在腦中一開始只是緩慢的微量堆積，稱為 seeding stage，到後期量邊多了以後，堆積速度會變快，而在這個過程中 ApoE 是從哪個階段開始參與呢？

Liu et al 的這篇研究用了可以控制 ApoE3 和 ApoE4 表現且帶有基因突變(APP/PS1)的 AD 老鼠，AD 老鼠在四、五個月大的時候會開始出現 Aβ 堆積的徵兆，然後六到九個月大是 Aβ 堆積最快速的時期，十個月大的時候則接近巔峰。他們讓老鼠的 ApoE 在三個不同時期開始表現：從剛出生到九個月大時都持續表現、只在前面六個月(也就是 Aβ 的 seeding stage)表現，或是在疾病的後期(也就是六到九個月大時)才表現。他們發現 ApoE4 從剛出生到九個月大都持續表現的老鼠，牠們的 Aβ 堆積有明顯的增加，而只表現 ApoE3 的老鼠則沒出現這個現象。他們也比較了只表現前六個月(出生到六個月大)和只表現後三個月(六到九個月大)的老鼠，發現前六個月有 ApoE4 表現的老鼠的 Aβ 堆積也有明顯增加，而只有後三個月有 ApoE4 表現的老鼠卻沒這個現象。另外，他們也發現 ApoE4 會讓 Aβ 無法被自然清理掉，使得它更容易堆積在腦內。

ApoE4 除了會加速 Aβ 的堆積外，也會增加 tau 對腦部的傷害。幾個月前刊在 Nature 的研究顯示 ApoE4 會加速 tau 的堆積，之前也有研究顯示 ApoE4 會增加 phospho-tau (p-tau) 的表現量。 Shi et al 的這個研究用了帶有突變 tau 基因(P301S)的老鼠，這個突變會產生大量 tau (是原本 endogenous tau 的五倍量)，隨著年紀增長，insolube tau 會漸漸增加，最後形成 tau tangles，且這些堆積在腦部的 tau 都被高度磷酸化(phosphorylated)。這種老鼠在 1.5 個月大的時候腦部就會出現 tau 的堆積，在八個月大的時候即可觀察到腦細胞死亡和腦萎縮，海馬迴尤為嚴重。他們把這種老鼠本身的 ApoE4 基因拿掉，讓它不帶任何 ApoE 基因(ApoE KO, TEKO)，或是拿掉 ApoE4 基因(TEKO)後再轉進其中一種人類的 ApoE 基因(P301S/ApoE2 (TE2), P301S/ApoE3 (TE3), P301S/ApoE4 (TE4))。

About AD transgenic mice: Tau P301S (Line PS19)

突變 tau 的老鼠在三個月大時，帶有人類 ApoE4 基因的老鼠腦部的 tau 表現量就比帶有其他種 ApoE 的高很多，其海馬迴裡的 p-tau 表現量也比較高。當老鼠九個月大的時候，他們檢視老鼠腦部，發現帶有 ApoE4 基因的老鼠腦部損害(萎縮)最嚴重，而帶有 ApoE2 的則是最輕。有趣的是沒帶有任何 ApoE 基因的老鼠(P301S/TEKO)腦部幾乎沒有被 tau tangles 損害；而不管是否帶有其中一種 ApoE，但是只帶有正常 tau 而非突變 tau 基因的老鼠，在九個月大的時候腦部也沒有萎縮的跡象。另外，帶有 ApoE4 基因的老鼠 (P301S/TE4)出現因為免疫反應引起的發炎，但是帶有其他 ApoE 的老鼠並沒有這個情形。而且同樣的，如果是正常 tau 而非突變 tau 的話，即便帶有 ApoE 也沒有出現免疫反應。體外試驗顯示並非只有 ApoE4 會使表現突變 tau 的細胞出現免疫反應和引起神經細胞的死亡，其他的 ApoE 也會，只是沒 ApoE4 那麼嚴重。

除了老鼠實驗，他們也檢視了 ApoE 和 tau 在人類患者中的關係是否和在老鼠中相同。大多數人帶有的是 ApoE3，少數沒有帶任何 ApoE 基因的人通常會出現膽固醇過高的情形，如果沒治療的話，可能會在年輕時便因心血管疾病而死。在這個研究裡， 他們檢視了 79 位因為 tau 堆積致死患者的大腦和他們帶有的 ApoE 基因，發現 Aβ 堆積的程度和腦部萎縮的程度沒有直接關係，反倒是帶有 ApoE4 的患者惡化的比較快，腦部萎縮、損害的比較嚴重。總結來說，這篇研究顯示相較於 Aβ，tau 和 ApoE4 比較像是使病情惡化的主因，ApoE 會加速 p-tau 的堆積，並且引發免疫反應造成發炎現象，最終導致腦細胞死亡。



