超營養海豹奶 — 多樣化的乳寡醣

所有哺乳動物的乳汁都有一套基本的營養組合：脂肪、蛋白質和醣類（碳水化合物）。

不過，雖然成分都大同小異，但是各個成分依小北鼻的生存需求而演化成不同的比例，例如人類的母乳屬於低脂肪(~3-5%)、低蛋白質和高醣類，這個比例比較適合哺乳期較長，需要持續穩定供應能量的靈長類。

而冠海豹(Hooded Seal)的北鼻因為生活在環境較惡劣的北大西洋和北極海域，牠們需要趕快長大，哺乳期只有四天。為了在這麼短的時間內讓北鼻趕快獨立生活，牠們的乳汁超級營養，是目前已知脂肪含量最高的，超過 60%。在這四天裡，冠海豹北鼻每天能喝下約 7.5 公斤的超高脂乳汁。斷奶時，牠們的體重幾乎增加一倍，而這些脂肪會迅速轉化為一層厚厚的脂肪層(blubber)，讓牠們可以在冰冷海洋中保暖。

除了冠海豹，大西洋灰海豹北鼻的哺乳期也相對短，只有 17 天，牠們必須在不到三個禮拜內快速建立消化系統和免疫系統，以抵禦北大西洋環境壓力。

和海豹的成長策略形成鮮明對比的是黑犀牛(Black Rhino)，牠們的乳汁非常清淡，脂肪含量只有約 0.2%，因為繁殖週期非常緩慢，懷孕期超過一年，而哺乳期更是長達近兩年，所以雖然很稀，但是可以喝兩年。😂

乳寡糖的重要性

母乳中另一個重要的成分是乳寡糖(Milk Oligosaccharides, MOs)，是一種帶有 3-10 個短單醣鏈的乳糖，單醣(monosaccharides)包括葡萄糖、半乳糖(galactose)、岩藻糖(fucose)和唾液酸(sialic acids)。這些乳寡糖因為褐藻醣基化(fucosylation)、唾液酸基化(sialylation)和硫酸化(sulfation)等等修飾，結構很多樣，也帶有不同的功能，可以和不同物種的病原體、免疫細胞和共生微生物進行不同的交互作用。

目前泛哺乳動物的乳寡糖有超過 650 種已知結構，之前的研究已鑑定出超過 200 種獨特的人類乳寡糖結構，其中最大的是由 18 個單醣組成。

海豹北鼻可以快速成長、快速變胖，以及建立免疫系統，才可以為嚴酷海洋生活做好萬全準備。

但是，牠們從出生到斷奶的準備時間的短則只有 4 天，較長的也只有 17 天，除了母奶中的脂肪外，母乳中還有什麼秘方可以幫牠們在短時間內達成目標？

結構複雜的大西洋灰海豹乳寡糖

瑞典哥德堡大學(University of Gothenburg)和查爾摩斯理工大學(Chalmers University of Technology)的研究團隊認為海豹奶應該有什麼特殊配方，才能有此功效，因此對大西洋灰海豹奶進行分析。

研究團隊從蘇格蘭海岸的五隻野生大西洋灰海豹(Halichoerus grypus)媽媽身上採集了母乳，採集時間橫跨整個哺乳期，也就是平均約 17天左右，包括產後第 2, 7, 13, 17/18/19 天，總共 20 個母乳樣本。

接著，他們用質譜分析(Mass Spec)結合 AI 模型，解析其中 240 種醣類的結構，分析其在哺乳期間的動態變化。

分析結果發現，海豹奶的複雜性遠超過人類母乳。研究團隊在海豹奶中鑑定出 332 種獨特的寡醣分子，與人類母乳中約 250 種相比，其數量多出約 33%，而在經結構分析過的 240 種寡醣中，有 166 種(69%)的結構是之前沒看過的。

另外，有些乳寡糖的大小也前所未見，目前已知人類母乳中最大的寡糖是 18 個單醣，但是他們發現有的海豹奶的乳寡糖竟然有 28 個單醣組成那麼大。

海豹奶乳寡糖被修飾的比例也很高，有約 50% 被岩藻糖基化(fucosylated)，40% 為唾液酸岩藻糖基化(sialofucosylated)，這種高比例的岩藻糖基化特徵與人類母乳相似。

硫酸化是海豹母乳寡醣中一種非常普遍的修飾，研究團隊共發現 53 種獨特的硫酸化結構，其中 48 種是新發現的，使灰海豹成為已知擁有最多硫酸化母乳寡醣的物種。

乳寡糖的功能

海豹奶中這些結構複雜的乳寡醣，幫海豹寶寶提供各種的保護與支持。

• 岩藻糖基化(Fucosylation)：這類結構常被鑑定為有效的受體誘餌(decoy receptors)，在人乳和大西洋灰海豹乳汁中都非常豐富。在乳類生物學中受體誘餌是指乳汁中的寡糖利用其與宿主細胞表面聚醣相似的結構，吸引病原體與之結合，防止它們附著在寶寶的腸道上引發感染。
• 巨大寡糖(Giant MOs)：這些分子有複雜的分支結構，能多價呈現(multivalent presentation)多個結合位點，例如如唾液酸或岩藻糖基，使它們變成可溶性受體誘餌。
• 硫酸鹽化(Sulfation)：能增強受體誘餌的效力

除此之外，乳寡醣也是益生菌的優質食物，有助於在寶寶的腸道中建立最初的健康微生物群落。

海豹奶會隨時間變化

有趣的是海豹奶的成分比例是會隨著寶寶的成長而調整的，他們發現雖然海豹的哺乳期只有約 17 天，但隨著海豹寶寶的成長，乳汁中的成分和乳寡醣組成在不同時間點會有所變化，其整體多樣性會越變越高。

根據採集時間，可以大致分為三個時段：

1. 早期奶水 (Early): 產後約第 2-5 天可被檢測到，乳汁中含有乳糖(lactose)、唾液酸乳糖(sialyllactose)與岩藻糖基乳糖 (fucosyllactose)為主，不過在隨後的幾天內，濃度會迅速下降。

2. 穩定奶水 (Stable): 主要的乳寡醣特徵為 Type-2 H-抗原和 LacdiNAc，這些結構可以提供免疫調節和抵抗病原體的功能。

3. 晚期奶水 (Late): 乳寡醣的整體多樣性增加，富含 Lewis Y 抗原和硫酸化寡醣(sulfated MOs)。



這些醣類的功能包括：

• 抵抗病原體與抗生物膜
• 調節腸道微生態
• 免疫調節與抗發炎
• 促進胃腸道的發育，並能降低腸道滲透性。

▍海豹奶寡醣可以用來幹嘛？

由於這些海豹乳寡醣有抵抗病原體等功能，未來也許可以添加到嬰兒配方奶粉中，以更接近母乳的功能，增強嬰兒的免疫系統。除此之外，它的抗生物膜特性或許也可用來替代抗生素或是合並使用，避免促進細菌的抗藥性。

另外就是大家最愛(?)的保健食品，可能有些保健食品公司會想要拿來當維持腸胃道健康的產品。😂



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Article:

Seal milk more refined than breast milk | University of Gothenburg


Publications:

C Jin, J Lundstrøm, CR Cori et al. Seal milk oligosaccharides rival human milk complexity and exhibit functional dynamics during lactation. Nat Commun (2025) DOI: 10.1038/s41467-025-66075-2

漢他病毒 (Hantavirus) - 新世界 vs. 舊世界

漢他病毒最早是 1976 年時在南韓發現的，之後於 1978 年在韓國漢灘江(Hantaan River)附近分離出來，所以那株病毒叫漢灘病毒(Hantaan virus)，這個病毒屬則被命名為漢他病毒屬。

在病毒被辨識出來之前，有記錄的第一次大規模疫情是 1951 年韓戰期間有超過 3000 位聯合國士兵感染韓國出血熱(Korean hemorrhagic fever, KHF)，又稱流行性出血熱(epidemic hemorrhagic fever, EHF)。1976 年時，韓國首爾大學的李鎬汪(이호왕)教授和美國 CDC 合作，從老鼠漢灘江附近的赤背條鼠(Apodemus agrarius coreae)的肺組織分離出具感染性的病毒株。

1980 年代時發現，亞洲都會區中類似症狀的病例是由溝鼠(Rattus norvegicus)傳播的漢城病毒(SEOV)所引起，而歐洲的流行性腎病(nephropathia epidemica, NE)則被發現是由普馬拉病毒(PUUV)所引起，其宿主為堤岸田鼠(bank vole, Myodes glareolus)。全球每年可能有高達 15 萬起類似病例，其中超過一半發生在中國。

1982 年時，WHO 將這類具有相似臨床症狀的疾病統一定名為腎症候群出血熱(Haemorrhagic fever with renal syndrome, HFRS)。

