不管是菸癮、酒癮，還是毒癮，輕者傷身，重者造成社會問題，科學家們一直想找出戒癮的方法，試了各種方法，有的是用刺激腦部的方式，包括用 TMS (transcranial magnetic stimulation) 和 DBS (deep brain stimulation)，有的是用手術，但是因為一直不確定到底哪個部位是控制癮，所以很有可能會產生後遺症，至今尚未找出好方法。
最近有一篇美國和芬蘭研究團隊合作發表在 Nature Medicine 的論文比較了一百多位腦部受傷的患者，這些患者在受傷前都有煙癮，平均一天要抽掉 23 根煙左右，但是其中有 34 位在腦部受傷後就立刻戒掉了，而另外 69 位還是繼續抽，到底這兩組患者腦部受傷的部位有何不同？為何有人腦部受傷後可以馬上無痛戒菸？
比較了大家腦部受傷的部位，發現受傷的部位都不太一樣，很難找到造成無痛戒菸的一致受傷部位，於是研究團隊認為，控制癮的可能不是一個區塊，而是一個神經迴路。經過腦部掃描和分析後，研究團隊發現無痛戒菸組受傷的部位包括背側扣帶回皮質(dorsal cingulate cortex, DCC), 外側前額葉皮質(lateral prefrontal cortex, lPFC)和島腦(insula)，還有和這些部位有強烈神經連結的區塊，似乎顯示這些部位是一個成癮迴路。他們根據這些區塊和神經迴路畫了一張成癮戒斷網絡圖(addiction remission network)，這張圖裡的正區塊(positive region)表示和造成無痛戒菸的受傷部位有正向的神經連結(positive functional connectivity)，負區塊(negative region)則是和造成無痛戒菸的受傷部位有負連結(negative connectivity)。他們發現無痛戒菸患者的受傷區塊似乎和扣帶迴皮質(cingulate)和島腦有正連結，而和內側前額葉皮質(medial prefrontal cortex, mPFC)則是負連結(negative connectivity)。
研究團隊想知道這個神經迴路是否調控所有的癮，於是另外分析了另一組經過酒精成癮評估的患者，發現這個神經迴路有受傷的患者被評斷為酒精成癮機率較低的，表示這個神經迴路影響著各種癮，如果針對這個迴路做TMS，可能可以有效戒掉各種癮。
本論文其中一位通訊作者，同時也是哈佛醫學院的教授 Dr. Michael Fox 表示，之前都以為是大腦的某個區塊控制癮，但他們的發現顯示，控制癮的其實是一條神經迴路，所以戒癮治療應該要針對迴路，而不是針對區塊，不過這也顯示治了療癮的難度。
Articles:
The Scientist / Damage to Brain Network Curbs Urge to Smoke
Technology Networks /Patients That Easily Quit Smoking After Brain Damage May Hold Clues for Addiction Treatments
原論文：J. Joutaa et al, Brain lesions disrupting addiction map to a common human brain circuit. Nature Medicine (2022)
2020年12月30日 星期三
Ketamine 抗憂鬱的可能機制
抗憂鬱藥(antidepressant)一直以來有個缺點，就是藥效作用很慢，至少要一個禮拜以上才會產生效果，而且有約 30% 的患者對常用的抗憂鬱藥，也就是 SSRIs (selective serotonin reuptake inhibitors) 沒反應，因此近期對於 SSRIs 到底有沒有用起了很多問號和不少爭議。
相關文章：抗憂鬱藥真的沒效嗎？
相較於 SSRIs，ketamine (K他命)的作用很快，因此近年來有不少研究是關於怎麼用 ketamine 來治療重度憂鬱症(major depression disorder, MDD)。
Ketamine 在 1960 年代便已出現，最初是當鎮定劑使用，現在則是用來麻醉動物。由於 SSRIs 作用很慢而且需要持續施藥，病人需要幾週至上月才會對 SSRIs 產生反應，但重度憂鬱症的人可能等不到藥物反應就自殺了。相對的，Ketamine 的作用則很快，只要幾個小時就能改善心情，而且一劑藥就可以維持一週，不過它的副作用就是會上癮和產生 dissociative effect (感覺和周遭環境和自身脫離)，所以目前很多用 ketamine 做研究，希望能找出它的作用機制，然後研發出和它作用相同但沒有副作用的藥物，只是到目前都還無法確定 ketamine 是如何作用的。
相關文章：K他命在治療憂鬱症上的突破
目前認為 ketamine 的機制是抑制神經傳導物質接受器 NMDAR (antagonist)，之前有篇研究引起很大的關注，那篇研究發現 ketamine 的抗憂鬱效果不在於它本身，而是它的其中一個代謝物 -- (2S,6S;2R,6R)-HNK，而這個代謝物是作用在另一個神經傳導接受器 AMPAR 上面[註]，最重要的是它沒有上癮的副作用。之前有研究顯示，在老鼠實驗中，(2R,6R)-HNK 的抗憂鬱作用需要激活 mTORC1 kinase，而 mTORC1 signalling pathway 控制著許多神經細胞內的活動，例如脂肪生成、葡萄糖代謝、mRNA 轉譯和蛋白質生成。
註：NMDAR 和 AMPAR 皆是神經元細胞(neurons)上的受體，和海馬迴的記憶功能有關。
Figure / mTORC1 signalling pathway. (A) When mTORC1 is inactive, 4E-BP binds to eIF4E and subsequently inhibits mRNA translation. (B) When mTORC1 is active, it phosphorylates 4E-BP. Phosphorylated 4E-BP dissociates from eIF4E and allows formation of eIF4F complex, which subsequently recruits ribosomes for mRNA translation and protein synthesis.
