人類首次移植豬的腎臟

最近的其中一個大新聞是今年三月中時，有位 62 歲的男士在麻省綜合醫院(Massachusetts General Hospital, MGH)成功移植了豬的腎臟，移植後腎臟便開始正常運作，預估患者很快就能出院。之所以是大新聞，是因為這是第一例人類接受動物腎臟的移植後，患者還能活動，甚至應該可以出院正常生活的手術，也就是說，未來需要移植的患者可能不需要苦等了。

為什麼這麼說？因為嚴格來說，去年年中美國的 NYU Langone Health 已經進行過把豬腎臟移植到人類身上的手術了，只是移植者是腦死患者，雖然移植一個月後並沒出現感染或免疫排斥反應，但畢竟患者已經腦死，還是無法確定這種移植在有意識的患者身上會怎樣。

不過，豬腎臟是哪來的？隨便一隻豬都可以拿來移植嗎？

並不是哦！移植的豬是由麻州生技公司 eGenesis 所提供的，他們在過去五年已和 MGH 合作基改這些豬，並於去年把基改結果發表在 Nature 上面，他們利用 CRISPR 移除了對人體有害的基因，並加了一些人類的基因外，也把豬的內源性 retroviruses 滅活以排除感染的風險。

相關文章：製造器官的新方法 -- 讓豬體內長出人類的器官

用來移植的豬之前並不是沒基改嘗試過，不過有幾個問題：

1. 用的豬是經濟用豬，器官比人類大。？

2. 是為實驗用的猴子而設計的，因此雖然沒有 α-Gal (galactose-α-1,3-galactose) 或 the α-Gal and Sd(a) (Sia-α2.3-[GalNAc-β1.4]Gal-β1.4-GlcNAc) glycans，但卻有猴子的 Neu5Gc (N-glycolylneuraminic acid) glycan。如果要移植到人類身上的話，最好三個都移除掉，因為這三個人類都沒有。

3. 豬的基因體帶有內源性的 retrovirus (porcine endogenous retrovirus, PERV)，有感染人類的風險。

因此他們在移植豬的身上，做了些改變以適用於人類身上：

1. 用較小的迷你豬種 Yucatan Miniature
2. 把三個聚糖基因都移除
3. 把 PERV 的基因移除
4. 加入七個人類基因，包括免疫系統的 CD46, CD47 和 CD55，凝血相關的 THBD 和 PROCR，以及降低缺血灌流損傷、細胞凋零(apoptosis)和發炎反應的 TNFAIP3 和 HMOX1。



 這位接受豬腎臟移植的是一位第二型糖尿病患者，另外還有高血壓和腎臟疾病，2018 年年底的時候已接受過人類腎臟的移植，但在五年後移植的腎臟就無法用了，去年五月便開始洗腎，且有病發症，需每兩週去醫院一次。想再接受一次移植來改善生活品質也不是不行，但目前美國有超過十萬人在等著移植，在等移植的同時，每天有 17 人死亡，因此在沒有其他治療方法的情況下，FDA 核准了這次的移植手術。患者在手術後還是有接受一些抑制免疫反應的藥，以更近一步降低免疫排斥的風險，目前為止患者並沒有出現排斥反應，並且可以自己走路了，醫生預估不久後即可出院。



Article:

World’s First Genetically-Edited Pig Kidney Transplant into Living Recipient Performed at Massachusetts General Hospital

女人的眼淚，會讓男人⋯⋯

眼淚除了發洩情緒，讓人知道你很難過，以及把進入眼睛的異物洗出外，還有什麼其他的功能？

用眼淚表達情緒，可能是人類獨有的。

在動物的世界裡，眼淚的功能是傳遞訊息。由之前的研究裡知道，老鼠除了尿液含有費洛蒙(pheromones)，傳遞關於性的訊息外，眼淚也有同樣的功能。公鼠的眼淚中含有由眼窩外涙腺(extraorbital lacrimal gland)分泌的 ESP1 (exocrine gland-secreting peptide 1)，除了會增加母鼠愛愛的意願，也會增加公鼠本身的攻擊行為。而母鼠的眼淚中的皮質酮酸(cortigynic acid)和其他分子會降低公鼠的攻擊行為，並把牠轉變成想愛愛的行為，懷孕的母鼠則在偵測到來自不是孩子的父親的的 ESP1 後會流產。