在 1993 年之前，都沒分什麼新世界、舊世界。直到 1993 年五月，美國爆發漢他病毒肺症候群(HPS, hantavirus pulmonary syndrome)疫情，或稱漢他病毒心肺症候群(HCPS, hantavirus cardiopulmonary syndrome)。拜分子生物學進步所賜，科學家在短短數週內就鑑定出病原體為無名病毒(SNV, Sin Nombre virus)，為新世界病毒第一次爆發的疫情，自此分成舊世界和新世界兩種漢他病毒。

病毒結構

▫️ 病毒分類：Bunyavirales (布尼亞病毒目), Hantaviridae (漢他病毒科), Orthohantavirus (正漢他病毒屬), 超過 38 種病毒株，通常依地區和臨床症狀分為新世界(New World)和舊世界(Old World)。

• 新世界：主要分佈在美洲，代表種為 Sin Nombre orthohantavirus (SNV, 無名病毒，主要宿主為鹿鼠)、Andes orthohantavirus (ANDV, 安地斯病毒)。
• 舊世界：主要分佈在歐亞，代表種為 Hantaan orthohantavirus (HTNV, 漢灘病毒)、Puumala orthohantavirus (PUUV, 普馬拉病毒)、Seoul orthohantavirus (SEOV, 首爾病毒)。

▫️ 病毒大小：Enveloped, 80 - 120 nmm, 多形性(Pleomorphic)或球形；套膜上佈滿了由 Gn 和 Gc 醣蛋白組成的刺突 (Spikes)，排列成網格狀。

🧬 基因體：(-)ssRNA, segmented, 12 kb; 分為 S (N protein, ~1.7kb), M (GPC, ~1.7kb), L (RdRp, ~6.5kb)三個節段 (Tripartite)

▫️ 病毒蛋白

• N (Nucleoprotein)：核殼蛋白，病毒顆粒中最多的蛋白，包覆和保護各個 RNA 片段組成三個 RNP (ribonucleoprotein)。
• Gn, Gc (Glycoproteins)：膜表面的醣蛋白(glycoproteins)轉譯後會被蛋白酶切割成 Gn 和 Gc，負責附著宿主細胞及膜融合。
• L (polymerase)：RdRP (RNA-dependent RNA polymerase), helicase 和 endoribonuclease，負責病毒複製與轉錄。

🧪 存活力：在宿主體外存活時間不長，在室溫下的乾燥排泄物中可存活 2 - 3 天，在潮濕、陰暗的環境中可存活較久，可以超過 10 天。因具套膜而對脂溶劑敏感，10% 漂白水、70% 酒精、Lysol 等清潔劑皆可迅速滅活病毒。

症狀 & 傳播途徑

❄️ 盛行季節：全年皆有風險，只要有齧齒類動物存在。常見於春季和初夏，因為人們開始清理閒置的度假小屋、倉庫或穀倉，容易揚起帶有病毒的灰塵；或是齧齒類動物因氣候回暖開始活躍。

症狀

依病毒種類分為漢他病毒肺症候群(Hantavirus pulmonary syndrome, HPS)和腎症候群出血熱 (HFRS)，舊世界主要症狀為腎症候群出血熱，新世界為漢他病毒肺症候群。

漢他病毒肺症候群(HPS)

HPS 又稱漢他病毒心肺症候群(HCPS, hantavirus cardiopulmonary syndrome)，主要為北美新世界病毒引起的症狀，包括 Sin Nombre 病毒。

• 早期 (疲勞期, 1-3天)：發燒、劇烈肌肉痠痛 (特別是大腿、臀部、背部等大肌群)、頭痛、噁心、嘔吐。
• 晚期 (心肺期，發病後 4-10 天)：咳嗽、呼吸急促、感覺像肺部被勒緊或溺水。肺部微血管通透性增加導致嚴重肺水腫，致死率高，約 35-40%。

腎症候群出血熱 (HFRS)

主要為歐亞的舊世界病毒引起的症狀，包括漢灘病毒。症狀為突發高燒、皮下出血、血壓降低、嚴重腎功能衰竭造成的少尿。

傳播途徑

主要是經由吸入被受感染齧齒類動物的尿液、糞便或唾液污染的灰塵。除此之外，如果觸摸受污染的物體後再觸摸口鼻也可能被感染。絕大多數漢他病毒不會人傳人，不過南美洲的 Andes virus (安地斯病毒) 曾有極少數人傳人案例報告。

安第斯病毒(Andes virus, ANDV)最早發現於 1995 年三、四月時，阿根廷西南部 El Bolson 附近的家族群聚中出現 HPS 病例，其臨床表現類似北美的 Sin Nombre virus，但是病毒的基因序列和舊世界或北美病毒不同，確認為全新病毒株，並被命名為安地斯病毒(Andes virus)。

之後於 1996 年年底，該地區又爆發一次規模較大的疫情，總共有 20 人確診為安地斯病毒感染，**致死率高達 50%。**由於部分病例並沒有接觸到嚙齒動物，只接觸過確診患者，因此懷疑其人傳人的可能性。

接著，2018 年時發生了截自目前為止記錄中最大規模的人傳人安第斯病毒疫情，共有 32 位確診，11 人死亡，致死率 32.4%。帶原者在11 月時參加了一個約 100 人的生日派對時已發燒，雖然只呆了約 90 分鐘，但感染了 5 名近距離接觸者，之後在透過家庭、葬禮等社交場合傳給其他人。

在那之後，2025 年自今，阿根廷持續有安地斯病毒確診案例的通報，目前已累積有 101 個案例，光是今年就有 42 例，為近年最大規模，死亡率約 31 - 39%，不過大多數是鼠傳人。

2021 年的系統性回顧論文認為目前的證據不足以證明安地斯病毒為人傳人，因為之前人傳人的疫情中，並沒有確認除了帶原者外，其他人並沒有明確未接觸過嚙齒類動物的證據，尤其是在疫區，更需要未接觸過的對照組。

感染機制

1. 受體結合：病毒醣蛋白(Gn/Gc)和宿主細胞表面的 Integrins 結合以進入血管內皮細胞（特別是肺部或腎臟）和肺泡巨噬細胞。 2. 發病：病毒本身通常不直接殺死細胞，而是引發強烈的免疫反應，例如細胞激素風暴(cytokine storm)，會導致血管內皮細胞間隙變大，引發嚴重的微血管滲漏(vascular leakage)，造成肺水腫(HPS)或腎衰竭／出血(HFRS)。

💊 治療藥物：目前無無核准的抗病毒藥物，病發後以支持性療法(supportive care)為主，包括插管(Intubation)以維持呼吸，在極重症呼吸衰竭時，需用葉克膜(ECMO)支持心肺功能，直到病毒消退。

目前臨床文獻有提到的抗病毒藥物為 Ribavirin，但只有在 HFRS 早期施用有效，但在用在 HPS 則效果不彰。

💉 疫苗：

• 北美／歐洲：目前還沒有 FDA 核准上市的疫苗
• 亞洲：針對舊世界型病毒，中國和韓國有使用滅活疫苗可供使用，例如 Hantavax，但對新世界病毒無效。

資料來源：Health Canada, US CDC, WHO, ICTV, ViralZone

References:

CDC | An Unusual Hantavirus Outbreak in Southern Argentina: Person-to-Person Transmission?

JH Kuhn, CS Schmaljohn. A Brief History of Bunyaviral Family Hantaviridae. Diseases (2023) DOI: 10.3390/diseases11010038

CB Jonsson, LTM Figueiredo, O Vapalahti. A Global Perspective on Hantavirus Ecology, Epidemiology, and Disease. Clin Microbiol Rev (2010) DOI: 10.1128/cmr.00062-09



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自駕實驗室 (1/3)：生科趨勢 SDL — AI + 自動化機器人

會寫這個主題是因為看到 Nature 的這篇，本來只是想簡單介紹一下，沒想到邊找資料邊寫，不小心就越寫越多。😂

因為有點太長，大概會分成三篇：

1. 介紹 SDL 的進程 + 目前幾個大型的 SDL 研究中心
2. 生技公司、藥廠自建 SDL（用在生物製劑上的 SDL）
3. 趨勢：自主實驗室的商業模式

Automation of Science

AI 世代的來臨，不只軟體工程漸漸被 AI 取代，生醫和藥物開發方面也有開始有這個趨勢。

自主實驗室這個詞，也越來越常被提起，或是出現在新聞上。

自主實驗室，Autonomous lab，又稱自駕實驗室 Self-Driving Lab。

Self-driving 的概念興起於 2000 年代後期，強調其閉路循環(closed-loop)，也就是 DMTA (Design-Make-Test-Analyze) 循環：AI 建立假說、設計實驗 + 自動化機器人執行和測試 + 傳回給 AI 進行數據分析和評估最佳化條件，然後設計和進入下一輪實驗。

不過，說到自主實驗室，就要提起 Automation of Science 的先驅，同時是英國劍橋大學和瑞典 Chalmers Institute of Technology 的教授 Dr. Ross King。