既然 ApoE4 似乎是造成疾病的關鍵因素之一，於是這期 Neuron 的第二篇相關研究便是用了ASO (antisense oligo)去抑制 ApoE 的表現，看看是否會有效果。他們用了兩種老鼠，分別是帶有 AD 突變基因(APP/PS1)和人類 ApoE3 的老鼠(AD/ApoE3)和帶有人類 ApoE4 的 AD 老鼠(AD/ApoE4)，然後在不同的時期把 ASO 打入這兩種老鼠：從剛出生第一天就給 ASO，或從六週大時(腦中已出現 plaques)才給 ASO，然後在十六週(四個月)大的時候檢視這兩種老鼠腦中的 Aβ 堆積情形。結果發現不管從何時開始打 ASO 都能有效降低 ApoE3 和 ApoE4 至約一半的量。至於在 Aβ 的部分，剛出生就給與 ASO 治療的老鼠，不管是 ApoE3 還是 ApoE4 的老鼠，牠們腦中的 Aβ 都明顯的降低了，並且 ApoE4 老鼠腦中的 plaques 也比沒 ASO 治療的低。如果是六週後才進行 ASO 治療的話，Aβ 量則沒有明顯的降低。不過有趣的是不管是剛出生就給 ASO，還是六週後才給 ASO，Aβ plaques 旁邊的 neuritic dystrophy 都有變少，即便六週才給 ASO 的老鼠腦中的 Aβ 量並沒有減少，表示 ApoE4 可能有參與 Aβ 引起的發炎反應。


由以上研究看來，ApoE4 雖然是配角，但卻是關鍵配角。好想知道我的 ApoE variants 是哪一種哦，希望不是 ApoE4。XD



延伸閱讀：阿茲海默症新藥 Aducanumab



Articles:

WU in St. Louis Press Release / Newly ID’d role of major Alzheimer’s gene suggests possible therapeutic target

Alzheimer's News Today / Targeting ApoE in Brain Alone May Lead to Alzheimer’s Treatment, Researchers Say

NNR / Treatment Reduces Alzheimer's Damage

Nature News / Alzheimer's disease: The forgetting gene (2014)


Papers:

Y Yoshiyama et al, Synapse Loss and Microglial Activation Precede Tangles in a P301S Tauopathy Mouse Model. Neuron (2007)

Y Shi et al, ApoE4 markedly exacerbates tau-mediated neurodegeneration in a mouse model of tauopathy. Nature (2017)

C Liu et al, ApoE4 Accelerates Early Seeding of Amyloid Pathology. Neuron (2017)

TV Huynh et al, Age-Dependent Effects of apoE Reduction Using Antisense Oligonucleotides in a Model of β-amyloidosis. Neuron (2017)

檢測阿茲海默症的 biomarker

檢測阿茲海默症(AD)的方法，之前檢測需要從脊髓抽 CSF (cerebrospinal fluid)測 phosphorylated tau (p-tau)，但是抽脊髓液有點 ..... 怕怕的，所以想找可以驗血就知道的 biomarker。日本京都府立醫科大學改善了之前美國公司 Quanterix 的偵測方法使其更敏感，用的一樣是 p-tau，但是其 phosphorylated site 是在 tau 的 Thr181 (p-tau181)，只要 20uL 的血液就可以測出來，結果是 AD 和 DS (Down Syndrome) 病患血裡的 p-tau181 含量都比正常人高很多。

是說我覺得目前研發中有效的藥都是對早期的 AD 才有用，所以要能夠早期偵測到才有意義，不然症狀都出來了，測的話只是確認失智是因為 AD 造成的。要的話就是當你覺得長輩好像有點健忘，但也沒到忘了你是誰或迷路的程度，想說到底只是人老了比較健忘，還是是因為 AD 才健忘的時候，如果在這個時候可以測得到是否 p-tau181 是否很高的話會比較有意義。

另外就是之前有研究中顯示，有超過 20% 的 AD 患者是臨床診斷出來的，就是靠一些行為上的症狀，但是 PET 卻沒檢查出有 Abeta 堆積的，那這些患者的血中可以測出 p-tau181 嗎？如果測出來 p-tau181 很高代表什麼？真的有 AD 嗎？還是是別的疾病造成的呢？



Article:

Sciencr / A New Test Can Detect Alzheimer’s Disease From The Blood


Paper:

H Tatebe et al, Quantification of plasma phosphorylated tau to use as a biomarker for brain Alzheimer pathology: pilot case-control studies including patients with Alzheimer’s disease and down syndrome. Mol Neurodegener (2017)