這期的 Nature 有篇研究是關於 ketamine 作用的機制，加拿大的研究團隊發現 eIFs (eukaryotic initiation factors) 中的 4E-BPs (4E-binding proteins) 在其中扮演了重要的角色，主要是影響 mTORC1 控制的蛋白質生成。哺乳類動物有三個 4E-BPs 基因，在老鼠腦部，4E-BP1 和 4E-BP2 表現在其 PFC (prefrontal cortex) 和海馬迴(hippocampus, HPC)，海馬迴的神經元細胞只表現 4E-BP2，而在 PFC，4E-BP1 和 4E-BP2 接表現在 excitatory (CAMK2α+) 和 inhibitory (GAD67+, GABAergic) neurons。
當老鼠神經元細胞裡的 4E-BPs 基因被拿掉後，ketamine 無法在腦部細胞發揮抗憂鬱效用，因為 ketamine 的抗憂鬱作用在 excitatory neurons 裡是透過 4E-BP2，在 inhibitory neurons 裡是透過 4E-BP1 和 4E-BP2。憂鬱症的老鼠實驗是把老鼠放進沒有落腳處的水裡逼迫牠們游泳(forced swim test, FST)，然後觀察他們的求生意志，有憂鬱症狀況的老鼠會較快放棄游泳求生，呈現不動的狀態(immobility)。
Forced Swim Test (FST): "The forced swim test is a rodent behavioral test used for evaluation of antidepressant drugs, antidepressant efficacy of new compounds, and experimental manipulations that are aimed at rendering or preventing depressive-like states. Mice are placed in an inescapable transparent tank that is filled with water and their escape related mobility behavior is measured." (A Can et al, J Vis Exp 2012)
Figure / Mouse forced swim test (Danish 3R-Center)
正常的老鼠，在打了 ketamine 後放進水裡一個小時後，不動的比例是 67.9%。他們也試了 (2R,6R)-HNK，效果和 ketamine 差不多，不動的比例是 61.1%。另外，ketamine 的效力可以維持多天，老鼠在打了高劑量的 ketamine 六天後，在游泳實驗裡，仍可以降低 80.6% 的不動比例。失去 4E-BP1 或 4E-BP2 基因的老鼠，在游泳實驗裡，即便打了高劑量的 ketamine 或 (2R,6R)-HNK，不動的比例也沒有降低，跟只打生理食鹽水的比例一樣，而其海馬迴裡可被 ketamine 激發的 excitatory neuromission 也被抑制。
他們也做 cell-specific deletion，也就是只有特定的神經細胞裡的 4E-BPs 基因被刪除，他們試驗了兩種細胞：excitatory neurons 和 inhibitory neurons。當 excitatory neurons 的 4E-BPs 基因被刪除後，ketamine 和其代謝物 (2R,6R)-HNK 便失去了抗憂鬱的效用，顯示在 ketamine 的作用中4E-BPs 是必要的。有趣的是當 inhibitory neurons 裡的 4E-BP2 基因被刪除的話，也會降低游泳實驗時老鼠不動的比例。他們也發現，當老鼠的 inhibitory neurons 缺少 4E-BP2 的時候，他們的 GABAergic synaptic transmission 增加了。而事實上 GABAergic neurons 也被認為和憂鬱症有關，神經傳導物質 GABA (gamma aminobutyric scid)有鎮定的效用。
【 題外話 】之前 UBC 的實驗室就有位博士生是研究用 ketamine 治療 MDD，用的老鼠株是 Wister Kyoto (WKY)，每次他把 Kyoto 唸成 ki-o-to 的時候都很想糾正他是 kyo-to，不是 ki-o-to。XD
Articles:
TN / How Does Ketamine Combat Depression?