Adam (2009)

史上第一個自主實驗室是 Ross King 在 2009 年時，和亞伯里斯威斯大學(Aberystwyth University)研究團隊合作的亞當 Adam，除了是向聖經中的亞當致敬，也是向 18 世紀極力提倡工業機械化的經濟學家亞當・斯密（Adam Smith）致敬。

亞當主要是應用於基因組學，利用酵母菌(S. cerevisiae)作為模型生物，自動推論並找出酵母菌中 10% 到 15% 未知功能的基因，以及識別孤兒酶(orphan enzymes)。

💡 孤兒酶(Orphan Enzyme)是什麼？

已知其功能的酶，例如它催化哪一個代謝反應，但不知道是哪一個基因負責編碼這個酶。這些基因很多原本被標註為未知功能(unknown function)或功能標註錯誤。

Adam 的工作是把「功能未知的基因」與「已知但缺少基因的酶」配對起來。

Adam 做了什麼？

1. 從現有生物資料庫和邏輯模型中，自動產生假設：哪一個未知功能的基因可能編碼某個孤兒酶？
2. 針對 13 個孤兒酶產生了 20 個假設並設計實驗
3. 執行實驗、分析數據，並迭代優化。

結果：成功發現並驗證了多個孤兒酶的基因，其中最重要的一個是負責離氨酸(lysine)生成的酵素 2A2OA (2-aminoadipate:2-oxoglutarate amino transferase)

Eve (2015 ➔ 2018)

2015 年，他和瑞典哥德堡(Gothenburg)的查默斯理工大學(Chalmers University of Technology)的研究團隊合作，將亞當進化成夏娃 Eve，可以將早期藥物設計的流程自動化。

發表在 2018 年的研究顯示，夏娃篩選了約 1,600 種化學物質，針對其結構和活性的關聯性建模，用以預測哪些物質值得測試，並設計和執行實驗來驗證，結果發現常見的抗菌化合物三氯沙(triclosan)可以抑制瘧原蟲(Plasmodium falciparum)在肝臟休眠期時，用來存活的酵素 DHFR (Dihydrofolate reductase)。

Eve 運作流程：

1. 初步 in silico 篩選：AI 從涵蓋已核准的 Johns Hopkins Clinical Compound Library 中用 ML 模型快速預測哪些最可能有活性。
2. 執行實驗：把 AI 選出的化合物加入細胞培養盤，培養瘧疾寄生蟲，然後用自動化儀器測量真實的抑制效果。
3. AI 學習：將實驗結果傳回 AI 系統，AI 根據結果分析哪些化合物的結構或性質與活性有關。
4. 最佳化：使用 Bayesian Optimization 等演算法，根據分析結果來預測哪些還沒測試過的化合物最可能有效，然後自動安排下一輪實驗。
5. 迭代優化：重複 2–4 步進行「測試 → 學習 → 預測 → 下一輪測試」，直到找到活性最強、最有潛力的候選物。

Genesis (開發中)

2019 年時，Ross King 收到瑞典 WASP (Wallenberg AI, Autonomous Systems and Software Programme) 的邀請，被任命為 Wallenberg Chair，正式啟動第三代的 Genesis 開發計劃，目標是讓它成為 L4 自主實驗室，完成後可以全面自動化酵母(Saccharomyces cerevisiae)系統生物學(systems biology)研究，每天自組啟動和執行 1000 個實驗。

• Adam：第一個可提出並驗證假設的 SDL。
• Eve：從純科學發現轉向產業應用，以最佳化(optimization)為主，能大幅提升效率，可用藥物篩選。
• Genesis：體積是 Eve 的五分之一，目標是可自主生成假設、設計實驗、執行並分析結果，建構基因、蛋白質與小分子交互作用的系統生物學模型。King 希望用它證明在特定領域，機器科學家能比人類更快、更便宜完成研究。

Dr. King Ross website: Automation of Science

Self-Driving Lab (SDLs)

上面提到 Ross King 團隊的目標是把 Genesis 打造為 L4 自主實驗室，什麼是 L4？

Beal et al 在 2020 年的時候，在 Mol Syst Biol 發表了一篇文章，提出 SDL 的分級，他將 SDL 分成 L0-5 六級，L0 完全就是工人實驗室，隨著級數升高，工人智慧的佔比變少，人工智慧的佔比升高。

2026 年的時候，Ginkgo Bioworks 的創辦人兼 CEO Jason Kelly 提出了產業版的 LoLA (Levels of Laboratory Autonomy)。



目前稱得上自主實驗室，有達到 L3 包括 Ginkgo Nebula + GPT-5, A-Lab, Genesis 和 LabGenius EVA 等等。

文章連結：Levels of autonomy in synthetic biology engineering

Ginkgo Bioworks | A new way to do science

Berkeley Lab: A-Lab

A-Lab 是美國 Lawrence Berkeley National Laboratory 開發的自主實驗室平台，於 2023 年開始運作，主要用在加速無機材料(inorganic materials)的合成與開發。

A-Lab 整合了以下幾個元素形成完整的 closed-loop 系統：

• AI 規劃端：先從 Materials Project 和 Google DeepMind 的計算資料裡挑選出預測為穩定的新材料，以及從文獻中學習合成方式。AI 能為每個目標化合物提出多達 5 種合成路線，並透過主動學演算法持續優化。
• 機器人執行端：硬體包含 3 個工作站可自動合成和分析。
• 數據分析 & 迭代：AI 即時解讀結果，判斷是否成功合成目標物，並決定下一步實驗。

整個過程高度自動化，無需人類介入，為全球第一個用無機化學粉末為原料的全自主固態合成 SDL。

研究團隊於 2023 年在 Nature 期刊正式發表，目標是縮小「預測」和「實際合成」之間的差距，且 AI 和機器人能 24/7 自主完成從設計、實驗、分析到迭代優化的完整循環，被視為材料開發加速 10-100 倍的範例。

實驗結果：

• 在 17 天連續自主運行 中，A-Lab 共執行 353 次實驗，每天執行約 21 個實驗。
• 從 57 個目標化合物中成功合成 36 個，成功率為 63%，涵蓋多種氧化物、磷酸鹽等無機晶體。

新聞連結：Meet the Autonomous Lab of the Future

論文連結：NJ Szymanski, B Rendy, Y Fei, et al. An autonomous laboratory for the accelerated synthesis of inorganic materials. Nature (2023) DOI: 10.1038/s41586-023-06734-w

U of T: Acceleration Consortium

加拿大多倫多大學的 Acceleration Consortium (AC) 由化學系教授 Alán Aspuru-Guzik 帶領，成立於 2021 年，為全球領先的自主實驗室研究與應用中心。

傳統材料開發通常需 20 年、耗資 1 億美元以上，AC 希望透過 SDLs 將時間與成本大幅縮減至 1 年、100 萬美元左右，目標是加速開發永續未來的材料與分子，例如藥物、可生物降解塑膠、再生能源材料等。

新聞：U of T receives $200-million grant to support Acceleration Consortium's ‘self-driving labs’ research

AC 目前在多倫多大學擁有 6 座 SDL (SDL1-6)，和溫哥華的 UBC 合作一座(SDL7)，同時連結全球超過 30 座 SDL。

• SDL1 : Inorganic - 無機材料開發
• SDL2: Organic - 有機小分子開發
• SDL3: Medicinal Chemistry - 用於藥物開發
• SDL4: Polymers - 聚合物材料開發
• SDL5: Formulations - 用於分析混合後的材料結構、功能和測試其應用，橫跨個人護理、醫療保健等領域。
• SDL6: Human organ mimicry - 用於建立次世代人類組織模型和創新療法
• SDL7: Scale-up - 橋接初期的藥物開發和終端的量產。

SDL7 和多倫多大學的其他 6 座 SDL 形成完整的開發鏈，從分子設計到材料合成，最後由 SDL7 完成 scale-up，目的是縮短早期開發到上市的時間，讓新藥物、清潔能源技術等更快進入應用階段。

因此，AC 不只是學術研究單位，它同時也透過新創公司與產業夥伴將 SDL 推向市場。

◻️ 產業合作

AC 目前有超過 60 家合作夥伴，涵蓋產業、政府、非營利組織和新創，其中產業夥伴以化學、製藥、消費品與材料科學領域的大型企業為主。

• BASF：2025 年五月合作建立 SDLs，應用於農業、醫藥、塗料等領域的材料開發和優化，推動農業與化學領域的永續發展與技術創新。
• Unilever：2025 年九月開始共同開發 SDLs，主要用來優化個人護理產品中的 submicron 乳化技術與配方，例如沐浴乳、乳液等。
• Bristol Myers Squibb：合作開發液體混合物分離(liquid-liquid extraction, LLE)自主純化平台，可廣泛應用於製藥、食品、化學加工與環境整治中。

