創新移植 -- 把淋巴結變成器官

說到器官移植大家想到的就是把捐贈者的器官移植到患者身上，或是之前提過的，用其他動物的器官，不管怎樣都是同樣的器官，而且是一個器官只能捐給一個患者，但是最近的這個器官移植案例，則是把捐贈者的器官細胞移植到患者的淋巴結(lymph node, LN)，讓它轉變成想要的器官，並且可以捐給多個患者。

一個非常創新的作法，最近成功的臨床試驗患者也是史上第一例。

細胞移植上創新的由來

這家位於賓州匹茲堡(Pittsburgh)的生技公司 LyGenesis 是比茲堡大學的 spin-off，創立於 2017 年，主要是以細胞治療的方式進行器官移植。他們的 CSO Dr. Eric Lagasse 在十幾年前發現，被植入進淋巴結(lymph nodes, LN)的肝細胞(hepatocytes)不但可以存活，還會組織成功能正常的迷你肝臟。有趣的是在他們 2012 年發表在 Nature Biotechology 的論文寫道，因為淋巴結除了有大量的養份流來流去，很適合癌細胞生長和轉移，也通常是癌細胞轉移的第一個據點，因此想到搞不好也適合用來植入健康的細胞，於是出現了這個細胞治療策略，把捐贈者的器官細胞植入的淋巴結，由於人體內有超過五百個淋巴結，本身的功能也包括濾掉體內垃圾，和肝臟的功能類似，所以適合拿幾個來生長成迷你肝臟。

應用在器官移植上

該方法已試驗在老鼠、狗和豬身上，把肝臟細胞植入老鼠的一個淋巴結後，就會長出足以挽救老鼠生命的迷你肝臟。把胸線細胞植入淋巴結，可以讓沒有胸線的老鼠產生正常的免疫反應。把胰島(pancreatic islets)細胞植入糖尿病老鼠的淋巴結，就可以恢復其體內的血糖控制。用在豬身上時，兩個月內就長出一個類似健康肝臟的迷你肝臟。

在他們的第二期臨床試驗中，是把捐贈者的肝臟細胞分離出來後，用內視鏡超音波(endoscopic ultrasound)手術植入患者上腹部，肝臟附近的淋巴結中，讓它增生後把淋巴結轉變成迷你肝臟，接受該方法移植的患者恢復良好已出院。

你可能會問，迷你肝臟不會越長越大，長成正常大小的肝臟嗎？

該公司的 CEO Michael Hufford 表示，迷你肝臟是透過壞掉肝臟傳遞的訊息生長，因此只要迷你肝臟可以正常運作，訊息就會消失，迷你肝臟也會自己停止繼續生長，不過他們也不確定迷你肝臟到底會長多大。

LyGenesis 計畫在 2025 年中收到 12 位肝病末期(end-stage liver disease, ESLD)患者進行第二期臨床試驗。

除了肝臟，正在 pre-clinical trial 的還有抗老化的胸線細胞移植(thymus)、腎臟末期的腎臟細胞移植和用於糖尿病的胰臟細胞移植。



News:

‘Mini liver’ will grow in person’s own lymph node in bold new trial

人類首次移植豬的腎臟

最近的其中一個大新聞是今年三月中時，有位 62 歲的男士在麻省綜合醫院(Massachusetts General Hospital, MGH)成功移植了豬的腎臟，移植後腎臟便開始正常運作，預估患者很快就能出院。之所以是大新聞，是因為這是第一例人類接受動物腎臟的移植後，患者還能活動，甚至應該可以出院正常生活的手術，也就是說，未來需要移植的患者可能不需要苦等了。

為什麼這麼說？因為嚴格來說，去年年中美國的 NYU Langone Health 已經進行過把豬腎臟移植到人類身上的手術了，只是移植者是腦死患者，雖然移植一個月後並沒出現感染或免疫排斥反應，但畢竟患者已經腦死，還是無法確定這種移植在有意識的患者身上會怎樣。

不過，豬腎臟是哪來的？隨便一隻豬都可以拿來移植嗎？

並不是哦！移植的豬是由麻州生技公司 eGenesis 所提供的，他們在過去五年已和 MGH 合作基改這些豬，並於去年把基改結果發表在 Nature 上面，他們利用 CRISPR 移除了對人體有害的基因，並加了一些人類的基因外，也把豬的內源性 retroviruses 滅活以排除感染的風險。

相關文章：製造器官的新方法 -- 讓豬體內長出人類的器官

用豬器官來移植會遇到哪些問題？要怎麼改善？

用來移植的豬之前並不是沒基改嘗試過，不過有幾個問題：

1. 用的豬是經濟用豬，器官比人類大。？

2. 是為實驗用的猴子而設計的，因此雖然沒有 α-Gal (galactose-α-1,3-galactose) 或 the α-Gal and Sd(a) (Sia-α2.3-[GalNAc-β1.4]Gal-β1.4-GlcNAc) glycans，但卻有猴子的 Neu5Gc (N-glycolylneuraminic acid) glycan。如果要移植到人類身上的話，最好三個都移除掉，因為這三個人類都沒有。

3. 豬的基因體帶有內源性的 retrovirus (porcine endogenous retrovirus, PERV)，有感染人類的風險。

因此他們在移植豬的身上，做了些改變以適用於人類身上：

1. 用較小的迷你豬種 Yucatan Miniature
2. 把三個聚糖基因都移除
3. 把 PERV 的基因移除
4. 加入七個人類基因，包括免疫系統的 CD46, CD47 和 CD55，凝血相關的 THBD 和 PROCR，以及降低缺血灌流損傷、細胞凋零(apoptosis)和發炎反應的 TNFAIP3 和 HMOX1。

移植患者復原良好

這位接受豬腎臟移植的是一位第二型糖尿病患者，另外還有高血壓和腎臟疾病，2018 年年底的時候已接受過人類腎臟的移植，但在五年後移植的腎臟就無法用了，去年五月便開始洗腎，且有病發症，需每兩週去醫院一次。想再接受一次移植來改善生活品質也不是不行，但目前美國有超過十萬人在等著移植，在等移植的同時，每天有 17 人死亡，因此在沒有其他治療方法的情況下，FDA 核准了這次的移植手術。患者在手術後還是有接受一些抑制免疫反應的藥，以更近一步降低免疫排斥的風險，目前為止患者並沒有出現排斥反應，並且可以自己走路了，醫生預估不久後即可出院。



Article:

World’s First Genetically-Edited Pig Kidney Transplant into Living Recipient Performed at Massachusetts General Hospital