Biogen aducanumab 要衝過 FDA 許可了嗎？

大家看新冠病毒的新聞看膩了嗎？FIRERCE Pharma 在二月預測今年會上市的十個新藥第一名是 Biogen 的阿茲海默抗體藥 adumanucab [1]。這個抗體藥可說是歷經曲折，我之前就寫了三篇介紹此藥。XD

目前普遍認為的阿茲海默症(Alzheimer's Disease, AD)致病因子為 amyloid-β (Aβ) 和 tau protein，Aβ 堆積在腦中後，接著 tau 也跟著堆積在腦中，大量的蛋白堆積引發一連串的反應，對腦部造成傷害，這個假說稱為 amyloid cascade hypothesis。因此，目前研究的方向多為阻止 Aβ 的產生，或是清除腦中大量的 Aβ。

科學家們試著用抗體來治療阿茲海默症已經很久了，試過的藥廠不少，但都以失敗收場，2015 年七月底時在 DC 的一場阿茲海默症國際研討會中，有兩家生技公司發表了他們似乎有點成效藥物，分別是 Biogen 和 Eli Lilly，這兩家公司用的抗體都是針對 β-amyloid (Aβ)。

相關文章：治療阿茲海默症的藥物有望？

Biogen 和日本製藥公司 Eisai 合作的抗體 adumanucab 在初期的階段有正面的結果，此藥被施打在 166 位被診斷為初期患者的身上(10mg/kg)，結果顯示有 27 位病患在認知上有顯著效果，由 PET 掃描觀察到的 Aβ 量也有減少，不過可惜的是有效藥量在一些病患身上會造成腦部腫大和出血，於是藥廠決定把量減低(6mg/kg)，結果顯示三十位病患在用藥 54 週後雖然 Aβ 量有減少，但並沒有改善認知衰退的症狀。這個結果發表了以後，公司股票從 $372 左右跌到 $272。

註：Biogen 的股價最高點為 2015 年三月， $438.43。

相關文章：阿茲海默症新藥 新進度 -- Aducanumab

2019 年三月的時候，因為它的兩個第三期臨床試驗 ENGAGE 和 EMERGE 的治療效果在初期分析結果中並未達到預期標準，病患認知衰退的現象沒有顯著改善，Biogen 和 Eisai 宣布停止這兩個臨床試驗。本來以為這個藥就這樣死了，沒想到在當年十月的時候，Biogen 又宣布說那兩個臨床實驗分析有誤，後續的分析顯示 EMERGE 有達到預測效果，決定將 aducanumab 送審想拿到 FDA 許可。

重新分析結果後發現，最高劑量的 aducanumab (10 mg/kg) 效果最好，認知力衰退的情形最輕微，PET 檢測出來的 amyloid 堆積也最少。低劑量雖然有些減緩病症，但是跟安慰劑組比較並沒有顯著差距。不過，這個正面的結果只出現在 EMERGE 臨床試驗裡，ENGAGE 臨床試驗裡並沒有出現這個效果。

相關文章：Biogen 的阿茲海默症抗體藥 aducanumab 起死回生？

Biogen 於 2020 年七月將 aducanumab 送 FDA 審查，本來預計今年三月會有結果，不過一月時宣布延長三個月至六月七日 [2]。因為 EMERGE 和 ENGAGE 兩個臨床試驗的結果相反，不少人對此有所質疑，認為 aducanumab 並非真的有效。但是，也有人認為 FDA 會批准此藥，因為病患團體非常希望這個藥可以通過，還有就是如果沒通過，會大大打擊藥廠繼續研發阿茲海默症的信心。

雖然去年十一月的時候，FDA 的 advisory committee 投了反對票 [3]，但並非每次審核都會聽 committee 的意見，FDA 在一個禮拜後對此藥的資料給予正面回應，Biogen 的股價也因此漲回去一點。雖說今年一月的時候 FDA 宣布延長三個月，但有人覺得這表示通過核准有望，因為如果 FDA 覺得未達到標準的話，就會直接駁回，而不會延長了。