他們也和溫哥華的新創公司 Telescope Innovations 技術整合，已有多座商業 SDL 部署至 Pfizer、韓國製藥協會等，SDL7 的研究成果正快速轉化為產業應用。

網站連結：Explore our core facilities and related labs

U of T: LUMI-lab

也是多倫多大學研究團隊開發的 DMTA 完全閉環的自主化平台，主要用於設計可離子化脂質(ionizable lipids)和脂質奈米粒子(LNPs)，可在超過 2,800 萬個 3D 分子結構上進行大規模訓練。

LUMI-lab 會自主學習，並完成完整的閉路循環，不停的迭代優化：模型預測 → 機器人自動合成 → LNP 配製 → 大規模 in vitro 篩選 → 數據回饋和模型優化。

它的三階段訓練為：

1. 分子預備訓練(self-supervised pretraining)：使用 1,300 萬個分子結構及其 3D 構造，執行預測和對比學習。
2. 脂質預備訓練(continual pretraining with lipid)：針對 1,500 萬個脂質分子庫進行持續預訓練，使其在執行篩選任務前，先深化模型對脂質化學特性的理解。
3. 主動閉路學習(closed-loop active learning)：在 10 個迭代循環中，不斷用新實驗數據迭代優化。

在他們今年發表於 Cell 的研究中，經過 10 個迭代循環後，LUMI-lab 評估了 1,781 種 LNPs，發現超過 50% 的候選 LNP 展現出高 transfection 效力，其中 LUMI-6 LNP 在老鼠模型中的 mRNA transfection 效果比 Moderna 用於新冠疫苗的 SM-102 LNP 要好。

除此之外，當用在 CRISPR-Cas9 進行肺部基因編輯的實驗中，LUMI-6 在上皮細胞的編輯效率達到 20.3%。

這個試驗顯示在只有少量實驗數據的情況下，LUMI-lab 可以透過閉路的模型訓練、主動學習和迭代優化循環，開發出新的 LNP，展現其強大的自主開發能力。

新聞：Self-driving LUMI-lab system combines AI and robotics to advance design and evaluation of lipid nanoparticles for mRNA delivery

論文連結：Y Xu, H Cui, K Pang, et al. LUMI-lab: A foundation model-driven autonomous platform enabling discovery of ionizable lipid designs for mRNA delivery. Cell (2026) DOI: 10.1016/j.cell.2026.01.012

Duke University: SAMPLE platform

SAMPLE（Self-driving Autonomous Machines for Protein Landscape Exploration）平台是由美國威斯康辛大學（現已搬遷至杜克大學）Romero 研究團隊開發的 AI 自主蛋白工程平台。它能自主學習蛋白序列與功能之間的關係、設計新蛋白，並結合自動化實驗室進行測試、分析與迭代優化，每次循環(design → test → learn)約需 9–10 小時。

在他們 2024 年發表於《Nature Chemical Engineering》的研究中，研究團隊將其 SAMPLE 平台和 Strateos Cloud Lab 的自動化硬體設備結合，成功打造出完整的自主實驗室(SDL)，大幅加速蛋白質優化流程。相較於傳統人工方法通常需要 6–12 個月，SAMPLE 在理想連續運作下，20 輪循環理論上只需 1–2 週。（實際規劃下約 2 個月，實際運行約花費 6 個月。）

項目	SAMPLE 自動化平台	人類研究人員（估計）
20 輪循環時間	1–2 週（連續運作） 實際規劃：約 2 個月 實際運行：約 6 個月	6–12 個月
操作成本	約 5,200 美元（20 輪）	高（含人力成本與實驗室雜支）
數據特性	高度可重複、具完整元數據追蹤	易受主觀影響、重複性較低

實驗室網站：Duke | Romero Lab

Gov Investment

SDL 已實際被應用在各個領域，不少政府也投資大量資源在上面。

美國的 DOE 除了推動能源、原料研究上的自主實驗室，例如 PNNL (Pacific Northwest National Laboratory) 的自主實驗室，旗下的 ARPA-E 也在今年四月宣布投入 3,400 萬美元，資助 12 項自主實驗室相關計劃。

加拿大多倫多大學的 Acceleration Consortium 目前校內有六個 SDLs，還有個和 UBC 合作的 SDL7。SDL1-5 是化學實驗室，SDL6 負責人類組織模型，SDL7 則是負責 scale-up。他們在 2023 年的時候，獲得加拿大政府 CFREF (Canada First Research Excellence Fund)高達 2 億加幣（約 1.46 億美元）的研究經費，用來推動 SDL 基礎設施與應用研究，是加拿大聯邦政府有史以來授予單一大學最高額的研究資金。

英國的 ARIA 於今年一月推出 AI Scientist 計畫，共投資 600 萬英鎊在 12 項專案上，用來開發能自主設計、執行、分析實驗的自主實驗室，例如 King’s College London 的研究團隊獲得 50 萬英鎊，用來開發能將農業與食品工業的副產品(Agro-food by-products)轉化為高品質蛋白質的 SDL，用已應對全球飢餓與環境永續的雙重挑戰。

南韓政府也把 SDL 列為國家戰略，目標是在 2030 年前導入 500 座自主實驗室。韓國最大製藥協會(KPBMA)於去年年底向 Telescope Innovations 購買並安裝了韓國第一座藥物開發 SDL，作為全國 AI 驅動 R&D 訓練中心。

新聞：

ARIA - AI Scientists

DOE ARPAE | U.S. Department of Energy Announces $34 Million to Pair Artificial Intelligence with Autonomous Labs to Accelerate Catalyst Development

산업기술 R&D 혁신에 AI 활용…2030년까지 600개 프로젝트 추진


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CMNV (隱性死亡野田病毒)：跨物種傳染 從蝦子到人類，導致高眼壓眼疾 POH-VAU

最近 Threads 在傳中國的新病毒，要大家不要生食海鮮，還提到了一篇三月發表在 Nature Microbiology，關於隱性死亡野田病毒 CMNV (Covert Mortality Nodavirus) 會導致失明的研究，於是便稍微研究了一下，畢竟在前公司也有研究過點蝦子病毒。😂

目前找到的研究大多是中國發表的，包括最新的這篇，大概是因為主要發生中國沿海。

CMNV 的發現和跨物種傳染

CMNV 是一種這幾年發現的新病毒，2009 年開始造成中國養殖蝦的大量損失，後來發現它和對蝦偷死病（covert mortality disease, CMD; 為中國名稱）有關，之後 2014 年時中国水产科学研究院從白蝦(Penaeus vannamei)中分離出 CMNV，並發表了該病毒的第一篇相關論文報告。之後，陸續發現它不只感染白蝦，還有中國對蝦(P. chinensis)、草蝦(P. monodon)、車海老(クルマエビ; P. japonicus)和羅氏沼蝦(Macrobrachium rosenbergii)。除此之外，也在其他的無脊椎動物中發現 CMNV，包括寄居蟹(Diogenes edwardsii)、心掌沙蟹(Ocypode cordimanus)和長牡蠣(Crassostrea gigas)等等，然後在 2018 年時，在阿部鯔鰕虎魚(Mugilogobius abei)身上測到 CMNV，它跨出無脊椎動物到感染脊椎動物了。



再來就是最近的新聞，Nature Microbiology 的研究指出老鼠在感染 CMNV 後出現和最近的人類眼疾 POH-VAU 相同的病理症狀，且患有 POH-VAU 的患者體內皆有測到 CMNV，認為該病和 CMNV 感染相關。

以下介紹一下 CMNV。

病毒結構

◻️ 病毒分類：Nodaviridae (野田病毒科), Alphanodavirus (α 野田病毒屬), Covert mortality nodavirus

野田病毒科的野田是來自日本的野田村，因爲該科的第一個病毒，野田病毒(Nodamura virus)在野田村的三斑家蚊(Culex tritaeniorhynchus)身上發現並分離出來的。野田病毒科下面只有兩個屬：Alphanodavirus & Betanodavirus。

Alphanodavirus 被認為主要感染昆蟲，Betanodavirus 則是感染魚類。根據 ICTV，CMNV 目前尚未被被正式分類，但目前論文認為它比較接近 Alphanodavirus 而把它歸爲此類。不過，2018 年的研究首次證實 CMNV 可自然感染魚類，打破了該屬宿主範圍只限昆蟲的認知 。



◻️ 病毒大小：Non-enveloped, ~25-33 nm; T=3 icosahedral symmetry

🧬 基因體：ssRNA(+); 分為兩段，RNA1 (~3.1-3.2 kb) 和 RNA2 (~1.2-1.4 kb)

• RNA1 (Non-structural): RdRp (Protein A) & gRNA3 (之後轉譯為 Protein B1, Protein B2)
• RNA2 (Structural): Protein α