那人類呢？人類的眼淚是否也含有某種傳遞訊息的化學分子？其功能是什麼？

女人的眼淚降低男人的性慾

以色列 Weizmann Institute of Science 的研究團隊在 2011 年的時候，發表了一篇研究在 Science，顯示女人的眼淚會降低男人的性慾。

在這個研究中，他們找來了兩位跟劉雪華一樣，可以想哭就哭的女士，給她們看一部 1979 年的傷心電影，在她們流淚時收集其眼淚。做為對照，則是把生理食鹽水滴在女性的臉頰上，讓它跟眼淚一樣從臉頰上流下來，如果臉上有抹保養品或噴香水的話，也會跟眼淚一樣，在流下來的時候洗到一些保養品。

接著，他們讓 24 位年齡介於 23 歲到 32 歲的男性對著裝的真眼淚和假眼淚的容器深呼吸十次，並且評斷其味道的強烈程度，以及帶來的愉悅感和熟悉感。除此之外，為了讓他們能夠一直聞到淚水或生理食鹽水，便把化妝棉用眼淚浸濕後黏在人中的地方，然後讓他們看螢幕上被修圖過的女士臉龐，為各個臉龐的桑心程度和吸引力評分。研究團隊把快樂和傷心的表情融合在一起，讓參與者難以辨認圖片中女性的情緒。測試分為兩天，一天是生理食鹽水，一天是真淚水。

評測結果顯示，真淚水和假淚水的味道強烈程度，以及其愉悅感和熟悉感並沒有差別。有趣的是有 70% 的男性聞了真淚水後覺得女性變得沒有吸引力，但是在同理心上和共感照片中女性的情緒上沒有差別。

由於眼淚和生理食鹽水皆無色無味，實驗的男性聞不出眼淚和生理食鹽水的區別，無法影響他們對女性情緒的看法，但是他們在聞到眼除此之外，產生性慾的程度也反映在生理上，在聞了真淚水後，男性的心跳、呼吸、體溫和睪固酮(testosterone)都下降了，表示他們的性慾真的沒了。透過腦部 fMRI，他們也發現通常男人們在看到色色圖片時，大腦會有反應的下視丘(hypothalamus)和梭狀回(fusiform gyrus)，在接觸到女人的眼淚後就沒那麼活躍了。

作者表示，女性在經期時情緒波動較大，較容易流淚，可能就是一種讓男性知道，這個時候不適合愛愛的訊號。

女人的眼淚降低男人的攻擊性

女人的眼淚除了降低男人的性慾外，研究團隊去年又發表了一篇研究在 PLOS Biology，顯示女人的眼淚還可以降低男人的攻擊性。之前已由老鼠實驗得知，母老鼠的眼淚有此功效，但是不知道女人的是否也是如此。

在這個實驗中，一樣讓提供眼淚的女性看桑心電影，然後邊哭邊收集流下臉頰的眼淚，對照的假眼淚也同樣是把生理食鹽水滴在臉頰上，讓它流下臉頰後收集。接著，把真眼淚或假眼淚滴在化妝棉，黏在男性參與者的人中後立刻讓他們玩 PPSAP (Point Subtraction Aggression Paradigm)。跟之前一樣，也是連續兩天同一時間來，然後一次用眼淚測試，一次用生理食鹽水策次，採雙盲製。

PSAP 是一種線上電腦遊戲，參與者會與一個虛擬對手比賽，但他們會以為對手是真人。遊戲的目標是盡可能賺更多的錢，遊戲結束時會拿到他們賺的錢。在遊戲開始前，參與者被告知兩個玩家之中有一個是可以偷對方的錢，另一個則是扣對方的錢，但不會進到自己的錢包裡。至於是偷錢還是扣錢，則是用抽籤決定，但抽籤結果會讓參與者一直抽到扣錢的角色。會給參與者兩個軟球，一手一個，同時握緊球五秒鐘的話會得到 1 NIS (1 NIS = approximately $0.33)。