不過，要是真的通過 FDA 許可的話，aducanumab 將會是近二十年來第一個治療阿茲海默症的抗體藥，Biogen 也可能因此藥大賺一筆，有人預估它的年營收額會從現在的 $2.7B 往上升在 2026 年時達到 $4.8B [4]。

Biogen 目前的股價約 $280 左右，有人想在六月初 FDA 公布結果前賭一波嗎？搞不好會因此大賺一筆。XD





[2021607 update]

真的通過 FDA 許可了啊～今天股價一度衝破四百。



Biogen aducanumab 終於在今天在通過 FDA 核准後發佈了新聞稿， 此抗體藥將以 ADUHELM 的名稱上市 [5]，根據病患的平均重量，藥價約每年 $56,000 [6]。


News:

1. FIERCE Pharma / The 10 most-anticipated drug launches of 2021

2. NPR / FDA Poised For Decision On Controversial Alzheimer's Drug (June 2021)

3. FIERCE Pharma / Biogen's Alzheimer's drug aducanumab, if approved, may face extra hurdles, slow sales ramp: analysts (June 2021)

4. BioSpace / Rocky Road for Biogen's Aducanumab Now Includes Pricing Hurdle

5. Biogen /FDA grants accelerated approval for ADUHELM™ as the first and only Alzheimer’s disease treatment to address a defining pathology of the disease

6. STAT / FDA grants historic approval to Alzheimer’s drug designed to slow cognitive decline

Biogen 的阿茲海默症抗體藥 aducanumab 起死回生？

阿茲海默症的藥物研發仍陷入膠著中，之前許多公司研發的抗體藥包括有 Eli Lilly 的 solanezumab 和 Pfizer 的 bapinezumab 等等，但大多都在第三期臨床實驗的階段沒看見顯著效果而宣告失敗，主要是沒觀察到認知衰退的現象有所改善。

相關文章：治療阿茲海默症的藥物有望？

原本被認為有可能成功的抗體藥 aducanumab，因為它的兩個第三期臨床試驗 ENGAGE 和 EMERGE 的治療效果在初期分析結果中並未達到預期標準，病患認知衰退的現象沒有顯著改善，Biogen 和它的合作夥伴 -- 日本的 Eisai -- 於今年三月宣布停止這兩個臨床試驗。

ALZFORUM - Aducanumab

相關文章：阿茲海默症新藥 Aducanumab 新進度

不過呢，在今年十月中的時候，Biogen 宣布說之前兩個 aducanumab 臨床實驗分析有誤，後續的分析顯示 EMERGE 有達到預測效果。在那兩個第三期臨床試驗中，主要的患者為和阿茲海默症相關的輕微認知障礙，以及輕微的阿茲海默症患者，測量疾病進展的方式則是用 PET 是觀察腦部 β-amyloid 堆積的情形。三月時宣布的結果裡，包含的數據是來自參與 EMERGE 裡的八百多位病患和 EMERGE 裡的九百多位病患，在三月宣布停止試驗的時候，有另外近兩百位 EMERGE 病患和一百多位 ENGAGE 裡的病患完成整個療程，新的分析結果則包括了這些後來才完成療程的數據和三千多位未完成療程的資料。

重新分析結果後發現，最高劑量的 aducanumab (10 mg/kg) 效果最好，認知力衰退的情形最輕微，PET 檢測出來的 amyloid 堆積也最少。低劑量雖然有些減緩病症，但是跟安慰劑組比較並沒有顯著差距。不過，這個正面的結果只出現在 EMERGE 臨床試驗裡，ENGAGE 臨床試驗裡並沒有出現這個效果。兩個臨床試驗的結果顯示病患腦部的 amyloid 和腦脊液(cerebrospinal fluid, CSF)中的 phospho-tau 都有隨著劑量的增加而降低的現象。

我個人是覺得後來新加的兩百多位病患的資料，就算全部都是 positive results 也很難反轉原先八百多位病患數據分析出來的結果，除非本來就差一點點就 significant。而另外那些未完成整個療程的、佔所有參與臨床試驗病患差不多一半人數的治療結果，如果原先那些已做完整個療程的病患都看不到有顯著改善，剩下這些未完成整個療程的，應該也是差不多的情況，除非剩下的一半全部都是用 10mg/kg 的劑量治療。