◻️ 病毒蛋白

• RdRp (Protein A)：負責病毒 RNA 複製
• Protein B1：功能未知
• Protein B2：可抑制宿主 RNAi
• Capsid protein：Precursor Protein α 會被切割成蛋白 β (39 kDa) 和 γ (4 kDa)，Protein β 是組成 capsid 的主要結構蛋白。

🧪 存活力：在多種冷凍、新鮮水產品中檢測到高陽性率，顯示病毒 RNA 可在冷凍與市場流通條件下保持穩定，是否有活性需進一步確認，例如病毒被分離出來後是否可在培養細胞中複製。人類暴露（處理或生食）後仍能引起感染，可推測水產品暴露與感染風險相關，但目前仍缺乏直接證據證明冷凍或市場流通中的病毒一定保有感染性。

註：RNA 本身很容易被降解，還可以測到極有可能是因為病毒顆粒完整，RNA 沒有暴露在外。Nature Microbiology 這篇裡用來感染老鼠的 CMNV 是從感染的活蝦分離出來的，不是從冷凍蝦中分離的，因此完整的病毒顆粒在冷凍過後，或是長時間在體外環境中是否還有感染力，則需進一步確認。

盛行地區 & 傳播途徑

盛行地區／海域

主要盛行於中國的沿海養殖區，2023 年流行率為 25.78%、2024 年為 29.61%。(Zhang et al, 2026)

• 各大洲感染率：南極洲樣本陽性率居全球之冠，高達 35.5%，其次依序為非洲(20.4%)、美洲(16.4%)與亞洲(16.4%)。
• 養殖 vs. 野生：野生水生動物的陽性率(32.8%)，高於水產養殖動物(27.7%)，表示 CMNV 已經在自然界的海洋生態系統中存在一段時間。

中國市場的螃蟹(61.5%)、軟體動物(58.7%)、魚類(54.7%)與蝦類(28.1%)都驗出了極高的 CMNV 陽性率。病毒不只存在於這些水產動物的體表或內臟，還有其他可食用的組織，例如肌肉。

宿主種類

具有跨物種的感染能力，從橫跨無脊椎動物跨到脊椎動物。

• 甲殼類：白蝦(Penaeus vannamei)、中國對蝦、草蝦、車海老、羅氏沼蝦等
• 雙殼貝類：牡蠣、蛤蜊等
• 魚類：阿部鯔鰕虎魚、阿部鯔鰕虎魚(Mugilogobius abei)、牙鮃(日本比目魚, Paralichthys olivaceus)等
• 其他水生生物：海參、南極磷蝦(Euphausia superba)、豐年蝦等
• 哺乳類：近期發現會感染人類

◻️ 傳播途徑

• 水生動物間：主要透過共居、同類相食，或是透過帶有病毒的活體、冷凍餌料傳播。
• 人類感染：無防護措施的水產處理是引發感染的最主要途徑，包括被魚蝦附屬肢體刺傷、割傷。生食水產品或頻繁接觸受污染的水產養殖環境也可能受而感染。

◻️ 高風險族群和行為

▸ 高風險族群：在確診患者中，佔比最高的是在家中處理水產(51.4%)，其次是生食水產品者(15.7%)與高風險者的密切接觸者。

▸ 高風險行為：遭到活體或冷凍魚蝦的肢體刺傷的風險最高，佔感染族群的 54.3%。如果患者每天多次被刺傷或頻繁生食水產，其潛伏期甚至會大幅縮短至 3 個月以內，且眼疾的臨床症狀會更加嚴重。

臨床症狀 & 感染機制

臨床症狀

魚和人類的臨床症狀相似，都因為攻擊神經和視網膜導致眼部病變。

▸ 甲殼類／蝦類：引發 VCMD (Viral Covert Mortality Disease) 或稱徑流死亡綜合症(Running Mortality Syndrome, RMS)，初期不易察覺，病蝦通常活動力下降並沉於池底，生長停滯、常伴隨甲殼變軟，肝胰腺會出現明顯的萎縮、腸胃排空、肌肉白化和壞死(Myonecrosis)、活動力顯著下降、反應遲鈍，以及持續性死亡，長期累積下來致死率極高，可達 80%。除此之外，多個器官出現泡化(Vacuolation)，包括腦部、腹神經索等中樞神經組織、視網膜層和肝胰腺管的上皮細胞。

除此之外，多個器官出現泡化(Vacuolation)，包括腦部、腹神經索等中樞神經組織、視網膜層和肝胰腺管的上皮細胞。

▸ 魚類：生長遲緩、厭食，由於病毒攻擊中樞神經與腦部，會導致游動異常，腦部神經組織泡化，尤其腦部與視網膜、視網膜與眼部病變，以及肌肉壞死。

▸ 人類：根據 Nature Microbiology 那篇研究，從疑似感染到引發眼疾的潛伏期中位數約為 6 個月，主要表現為持續性眼壓升高(persistent ocular hypertension, POH)合併復發性前葡萄膜炎(recurrent anterior uveitis)，簡稱 POH-VAU，症狀包括異常且持續性的升高的眼壓(IOP, Intraocular Pressure)、前房發炎(anterior chamber inflammation)、角膜沉澱物(keratic precipitates)、虹膜萎縮(iris atrophy)和角膜內皮受損。部分患者出現視力模糊、視神經損傷，若未控制可導致青光眼或永久視力喪失，患者發病前後常伴隨睡眠品質低下的問題 。

除此之外，血液中的病毒量越高，患者的眼壓就越高。病毒在老年人體內繁殖得更為活躍（70 歲以上患者的病毒載量，是 60 歲以下患者的 8 倍以上）。

感染機制

CMNV 主要感染的範圍很廣，包括神經組織、眼部視網膜和虹膜、肌肉和肝胰腺(hepatopancreas)。

▸ Neurotropism：偏好攻擊中樞神經和視覺組織，包括蝦的小眼(ommatidium)，人類的視網膜。

▸ 病毒複製：CMNV 在細胞質內大量複製，導致腦部、視網膜和腹神經索的細胞質泡化(vacuolation)、細胞核萎縮(karyopyknosis)與結構崩解，最終溶解性壞死。（細胞核萎縮的特徵是染色體喪失結構、糾結和濃縮成一塊。）

▸ 肌肉和肝胰腺：在蝦類中會引發肝胰腺管上皮細胞壞死、橫紋肌溶解，導致肌肉壞死 。

▸ 干擾生長：感染後宿主體內和消化吸收、生長激素相關的基因表現顯著下降，導致病蝦生長遲緩、消化道排空和軟殼。

▸ 免疫逃脫：利用 Protein B2 可以抑制宿主的 RNAi 免疫防禦機制，保護病毒 RNA 不被宿主的 RNAi 降解，有利於病毒在宿主細胞內大量複製。

POH-VAU 治療方式

在 Nature Microbiology 那篇研究中，治療方式包括：

▸ 藥物控制：使用抗病毒眼藥水 Ganciclovir、類固醇和降眼壓藥物後，有 70% 的患者降低眼壓並緩解發炎，但是仍有超過三分之一的患者需要長期依賴藥物，且有 30% 的患者眼壓完全失控。

▸ 青光眼手術：小樑切除手術(Trabeculectomy)的成功率（無需用藥即可控制眼壓）達 68.8%，而條件性成功率（配合或不配合用藥皆可控制）則高達 81.3%。雖然手術後仍有 62.5% 的患者眼炎復發，但其中超過七成的患者眼壓並未隨之升高，且只需短期的藥物治療就能有效控制發炎。



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References:

• ViralZone - Nodaviridae
• ICTV - Family: Nodaviridae
• Infection with Covert Mortality Nodavirus (CMNV) (World Organisation for Animal Health, 2023)
• Aquatic virus transmission to humans | Nature Microbiology
• S Liu, D Hu, T Xu, et al. An emerging human eye disease is associated with aquatic virus zoonotic infection. Nat Microbiol (2026) DOI: 10.1038/s41564-026-02266-x
• Q Zhang, Q Liu, S Liu, et al. A new nodavirus is associated with covert mortality disease of shrimp. J Gen Virol (2014) DOI: 10.1099/vir.0.070078-0
• QL Zhang, S Liu, J Li, et al. Evidence for Cross-Species Transmission of Covert Mortality Nodavirus to New Host of Mugilogobius abei. Front Microbiol (2018) DOI: 10.3389/fmicb.2018.01447
• S Liu, J Xia, Y Tian, et al. Investigation of Pathogenic Mechanism of Covert Mortality Nodavirus Infection in Penaeus vannamei. Front Microbiol (2022) DOI: 10.3389/fmicb.2022.904358
• Q Zhang, P Li, R Xu, et al. Epidemiological investigation of covert mortality nodavirus (CMNV) infection in aquaculture animals in China from 2023 to 2024. SSRN Electron J (2024) DOI: 10.2139/ssrn.6172124