遊戲被切割為 10 個事件，每次 10 秒，因此參與者最多可以得 2 NIS。有時候參與者會發現他的錢突然少了，然後會被誤導為是被對手偷的，試圖激怒他。參與者可以有兩種反應，一種忽略它並繼續玩，另一種是扣對方 3 NIS，如果要扣對方錢的話就擠壓一顆球，這被認為是報復行為，也就是攻擊行為(agression)。

在這個遊戲中，攻擊行為是透過 APR 來計算，也就是攻擊次數和被激怒次數間的比例，APR 高的話就表示攻擊性高。每次的實驗長度為每人每天 90 分鐘到 120 分鐘。

結果呢？

聞真女人眼淚的男性，其攻擊行動下降了超過 40%，當研究人員用 MRI 掃描他們的大腦時發現，兩個和攻擊行為相關的區塊，也就是前額葉皮質(prefrontal cortex, PFC) 和腦前島葉(anterior insula)，在男人被激怒時變得很活躍，但有聞女人眼淚的話就沒有。另外，如果這兩個區域的活動程度差別越大，他發動攻擊的頻率就越小。



不負責結論：女人的眼淚真是多功能，不過他們應該分析一下成分，看是不是跟老鼠的眼淚一樣，最好是也分析一下男人的眼淚做比對。XD

本來想知道男人和女人的眼淚有何不同，是否也有不同功用，但找不到關於男人眼淚的研究。😂



Articles:

Sniffing women’s tears reduces aggressive behaviour in men | EurekAlert!

Science | A Woman's Tears: The Anti-Viagra?



Papers:

S Agron, CA de March, R Weissgross et al. A chemical signal in human female tears lowers aggression in males. PLoS Biol (2023) DOI: 10.1371/journal.pbio.3002442

S Gelstein, Y Yeshurun, L Rozenkrantz et al. Human tears contain a chemosignal. Science (2011) DOI: 10.1126/science.1198331

哺乳動物有更年期嗎？

除了人類和靈長類以外的哺乳類動物，到底有沒有經期和更年期？

大部分的哺乳類動物並沒有經期，牠們的是發情期(estrus cycle)。人類的月經是指子宮內膜，連同血液和組織經由陰道脫落，而動物的發情期則是子宮內膜被重新吸收，而不是脫落。由於這些哺乳類動物沒有所謂的月經(menstruation)，因此在定義上便不算有更年期(menopause)，但這不代表牠們沒有生殖器官老化，無法生育的情形，這個因老化而停止排卵的現象為 oopause。



要如何知道動物是否 oopause？在正常排卵期間，一個或多個卵母細胞(oocytes)會從卵巢中的卵泡中釋放出來。之後，卵巢中每個排卵後的卵泡殘餘物會轉變成黃體(corpus luteum)，最後黃體會退化並轉變為白體(corpus albicans)。在大多數物種中，白體會被吸收回體內。因此，最直接的方法是根據卵泡或黃、白體的數量，可以得知卵巢中可用的卵泡有多少，以及最近是否排卵。間接的方法則是測量牠們的經期或發情期的長短及週期，這些可以透過賀爾蒙、陰道細胞和發情時間等等得知。除此之外，可以由牠們的生育能力和停止生育後的存活時間長短來得知，也就是 PrR (post-reproductive representation)，即停止生育後到死亡前的時間，在整個壽命中的比例為多少。