Biogen 在十月時將 aducanumab 送 FDA 審查，如果能夠在 2020 通過 FDA 許可的話，將會是近二十年來第一個治療阿茲海默症的抗體藥。不過，仍有不少人對此抱著懷疑的態度，Biogen 的科學家不認為 FDA 會因為新的分析結果通過許可，也有人認為那三個月新的數據不足以對之前的分析結果造成那麼大的影響。到底 FDA 會不會通過 aducanumab 的許可呢？讓我們拭目以待吧。



News:

Quartz / Biogen’s latest Alzheimer’s drug trials will change dementia drug research (Dec 2019)

STAT / Biogen’s top scientist nearly dares FDA not to approve Alzheimer’s drug (Dec 2019)

Science / Skepticism persists about revived Alzheimer’s drug after conference presentation (Dec 2019)

ALZFORUM / ‘Reports of my death are greatly exaggerated.’ signed, aducanumab (Oct 2019)

Biogen / Biogen plans regulatory filing for aducanumab in alzheimer’s disease based on new analysis of larger dataset from phase 3 studies (Oct 2019)

R Howard & KY Liu, Questions EMERGE as Biogen claims aducanumab turnaround. Nature Reviews Neurology (2019)

阿茲海默症新藥 新進度：Aducanumab

目前普遍認為的阿茲海默症致病因子為 amyloid-β 42 (Aβ42) 和 tau protein，Aβ42 堆積在腦中後，接著 tau 也跟著堆積在腦中，大量的蛋白堆積引發一連串的反應，對腦部造成傷害，這個假說稱 amyloid cascade hypothesis。APP (amyloid precursor protein)是一個 transmembrane protein，它的 N-terminus 是在細胞外(extracellular)，C-terminus 嵌入細胞膜中。N-terminal 那一段會先被 BACE1 (β-secretase)切開，然後釋放到細胞外(extracellular space)，之後嵌在細胞膜中的那段再被 γ-secretase 切割，釋放出中間有 42 個氨基酸的那一小段，即是 Aβ42。單個的 Aβ42 (monomer) 會聚集在一起變成 aggregates (oligomers) 或 fibrils 堆積在腦中形成 plaques。另一個致病蛋白 tau protein，在磷酸化(phospho-tau)後會堆積變成 neurofibrillary tangles (NFTs)。這兩個蛋白的堆積會產生一連串的反應，例如發炎反應(inflammation)，這些會引發神經細胞死亡，對腦部造成傷害，最後導致記憶和認知力出現問題。

雖說大部分的阿茲海默症都是隨機發生的，隨著年齡增長、老化，得到阿茲海默症的機率也會增加，但有少部分是遺傳性的，由於基因突變造成的，遺傳性的會有早發症狀(early onset)，通常在五、六十歲就會出現，目前所知造成疾病的突變基因有四個：APP, presenilin 1 (PSEN1), presenilin 2 (PSEN2) 和 APOE (apolipoprotein E)。



因為認為 Aβ 和 tau 堆積是造成疾病的原因，目前研究的方向多為阻止 Aβ 的產生，或是清除腦中大量的 Aβ。治療 AD 的藥物除了有針對 BACE1 和 γ-secretase 的外，另一種是這幾年起來的免疫治療(immunotherapy)，標的物為 Aβ 的抗體，目標為清除腦中的 Aβ。已進入第三期臨床試驗的主要有：Aducanumab (BIIB037; Biogen), CAD106 (Novartis), Crenezumab (AC Immune SA, Genentech, Hoffmann-La Roche), Gantenerumab (RO4909832, RG1450; Chugai Pharmaceutical Co., Ltd., Hoffmann-La Roche), Solanezumab (LY2062430; Eli Lilly & Co.)。

之前 Pfizer 和 Janssen 合作的 Bapineuzumab (AAB-001) 在第三期臨床試驗後，因為沒達到預期的效果停止了。

See: List of current AD drugs (all are still in clinical trials)