未來十年內，真的可以吃一顆藥丸就返老還童嗎？

哈佛大學遺傳學教授、長壽研究領域的 Dr. David Sinclair 近期在與 Peter Diamandis 的訪談中，針對抗衰老研究做出了大膽預測。他認為人類有望在未來 10 年內獲得能夠逆轉衰老的藥丸，這項技術甚至可能讓人類壽命延長一倍。

▍Information Theory of Aging

Sinclair 認為生物老化的主因不是 DNA 損傷，而是不停地喪失表觀遺傳標記(epigenetic marks)，在細胞不停地修復 DNA 的過程中，這些標記被降解了。不過，細胞內存有一個 The Observer 的機制，保存著年輕狀態的備份信息。透過啟動山中因子，可以引導細胞恢復細胞正確的基因表達模式，重啟現生理狀態，使其重返年輕運作狀態。

▍Epigenetic Reprogramming

研究主要使用三種山中因子：Oct4, Sox2, Klf4 (簡稱 OSK)

目前的重組技術不會導致細胞失去身份或引發癌症，而是引導其回到更年輕的功能狀態。

相關文章：讓你返老還童的山中因子

基改 ICE 老鼠帶有切割 DNA 的酵素基因，而其表現可以被 tamoxifen 控制。當 ICE 老鼠被給予 tamoxifen 的時候，就會啟動酵素，使它切割染色體，造成大量的斷口(DSB, doouble strand break)，模擬細胞每天可能會遭遇的事，例如被陽光照射或是化學物質對 DNA 造成的損害，然後這些斷口又被細胞內的自然機制修復，在不斷的切割修復後，隨之而來的就是 DNA methylation 被改變了，他們認爲這就是是造成老化的主因。

• 加速老化：平常老鼠的壽命大概兩年半，相較於要兩年左右才老化的老鼠，ICE 老鼠在六個月之後就出現老化現象，包括肌肉流失、掉毛和掉色。
• 逆轉老化：利用 AAV 將山中因子 OSK 送進老鼠體內，結果的確有些標記被恢復了，ICE 老鼠的細胞重置回年輕狀態，恢復了組織功能與健康。

他們帶有 OSK 的病毒載體打到老鼠的血管裡後，老鼠的壽命增加了109%。

在他們另一篇研究中，則是試圖用化學物質來恢復年輕狀態，想用來免去基因治療的高成本和安全性問題。

在該研究中從 80 種組合中篩選出六種最有效的化學組合，各自透過不同的表觀遺傳與訊息傳遞路徑達到模擬 OSK 的回春效果。

• 小鼠來源基礎組合 (C1-C3)：以 VC6TF (C1) 為核心，C2 加入丁酸鈉，C3 加入 bFGF。
• 人類來源基礎組合 (C4-C6)：以 C6NYSA (C4) 為核心，C5 加入丁酸鈉，C6 加入 α-KG。

▍從基因療法到平價藥丸

OSK 基因療法能將細胞暫時重置到更年輕的狀態，修復受損組織，而不是完全重編程，將細胞變回幹細胞。

◻️ 視覺恢復：團隊已在 2020 年利用此技術恢復了青光眼老鼠的視力，並在 2023 年的猴子(Green Monkeys)實驗中，逆轉了 95% 的視神經年齡，成功治療了青光眼及視神經中風。目前在人類第一期臨床試驗。

◻️ 疾病治療：實驗顯示該技術能治愈小鼠的阿茲海默症、ALS（漸凍症）、多發性硬化症及肌肉疾病。

◻️ AI 加速研發：目前團隊正利用 AI 篩選數兆種分子，尋找能替代病毒載體基因療法的化學成分。

◻️ 成本革命：現有的基因療法成本高達約 200 萬美元，且尚未普及，未來若開發出具有相同效果的口服藥丸，成本可望降至每月僅需 100 美元，讓大眾皆能負擔。

▍Sinclair 個人的保健方式

主持了問了幾個其他報導中提到他的個人保健方式，想確認是否屬實。

保健品

有在攝取的保健品包括 NMN (1 g), Resveratrol, Fisetin, Nattokinase (100 mg, 建議至少 6000 FU 單位), 低劑量阿斯匹靈, Alpha-lipoic acid (ALA), Vitamine D3 & K2, Spermidine 和 Rapamycin。

NMN 是用來提升細胞內的 NAD+，促使 Sirtuins 修復 DNA 並維持表觀遺傳穩定，Resveratrol 和 Fisetin 則可以活化 Sirtuins。Fisetin 也可以作為一種 senolytic，幫助清除或安撫體內那些停止生長且會釋放發炎物質的衰老細胞(senescent cells)。

至於聽說很多人會吃來抗老的 Rapamycin，他則降低到一年約只以脈衝式服用 4 次，因為近期人體試驗發現 Rapamycin 對逆轉表觀遺傳年齡沒有顯著影響，長期抑制免疫系統會削弱身體對抗癌症與病毒的能力。

生活方式

• 飲食：95% 以上植物飲食，避免糖和酒精。
• 斷食：每日只進食 1-2 餐，保持身體處於抗逆模式(Adversity Mode)。
• 運動：負重訓練以維持肌肉量；站立工作，頻繁活動。

▍關於 NMN

攝取 NMN 是為了提高細胞內的 NAD+ 濃度。NMN 能夠穿透細胞膜，進入細胞後會被轉化為 NAD+，進而作為 Sirtuins 運作所需的能量來源。

在他們即將發表的研究中，NMN 能夠延長老鼠的壽命，尤其是母老鼠，還能改善健康。除此之外，16 個月大、已經停產 6 個月的高齡母鼠在接受 NMN 之後，出現卵巢變年輕的現象，可以再度生育幼鼠。而在小型的臨床試驗中，口服 NMN 除了能有效改善血壓、膽固醇與血脂，並且似乎有助於提升肌肉力量與耐力。目前 Metro Biotech 正進行至少五項臨床試驗，測試 NMN 針對阿茲海默症、腎功能等疾病的療效。

NMN 攝取劑量建議

之前的研究顯示每天服用1 克或 2 克的 NMN 都有益，每天服用 1 克可以讓體內的 NAD+ 濃度平均增加一倍，而 2 克大約可以提升至三倍。他個人認為攝取超過 2 克沒有意義，因為身體無法吸收多餘的份量，只會將其隨尿液排出體外。在短期的臨床試驗中，1 克與 2 克的劑量皆顯示為安全。

市售 NMN 的品質

市面上的 NMN 保健品品質參差不齊，他的實驗室在測試部分市售 NMN 給老鼠食用時，發現裡面含有細菌的 endotoxin。之前也有研究發現市面上大約有一半的 NMN 產品成分與標籤標示不符，而且一般的非結晶型 NMN 若存放不當，很容易隨時間降解失效。

美國法規規定，如果某個分子正在進行藥物的臨床試驗，為了保護投入臨床試驗的龐大資金，該分子就不應該再作為一般保健品販售，因此近期因臨床試驗，FDA 開始限制 NMN 作為保健食品販售。

▍未來展望

如果臨床試驗順利，這種能逆轉組織年齡的藥丸可能在未來 10 年內問世。動物實驗顯示老鼠在服用相關分子四週後，生理與行為皆變得更年輕，隨著細胞與組織回春技術的成熟，人類壽命最終有潛力實現翻倍。

▍其他筆記

• Age reversal 是 stigma，因此較少人想投資，大多投資的都是比特幣圈的人和科技界的富豪，但是用 longevity 取代，接受度就比較高。
• XPRIZE 的贊助人裡面有 Lululemon 的創辦人 Chip Wilson，因為他患有 FHSD (facioscapulohumeral muscular dystrophy)。
• 原來哈佛現在那麼慘哦？經費被砍光光，他還要自己募資，不過哈佛竟然有提供募資網頁。
• 主持人已經做 therapeutic blood exchange 抗老五次了？不過普通老外的老化速度，他的確看起來不像已經 65 歲。
• Reprogram cancer cells 反而會讓它們自殺，Dr. Sinclair 說他猜是因為癌細胞清醒後，發現自己是個錯誤，不應該活著，所以就自殺了。

是說，我覺得活那麼久要幹麻？有錢長壽才有意義，我們這種沒錢的普通人，活太久只是自討苦吃，多活的那 20 年也是要花錢的好嗎？這表示什麼？表示你要多工作 20 年，除非你家底雄厚，可以讓你那多出來的 20 年壽命躺平，不然我想不出來多活幾十年有什麼好處？

主持人說，他在巡迴的時候，每個活動都會問大家，如果你可以多 20 年的 healthy years，你會做什麼？結果大多數人都不知道要幹麻？更別說多 50 年了。我想要在日本每個城市都住半年，享受當地的生活，問題是我沒那麼多錢啊？活多久根本不是重點，重點是沒錢，主持人覺得有很多事可以做，是因為他有很多錢讓他做他想做的事吧？

