阿茲海默症新藥 新進度：Aducanumab

目前普遍認為的阿茲海默症致病因子為 amyloid-β 42 (Aβ42) 和 tau protein，Aβ42 堆積在腦中後，接著 tau 也跟著堆積在腦中，大量的蛋白堆積引發一連串的反應，對腦部造成傷害，這個假說稱 amyloid cascade hypothesis。APP (amyloid precursor protein)是一個 transmembrane protein，它的 N-terminus 是在細胞外(extracellular)，C-terminus 嵌入細胞膜中。N-terminal 那一段會先被 BACE1 (β-secretase)切開，然後釋放到細胞外(extracellular space)，之後嵌在細胞膜中的那段再被 γ-secretase 切割，釋放出中間有 42 個氨基酸的那一小段，即是 Aβ42。單個的 Aβ42 (monomer) 會聚集在一起變成 aggregates (oligomers) 或 fibrils 堆積在腦中形成 plaques。另一個致病蛋白 tau protein，在磷酸化(phospho-tau)後會堆積變成 neurofibrillary tangles (NFTs)。這兩個蛋白的堆積會產生一連串的反應，例如發炎反應(inflammation)，這些會引發神經細胞死亡，對腦部造成傷害，最後導致記憶和認知力出現問題。

雖說大部分的阿茲海默症都是隨機發生的，隨著年齡增長、老化，得到阿茲海默症的機率也會增加，但有少部分是遺傳性的，由於基因突變造成的，遺傳性的會有早發症狀(early onset)，通常在五、六十歲就會出現，目前所知造成疾病的突變基因有四個：APP, presenilin 1 (PSEN1), presenilin 2 (PSEN2) 和 APOE (apolipoprotein E)。



因為認為 Aβ 和 tau 堆積是造成疾病的原因，目前研究的方向多為阻止 Aβ 的產生，或是清除腦中大量的 Aβ。治療 AD 的藥物除了有針對 BACE1 和 γ-secretase 的外，另一種是這幾年起來的免疫治療(immunotherapy)，標的物為 Aβ 的抗體，目標為清除腦中的 Aβ。已進入第三期臨床試驗的主要有：Aducanumab (BIIB037; Biogen), CAD106 (Novartis), Crenezumab (AC Immune SA, Genentech, Hoffmann-La Roche), Gantenerumab (RO4909832, RG1450; Chugai Pharmaceutical Co., Ltd., Hoffmann-La Roche), Solanezumab (LY2062430; Eli Lilly & Co.)。

之前 Pfizer 和 Janssen 合作的 Bapineuzumab (AAB-001) 在第三期臨床試驗後，因為沒達到預期的效果停止了。

See: List of current AD drugs (all are still in clinical trials)

這篇研究結果之前已發表在 conference，這是第一次發表在 peer-reviewed paper。Biogen 研發的治療阿茲海默症的抗體藥物 aducanumab (BIIP037)是利用病患腦中會出現的 Aβ aggregates 去刺激 memory B cells 製造出來的抗體，這個抗體(monoclonal)只會對 Aβ aggregates 產生反應，包括 soluble oligomers 和 insoluble fibrils。這個臨床試驗(名稱 PRIME)主要是安全測試，是否能減緩記憶力和認知能力喪失需要等另外兩個較大、長達18個月的臨床試驗(phase III)結束才知道，目前正在進行，預計要到 2020 年。

PRIME 是針對 165 位輕微阿茲海默症患者，有用 PET imaging 確認過腦內有 Aβ 堆積。病患分成兩組，一組是打安慰劑(placebo, n = 40)，一組打藥(iv infusion)，一個月打一次，持續打 54 週(約一年)。打藥的又分成四組不同的藥量(1-, 3-, 6-, 10-mg/kg)，PRIME 的結果跟動物實驗的一樣，藥量越高的腦中的 Aβ 堆積和 plaques 減少最多，認知力消退的速度也比打安慰劑的病人慢。

不過，要注意的是 aducanumab 引起的免疫(microglia-mediated)反應雖然能夠移除 plaques，但也可能造成 ARIA (amyloid-related imaging abnormalities)，尤其是劑量高或病患帶有 APOE4 基因的時候，症狀是輕微頭痛或視覺受影響。這次臨床試驗中雖然因 aducanumab 而造成的腦部影像異常的病患只有三分之一，但還是需要小心，因為之前有抗體治療的病人最後是死於腦部發炎。出現腦部影像異常的病人，在四到十二週後異常的現象就消失了，而且也沒有病患因此住院。Biogen 有密切關注這些病患的狀況，並且調整藥量。

另外要注意的還有樣本數量太少，很多其他治療 AD 的藥都是初期的臨床顯示有效，但最後還是失敗了，有的病患甚至死亡。

自從多年來 AD 的抗體治療失敗後，aducanumab 終於帶來希望。另外也是抗體藥物的 solanezumab 在 2013 年兩次的臨床試驗失敗後(沒有減緩認知力的消退)，現在還在進行其他臨床試驗，可能在今年年底會有結果

ps. 通常只有千分之一或二的抗體能夠通過 blood-brain barrier (BBB)，為什麼 aducanumab 在減少 Aβ42 堆積的效果會超乎預期的好呢？目前認為是因為它對 Aβ42 oligomers & fibrils 的 high selective ＆ affinity。

前情提要：治療阿茲海默症的藥物有望？


[03-2019 update]

ALZFORUM / Biogen/Eisai Halt Phase 3 Aducanumab Trials (March 2019)

Biogen 於今年三月底宣布 aducanumab 的臨床試驗未達到預期結果，決定停止第三期臨床試驗。




Articles:

1. EM Reiman, Alzheimer's disease: Attack on amyloid-β protein. Nature, News & Views (2016)

2. EC Hayden, Alzheimer’s treatment appears to alleviate memory loss in small trial. Nature, News (2016)

3. Emily Underwood, Alzheimer’s trial supports β amyloid origin of disease. Science, News (2016)


Paper:

J Sevigny et al, The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease. Nature (2016)