這篇研究結果之前已發表在 conference，這是第一次發表在 peer-reviewed paper。Biogen 研發的治療阿茲海默症的抗體藥物 aducanumab (BIIP037)是利用病患腦中會出現的 Aβ aggregates 去刺激 memory B cells 製造出來的抗體，這個抗體(monoclonal)只會對 Aβ aggregates 產生反應，包括 soluble oligomers 和 insoluble fibrils。這個臨床試驗(名稱 PRIME)主要是安全測試，是否能減緩記憶力和認知能力喪失需要等另外兩個較大、長達18個月的臨床試驗(phase III)結束才知道，目前正在進行，預計要到 2020 年。

PRIME 是針對 165 位輕微阿茲海默症患者，有用 PET imaging 確認過腦內有 Aβ 堆積。病患分成兩組，一組是打安慰劑(placebo, n = 40)，一組打藥(iv infusion)，一個月打一次，持續打 54 週(約一年)。打藥的又分成四組不同的藥量(1-, 3-, 6-, 10-mg/kg)，PRIME 的結果跟動物實驗的一樣，藥量越高的腦中的 Aβ 堆積和 plaques 減少最多，認知力消退的速度也比打安慰劑的病人慢。

不過，要注意的是 aducanumab 引起的免疫(microglia-mediated)反應雖然能夠移除 plaques，但也可能造成 ARIA (amyloid-related imaging abnormalities)，尤其是劑量高或病患帶有 APOE4 基因的時候，症狀是輕微頭痛或視覺受影響。這次臨床試驗中雖然因 aducanumab 而造成的腦部影像異常的病患只有三分之一，但還是需要小心，因為之前有抗體治療的病人最後是死於腦部發炎。出現腦部影像異常的病人，在四到十二週後異常的現象就消失了，而且也沒有病患因此住院。Biogen 有密切關注這些病患的狀況，並且調整藥量。

另外要注意的還有樣本數量太少，很多其他治療 AD 的藥都是初期的臨床顯示有效，但最後還是失敗了，有的病患甚至死亡。

自從多年來 AD 的抗體治療失敗後，aducanumab 終於帶來希望。另外也是抗體藥物的 solanezumab 在 2013 年兩次的臨床試驗失敗後(沒有減緩認知力的消退)，現在還在進行其他臨床試驗，可能在今年年底會有結果

ps. 通常只有千分之一或二的抗體能夠通過 blood-brain barrier (BBB)，為什麼 aducanumab 在減少 Aβ42 堆積的效果會超乎預期的好呢？目前認為是因為它對 Aβ42 oligomers & fibrils 的 high selective ＆ affinity。

前情提要：治療阿茲海默症的藥物有望？


[03-2019 update]

ALZFORUM / Biogen/Eisai Halt Phase 3 Aducanumab Trials (March 2019)

Biogen 於今年三月底宣布 aducanumab 的臨床試驗未達到預期結果，決定停止第三期臨床試驗。




Articles:

1. EM Reiman, Alzheimer's disease: Attack on amyloid-β protein. Nature, News & Views (2016)

2. EC Hayden, Alzheimer’s treatment appears to alleviate memory loss in small trial. Nature, News (2016)

3. Emily Underwood, Alzheimer’s trial supports β amyloid origin of disease. Science, News (2016)


Paper:

J Sevigny et al, The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease. Nature (2016)

治療阿茲海默症的藥物有望？

科學家們試著用抗體來治療阿茲海默症已經很久了，試過的藥廠不少，但都以失敗收場，七月時在 DC 的一場阿茲海默症國際研討會中，有兩家生技公司發表了他們似乎有點成效藥物，分別是 Biogen 和 Eli Lilly，這兩家公司用的抗體都是針對 β-amyloid (Aβ)，是一種會堆積在腦細胞中的蛋白質，目前認為 Aβ 的堆積是造成疾病的原因。

Eli Lilly 的抗體 solanezumab 在過去幾次治療輕微到中度阿茲海默症的臨床試驗都沒有顯著成效，2012 年的時候宣布用藥和用 placebo 的結果並沒有差別，但是後來重新分析結果，發現在輕微症狀的病患中是有些微效果的，於是繼續臨床試驗，然後在這次在會中表示此藥物在某些輕微病患身上確有減緩認知衰退(cognition decline)的效果(by 34%)，至於它沒有幫助減少腦中 Aβ 的堆積量則不知，因為尚未測量過。目前此藥正在進行 phase III 的臨床試驗（輕度阿茲海默症患者），這個臨床試驗從 2013 便已開始，受試者有 2100 位，預計明年(2016)十月會結束。