就像在古代，只有皇帝才會想要長生不老，小老百姓每天都活得很累，到底誰想要長生不老？

好啦，這只是我個人的 emo，也許真的很多人都想要活個幾百年，我才是少數。😂





Articles:

Anti-Aging Breakthrough? Harvard’s David Sinclair Predicts Age-Reversing Pill by 2035

Loss of Epigenetic Information Can Drive Aging, Restoration Can Reverse It | Harvard Medical School


References:

JH Yang, M Hayano, PT Griffin et al. Loss of epigenetic information as a cause of mammalian aging. Cell (2023) DOI: 10.1016/j.cell.2022.12.027

JH. Yang, CA Petty, T Dixon-McDougall, et al. Chemically induced reprogramming to reverse cellular aging. Aging (2023) DOI: 10.18632/aging.204896

JPM EndPoint News: 諾貝爾獎得主 Dr. Fred Ramsdell 訪談

Endpoints News 在今年的 JPM 大會上採訪了諾貝爾獎得主 Dr. Fred Ramsdell。在這次採訪中，Dr. Ramsdell 提到了幾點頗有感。

Dr. Ramsdell 和 Mary Brunkow，以及日本免疫學家坂口志文因發現周邊免疫耐受(peripheral immune tolerance)機制獲得 2025 年諾貝爾生醫獎，尤其是發現了調節性T細胞(Regulatory T cells, Treg)和該細胞發育的關鍵基因 Foxp3。

在這個訪談中，Dr. Ramsdell 強調了幾件事：

• 雙向溝通：科學界與大眾之間的溝通有條鴻溝，科學家如果想傳達自己研究的重要性，或是想跟大眾科普，需要先傾聽，而不是只說教。
• 有目的的做研究(Fit for purpose)：在進行每項實驗之前，都要問自己：「我能從這個實驗獲得任何有用的東西嗎？」
• 生技產業動態：雖然目前經濟持續波動中，而且生技業的裁員潮還在持續中，細胞療法也遇到不少挫折，但他認為細胞療法正經歷著類似單株抗體早期發展的階段。決定成功的將是長期投資，而非短期的市場勝利。

和公眾溝通

訪談中提到的溝通比較是偏向宣傳或募資這種，因此有效的溝通有利於宣傳、募資和建立信任關係等等，不只會關係到是否募得資金、和監管機構對話是否順利，還會影響是否可獲得營運許可(license to operate)，因此溝通對生技產業的發展很重要。

Dr. Ramsdell 表示很多時候，宣傳或募資的成果不佳，問題不在於科學或研究本身有問題，而在於溝通上的問題，無法說服別人，就無法讓人信任，自然也無法讓人投資你的研究。他說雖然科學家之間的溝通沒有問題，但在和非專業領域的人溝通上很不擅長，而這種語言代溝帶來了影響可能很嚴重，例如無法獲得公眾和私人支持，甚至導致在推動創新研究上受挫。

在獲得諾貝爾獎後，Dr. Ramsdell 表示他因此擁有了大多數人沒有的話語權，這是是一種 privilege，而他覺得有責任不浪費這個 privilege。生醫產業的未來不只取決於董事會和實驗室內的對話，還取決於在公共領域中進行的對話，因此應該利用這個 privilege 來推進這個產業。

他還提到，如果科學家無法清楚傳達其工作的價值與完整性時，很容易會被誤解和不信任，因此需要採取新的公眾參與策略，從單向獨白轉向雙向對話。只是告訴大家他們錯了沒有用，而且會產生反效果，最重要的是學會傾聽，並且培養同理心以理解對方，還有用清晰的邏輯處理誤解和錯誤資訊。

這讓人想到在比較生活的層面，也許很多人在做科普的時候也遇到過，當網路上錯誤訊息亂飛，專業人士想要糾正的時候，不只有闢謠的速度趕不上散佈謠言的速度，還有宣導效果不佳的問題，講的簡單一點被說不夠專業，想要解釋得面面俱到就會變得太專業無聊，大家看不懂而沒興趣，然後有時候糾正別人的口氣會讓人很不爽，直接讓人不想聽你講話、和你溝通，這種時候就算你再專業都沒用，因為人家就不想理你。😂

有目的的做研究（Fit for Purpose）

在做研究上，大多數人的目標是追求新的發現，但那是結果，在那之前需要批判性地評估和改進使用的技術和方法，尤其是那些存在已久的研究模型。簡單來說，在進行任何實驗之前，我們要問自己：我能從做這個實驗中學到任何有用的東西嗎？還是只是因為大家都用這個方法，或是人家也是這樣用？

Dr. Ramsdell 舉他自己的研究為例，他有很多需要做老鼠實驗的地方，在進行動物實驗之前，他會評估其必要性和合理性，是否可從中獲得有用得資訊。


他表示長期以來，業界一直以交差了事(checkbox)的心態去進行老鼠實驗，單純只是因為法規上的要求，但生技藥廠應該逐案(case-by-case)評估其實驗設計，只專注在有意義且能給予未來方向以進行下一步(actionable)的數據，在人體試驗前進行可明確改善安全性或療效的研究。

生技產業動態

疫情過後，過去兩年生技藥廠大量裁員，困境似乎持續到今年 2026 年，許多公司仍然在艱難的財務環境中航行，找產業內的工作還是一樣困難。

如果沒有強大的產業環境，創新難以前進，當藥物開發從 R&D 轉向需要大量資金的臨床試驗，這時候沒錢就什麼都做不了，而在這之前就只能裁員。😢

不過，Dr. Ramsdell 指出這不是一個新現象，這樣高低起伏的週期是生技產業可預期的一部分。目前不少人對細胞療法抱持懷疑的態度，但往回想，1990 年代時大家對單株抗體也有所疑慮，有人認為抗體體積太大、太昂貴、太難製造且太難遞送，無法成為藥物，但現在哪家大藥廠沒做抗體藥？

他認為細胞療法現在症處於類似的地位，批評也很類似：複雜性和成本。但是，有不少臨床試驗結果顯示是可行的，且效果不錯，表示隨著技術的進步，這些將不是問題。

放眼長遠

進步的最大阻礙不是生物的複雜性或技術的限制，而是看得太短。Dr. Ramsdell 強調只看短期投資回到的風險，生醫上的突破性創新需要持續的投入。雖然短期的里程碑是必要的，但創新療法的開發需要數年的時間，如果眼光放的不夠遠，對藥物開發需要長期投資沒有足夠的理解，那製藥產業將面臨長期停滯的風險。

結論

生技產業正處於一個重要時刻，要長遠、持續的發展下去需要：

• 加強溝通和積極傾聽來重建公眾信任
• 結合新技術和對生物學的更深理解，開發可根治的療法（治癒性療法, curative therapies）。
• 優先考慮突破性創新的長期投資策略，而非只看短期收益。

高階主管、投資者和科學家必須成為科學的倡導者，利用他們的影響力傳達科學的價值，並找到資金來支持能夠改變人類健康的長期計畫。

注意力不足／過動症 (ADHD)：致病機制、治療和新藥開發

注意力不足／過動症（ADHD）是一種複雜的神經發展障礙，特徵為無法持續地集中注意力、過動和衝動，這些症狀會干擾功能運作或發展。截至 2025 年，我們對 ADHD 的理解已經從簡單的化學物質失衡，進化為涉及多種神經傳導物質和神經迴路的系統。

ADHD 算是最普遍的神經發展失調症，全球約有 7.2% 至 11% 的兒童患有 ADHD，資料顯示約有 4% 至 5% 患者的症狀會持續到成年，也就是說約有 60% 在兒童時期就被診斷出有 ADHD。此外，近期的族群研究挑戰了之前認為的 ADHD 會在兒童期便出現症狀的論點，顯示高達 20% 的成人病例可能是青春期晚期或成年早期才第一次表現出明顯的臨床症狀，這種現象被稱為晚發型(late-onset) ADHD。

診斷與症狀

ADHD 的臨床診斷是依據《精神疾病診斷與統計手冊》（DSM-5）中列出的標準，需被診斷出有持續的注意力不集中，或有過動和衝動等行為，並且會干擾其功能或發展。症狀必須持續至少六個月，且發病年齡在 12 歲之前。此外，症狀必須發生在一個以上的場域（例如家庭和學校或工作場所），而且會影響其發展。

ADHD 的表型上具有異質性，分為三種主要的臨床表現，也是治療決策的指引：

• 不專注主顯型 (Predominantly Inattentive Presentation, ADHD-I)：特徵為難以維持注意力、組織能力差，以及傾向放棄任務。由於缺乏明顯的過動或干擾行為，這種類型經常沒被診斷出來。
• 過動／衝動型 (Predominantly Hyperactive/Impulsive Presentation, ADHD-H)：特徵為過度的肢體活動、坐立難安，以及衝動決策，這種類型最常在幼兒期被發現。
• 混和表現型 (Combined Presentation, ADHD-C)：最普遍的 ADHD 徵狀，同時符合注意力不足和過動／衝動症狀範疇的診斷標準。