目前所知有更年期的動物只有人類和鯨魚。不過，由最近發表的兩篇研究可知，很多哺乳類動物其實有更年期。

德國癌症中心(German Cancer Research Center)的研究團隊發現很多哺乳動物在生育能力停止後還活了很長一段時間，例如人類的壽命長到可以經歷更年期，如果動物大多數在更年期之前就死亡的話，可能就無法得知牠們是否有更年期，例如母黑猩猩生到最後一刻的這種，就會被認為沒有更年期。他們先是發現實驗老鼠有這種現象，常常在最後一次生育後還活了很久，似乎也有更年期。他們很好奇是否其他動物也有更年期，於是便收集哺乳動物相關的論文來做資料分析，其中涵蓋了超過 70 種物種，結果發現 80% 以上的物種在停止生育後仍存活了很久，包括馬、家貓、非洲和亞洲象、老鼠和黑猩猩等，都有更年期。如果更年期的定義是動物活得夠老到停止排卵後還活著，而不是被獵捕者殺死或病死的話，由這篇研究可知，很多哺乳類動物是有更年期的。

另一篇研究提供的「哺乳類也有更年期」的證據是黑猩猩(chimpanzee)，雖然很多研究顯示，母黑猩猩是生到生命的最後一刻，但是烏干達雞巴萊國家公園(Kibale National Park)裡的野生母黑猩猩 Marlene 卻和大家以為的不一樣，牠最後一次生小孩是在 23 年前，也就是說牠早就更年期了。

一個由加州大學 UCLA 和亞利桑那州立大學(Arizona State University)等等合作的研究團隊追蹤了雞巴萊國家公園裡野生 Ngogo 族群中 的 185 隻母黑猩猩長達 21 年的時間(1995–2016)，牠們的年齡介於 14 歲(剛成年)到 67 歲之間，研究團隊在分析了其生育率和死亡率後，計算出牠們的 PrR。

他們發現，有不少母黑猩猩的壽命超過牠們最後一次生育，也就是說牠們在最後一次生育後還活了一段時間，表示牠們並沒有生到生命的最後一刻。透過猩口普查，科學家們得到了母黑猩猩在最後一次生育後還活了多久的數據，即在最後一次生育後平均還活了八年，大概佔了牠們成年期約 20% 的時間。不過，跟人類比算短的了，人類在最後一次生育後到死亡的時間大概佔了 40% 到 70%，殺人鯨的則佔了約 30%。

在人類身上，要知道是否更年期可由濾泡刺激素(FSH, follicle-stimulating hormone)和黃體促素(LH, luteinizing hormone)增加，以及雌激素(estrogens)和黃體素(progestins)下降而知。研究團隊為了想知道黑猩猩是否也有類似人類的更年期，檢測了其中 66 隻母黑猩猩尿液中的四種性賀爾蒙濃度。結果發現，母黑猩猩在 30 歲過後生殖力就開始下降，50 歲之後就不再生育，而且這些黑猩猩很多都活超過 50 歲。跟人類一樣，牠們進入更年期後，濾泡刺激素和黃體促素上升，雌激素和黃體素下降。

為什麼 Ngogo 族群裡的母黑猩猩可以停止生育後還活很久，但其他的黑猩猩族群就沒有這樣，至今仍是個謎。作者表示，這有可能是因為 Ngogo 的黑猩猩過太爽，生活環境中沒有天敵外，每天吃很好，也鮮少有人類和其他黑猩猩社群來打攪，所以可以在停止生育後還活到 60 幾歲，不然通常野生的黑猩猩很少能活超過 50 歲。那，為什麼人類有更年期呢？最為人知的原因就是「阿嬤假說 (grandmother hypothesis)」，因為老人就算沒有小孩，還是可以玩孫子，但這在黑猩猩身上不成立，因為黑猩猩的女兒成年後就離家了。



Articles:

New Scientist | Most mammals go through the menopause - if they live long enough

Science | Menopause may be widespread among mammals, challenging famed hypothesis


References:

BM Wood, JD Negrey, JL Brown et al. Demographic and hormonal evidence for menopause in wild chimpanzees. Science (2023) DOI: 10.1126/science.add5473

I Winkler & A Goncalves. Do mammals have menopause? Cell (2023) DOI: 10.1016/j.cell.2023.09.026