Biogen 的抗體 adumanucab 在初期的階段有正面的結果，此藥被施打在 166 位被診斷為初期患者的身上(10mg/kg)，結果顯示有 27 位病患在認知上有顯著效果，由 PET 掃描觀察到的 Aβ 量也有減少，不過可惜的是有效藥量在一些病患身上會造成腦部腫大和出血，於是藥廠決定把量減低(6mg/kg)，結果顯示三十位病患在用藥 54 週後雖然 Aβ 量有減少，但並沒有改善認知衰退的症狀。這個結果發表了以後，還造成公司股票下跌，不過他們今年還是會進行長達十八個月、有 2700 受試者的 phase III 臨床試驗。

Pfizer 和 Johnson & Johnson 也曾經試過抗體藥物，他們的 bapinezumab 臨床試驗有 2400 受試者，但在 2012 年宣告失敗後停止繼續研發。Roche 也在去年十二月停止了它有三千位受試者的抗體藥物 gantenerumab 的臨床試驗。很多學者認為之前會失敗是因為太晚治療，目前的研發和臨床試驗便朝著防止 Aβ 堆積的方向前進，意味著越早治療越好，Lilly 的結果也符合這個理論，藥物在輕微症狀的患者身上效果比較顯著，他們的成果可說是帶來了治療的新希望。

除了抗體藥物外，還有疫苗類治療，Novartis 和 Banner Institute 合作研發和開始了一個叫 CAD106 疫苗的第三期臨床試驗，這個疫苗用在加快對 Aβ 的免疫反應，但卻不會引發 inflammatory T cells 的作用。這個疫苗的臨床試驗針對的不是已有阿茲海默症狀的病人，而是 1300 位認知正常，但帶有兩對 APOE4 variant 的人，因為帶有這個基因的人有很大的可能會發展成阿茲海默症，如果這個疫苗成功的話，就可以避免疾病的發生。



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03.21.2016 update:

Eli Lilly 上個禮拜公佈消息說要改 Phase III (EXPEDITION3) 的 endpoints，本來包括 cognition 和 function (daily ability)，但現在要改成只專注在 cognition，很多人覺得這表示藥品失敗了，改成單個  endpoint 只是讓效果看起來比較好一點，公司股價也掉了近 5%。不過波士頓 Brigham and Women’s Hospital 的神經學家 Dennis Selkoe 說目前的困難是如何確認藥效，目前現有的測量方法似乎無法準確測量病徵是否真的減輕、藥是否有效減緩病徵，所以 solanezumab 到底是否有效還是個未知數。

01.25.2018 update:

EXPEDITION3 最後的臨床結果出來了，發表在這期的 ENJM，參與者總共有 2,129 位輕微失智(mild dementia)病患，治療方式為每四週給予一劑藥物(400mg)。這是多個中心合作的 Phase III 雙盲試驗，但是比較結果顯示效果並不顯著，作者認為可能是因為藥的劑量不夠，或是治療的時間太晚，要有效果可能要在更早期，症狀還不明顯時開始治療。


最近更新：阿茲海默症新藥 新進度 (adumanucab)


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Articles:

E Underwood, Antibody drugs for Alzheimer's stir hope and doubts. Science News (2015)

E Underwood, Alzheimer's amyloid theory gets modest boost. Science, In Depth (July 2015)

Sara Reardon, Antibody drugs for Alzheimer’s show glimmers of promise. Nature News (2015)

E Underwood, Why the big change to Lilly’s Alzheimer’s trial is not evidence its drug has failed again. Science (2016)

CUMC News Press / Alzheimer’s Drug Targeting Soluble Amyloid Falls Short in a Large Clinical Trial (2018)


Paper:

LS Honig et al, Trial of Solanezumab for Mild Dementia Due to Alzheimer’s Disease. NEJM (2018)