ADHD 的病理生理學

目前認為 ADHD 是跟大腦執行網絡中的兒茶酚胺訊息傳遞(catecholaminergic signalling)失調有關，主要是多巴胺(Dopamine, DA)和正腎上腺素(Norepinephrine, NE)。

兒茶酚胺假說 (Catecholamine Hypothesis)

主流假說集中在前額葉皮質(prefrontal cortex, PFC)和基底核(basal ganglia)，特別是紋狀體(striatum)內的各種多巴胺和正腎上腺素系統的功能低下。

• 多巴胺 (DA)：多巴胺調節 D1 receptor 活性以減少背景雜訊，進而增強任務相關刺激的關注。前額葉皮質中多巴胺訊號不足會降低訊號雜訊比（signal-to-noise ratio），會造成為注意力受損、工作記憶缺陷和動機降低。在紋狀體中，多巴胺失調會導致衝動和運動過度活躍。
• 正腎上腺素 (NE)：正腎上腺素透過活化 α2A receptor 來增加表徵型態，進而增強其訊號強度，對調節皮質層的清醒和注意力很重要，前額葉皮質缺乏正腎上腺素會導致無法過濾無關的刺激，以及無法專注於目標導向任務的能力。

神經傳導物質系統

除了兒茶酚胺外，其他神經傳導物質系統也與 ADHD 的病理生理學有關，開啟了新型治療策略的途徑：

• 麩胺酸 (Glutamate)：主要的興奮性神經傳導物質。代謝型麩胺酸受體(mGluRs)的失調與部分的 ADHD 病例有關，意味著神經可塑性和認知控制的改變。
• 血清素 (Serotonin, 5-HT)：雖然不是主要的治療標靶，但有不少關於調節血清素的研究，尤其是用於解決共病的焦慮、情緒不穩和衝動問題。

標準護理與藥物

ADHD 的標準護理採取多種方法，結合衛教、行為治療和藥物介入。

第一線治療：中樞神經系統 (CNS) 興奮劑

興奮劑仍然是最有效的藥物治療，主要透過抑制 DAT (dopamine transporter) 和 NET (norepinephrine transporter) 來增加突觸間隙中 DA 和 NE 的濃度來發揮作用，以派醋甲酯類和安非他命類為主，常見的品牌藥有利他能和阿德拉，又被稱為聰明藥。



安全性與限制

常見的副作用包括食慾下降（高達 80%）、體重減輕、失眠和頭痛。作為第二級管制藥品，興奮劑主要的風險為盜賣和濫用，但有資料顯示適當的治療使用並不會增加濫用的風險。

第二線治療：非興奮劑

當患者對興奮劑耐受性差，有特殊情況無法使用，或是需要 24 小時使用時，會建議使用非興奮劑類藥物，這對約 20% 對興奮劑沒反應(stimulant-refractory)的患者來說是另一個重要的治療選項。

Strattera 思銳膠囊 (Atomoxetine / 安保思定)

• 藥廠：Eli Lilly (2002 年 FDA 核准)
• 類別：選擇性正腎上腺素再回收抑制劑 (SNRI)
• 機制：阻斷 NET 以增加前額葉皮質中的 NE 和 DA。由於獎勵中心依核(nucleus accumbens) 中的正腎上腺素很少，不會增加獎勵系統中的多巴胺，因此較不會被濫用。
• 臨床：起效延遲，初步效果需 2-4 週，最大療效則需長達 6 週。

Intuniv (Guanfacine / 關脈素)

• 藥廠：Takeda (2009 年 FDA 核准)
• 類別：長效型選擇性 α2A receptors 促效劑（甲型腎上腺性促進劑）
• 機制：刺激前額葉皮質中的突觸後 α2A receptors，抑制 cAMP 的產生，並關閉 HCN 通道，進而加強突觸連結並改善工作記憶。
• 臨床：原本是降血壓藥，但可有效治療過動、衝動和情緒失調。

Kapvay (Clonidine / 可樂定)

• 藥廠：Shionogi (2010 年 FDA 核准)
• 機制：選擇性 α2A receptors 促效劑（甲型腎上腺性促進劑）
• 臨床：通常用於控制過動症狀。

市場上的新型藥物

Qelbree (Viloxazine Extended-Release)

• 藥廠：Supernus
• FDA 核准：2021 (兒童/青少年)、2022 (成人)
• 類別：血清素和正腎上腺素調節劑 (SNMA)
• 作用機轉：抑制前額葉皮質中的正腎上腺素再回收，並調節血清素受體，有抑制 5-HT2 和促進 5-HT2C 的雙重作用，被認為有助於調節對情緒和衝動。
• 臨床：兒童患者早在第 1 週、成人患者在第 2 週有明顯的症狀減輕。

Azstarys (Serdexmethylphenidate/Dexmethylphenidate)

• 藥廠：KemPharm, Inc.
• FDA 核准：2021
• 類別：前驅興奮劑 (Schedule II)
  
• 作用機轉：固定劑量組合，包含速效型 d-MPH 及其前驅藥物 serdexmethylphenidate (SDX)。SDX 需要在消化道被酵素轉化後才活化，這個機制可提供平穩、延長的作用時間。
• 臨床：在服藥後 30 分鐘到 13 小時的所有測量時間點都顯示優於安慰劑。

臨床試驗中的新型藥物

2025/2026 年的研發線集中在多標靶藥和給藥系統。

即將核准：已提交 NDA

ADHD 藥物的研發主要在多靶治療和給藥系統，藉以提高療效和耐受性。

Centanafadine (SNDRI)

• 藥廠：Otsuka Pharmaceutical (大塚製藥)
• 狀態：NDA 已提交至 FDA (2025 年 11 月)
• 機制：首創(First-in-class)血清素／正腎上腺素／多巴胺再回收抑制劑 (SNDRI)，透過抑制這 3 種單胺的轉運體，以及 NE/DA 增加專注力的作用，同時利用血清素穩定情緒的作用來達到治療效果。
• 臨床：第三期試驗顯示在成人身上有顯著療效，兒童療效則有劑量依賴性，青少年反應較強。
• 優勢：可用於有情緒或焦慮症狀的 ADHD 患者，其低濫用潛力與覆蓋全合適年齡層（兒童至成人）為主要競爭優勢。

CTx-1301

• 藥廠：Cingulate Inc.
• 狀態：NDA 已受理；PDUFA 日期定於 2026 年 5 月 31 日
• 機制：利用專有的三段釋放技術，可在 3 個不同的時間點輸送藥物。
• 重要性：目的在提供長達 16 小時的症狀控制，解決晚間症狀反彈的問題。

進行中的第三期臨床試驗

有研究團動積極開發兒茶酚胺以外的機制，尤其是針對對目前治療沒有反應的患者。

Solriamfetol (Sunosi)

• 藥廠：Axsome Therapeutics
• 狀態：第三期完成；計劃進行兒科試驗。
• 類別：多巴胺與正腎上腺素再回收抑制劑 (DNRI)
• 作用機轉：具有 TAAR1 和 5-HT1A 促效作用的 DNRI
• 臨床數據：第三期 FOCUS 試驗顯示 ADHD 症狀平均減少 45%。
• 重要性：提供高效力，且在心血管安全上可能比安非他命更高。

Mazindol ER (NLS-2)

• 藥廠：NLS Pharmaceutics
• 狀態：第三期 AMAZE 試驗進行中 (猝睡症／ADHD)
• 機制：三重單胺再回收抑制劑和部分 orexin-2 (食慾素)受體促效劑。
• 重要性：透過調節食慾素系統，Mazindol 透過全新的路徑針對注意力不集中的過度抑制(hypo-arousal)特徵。

結論

ADHD 藥物開發的方向和策略開始有大轉變，雖然目前仍以兒茶酚胺假說為主，但像 Centanafadine 這類多標靶藥劑的開發，以及對非兒茶酚胺路徑（如麩胺酸和食慾素系統）的探索，正在創造不同的治療格局，這些進展有望為各種不同的 ADHD 患者提供更好的選擇。


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References:

• Cleveland Clinic - ADHD Medication
• Attention Deficit Hyperactivity Disorder Pipeline Insight, 2025
• StatPearls - Amphetamine
• StatPearls - Clonidine
• StatPearls - Methylphenidate
• Otsuka Announces FDA Acceptance and Priority Review of New Drug Application for Centanafadine for the Treatment of ADHD in Children, Adolescents, and Adults
• FDA Accepts Cingulate’s New Drug Application for CTx-1301 in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) and sets a May 31, 2026 PDUFA Date
• NLS Pharmaceutics to Present New Data on the Dual Efficacy of Mazindol ER in Fentanyl Reward and Withdrawal at the 2025 ASCP Annual Meeting
• Treatment of ADHD: Drugs, psychological therapies, devices, complementary and alternative methods as well as the trends in clinical trials

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