Paper:
A Aguilar-Valles et al, Antidepressant actions of ketamine engage cell-specific translation via eIF4E. Nature (2020)
相關文章：抗憂鬱藥真的沒效嗎？
相較於 SSRIs，ketamine (K他命)的作用很快，因此近年來有不少研究是關於怎麼用 ketamine 來治療重度憂鬱症(major depression disorder, MDD)。
Ketamine 在 1960 年代便已出現，最初是當鎮定劑使用，現在則是用來麻醉動物。由於 SSRIs 作用很慢而且需要持續施藥，病人需要幾週至上月才會對 SSRIs 產生反應，但重度憂鬱症的人可能等不到藥物反應就自殺了。相對的，Ketamine 的作用則很快，只要幾個小時就能改善心情，而且一劑藥就可以維持一週，不過它的副作用就是會上癮和產生 dissociative effect (感覺和周遭環境和自身脫離)，所以目前很多用 ketamine 做研究，希望能找出它的作用機制，然後研發出和它作用相同但沒有副作用的藥物，只是到目前都還無法確定 ketamine 是如何作用的。
相關文章：K他命在治療憂鬱症上的突破
目前認為 ketamine 的機制是抑制神經傳導物質接受器 NMDAR (antagonist)，之前有篇研究引起很大的關注，那篇研究發現 ketamine 的抗憂鬱效果不在於它本身，而是它的其中一個代謝物 -- (2S,6S;2R,6R)-HNK，而這個代謝物是作用在另一個神經傳導接受器 AMPAR 上面[註]，最重要的是它沒有上癮的副作用。之前有研究顯示，在老鼠實驗中，(2R,6R)-HNK 的抗憂鬱作用需要激活 mTORC1 kinase，而 mTORC1 signalling pathway 控制著許多神經細胞內的活動，例如脂肪生成、葡萄糖代謝、mRNA 轉譯和蛋白質生成。
註：NMDAR 和 AMPAR 皆是神經元細胞(neurons)上的受體，和海馬迴的記憶功能有關。
Figure / mTORC1 signalling pathway. (A) When mTORC1 is inactive, 4E-BP binds to eIF4E and subsequently inhibits mRNA translation. (B) When mTORC1 is active, it phosphorylates 4E-BP. Phosphorylated 4E-BP dissociates from eIF4E and allows formation of eIF4F complex, which subsequently recruits ribosomes for mRNA translation and protein synthesis.
這期的 Nature 有篇研究是關於 ketamine 作用的機制，加拿大的研究團隊發現 eIFs (eukaryotic initiation factors) 中的 4E-BPs (4E-binding proteins) 在其中扮演了重要的角色，主要是影響 mTORC1 控制的蛋白質生成。哺乳類動物有三個 4E-BPs 基因，在老鼠腦部，4E-BP1 和 4E-BP2 表現在其 PFC (prefrontal cortex) 和海馬迴(hippocampus, HPC)，海馬迴的神經元細胞只表現 4E-BP2，而在 PFC，4E-BP1 和 4E-BP2 接表現在 excitatory (CAMK2α+) 和 inhibitory (GAD67+, GABAergic) neurons。
當老鼠神經元細胞裡的 4E-BPs 基因被拿掉後，ketamine 無法在腦部細胞發揮抗憂鬱效用，因為 ketamine 的抗憂鬱作用在 excitatory neurons 裡是透過 4E-BP2，在 inhibitory neurons 裡是透過 4E-BP1 和 4E-BP2。憂鬱症的老鼠實驗是把老鼠放進沒有落腳處的水裡逼迫牠們游泳(forced swim test, FST)，然後觀察他們的求生意志，有憂鬱症狀況的老鼠會較快放棄游泳求生，呈現不動的狀態(immobility)。
Forced Swim Test (FST): "The forced swim test is a rodent behavioral test used for evaluation of antidepressant drugs, antidepressant efficacy of new compounds, and experimental manipulations that are aimed at rendering or preventing depressive-like states. Mice are placed in an inescapable transparent tank that is filled with water and their escape related mobility behavior is measured." (A Can et al, J Vis Exp 2012)
Figure / Mouse forced swim test (Danish 3R-Center)
正常的老鼠，在打了 ketamine 後放進水裡一個小時後，不動的比例是 67.9%。他們也試了 (2R,6R)-HNK，效果和 ketamine 差不多，不動的比例是 61.1%。另外，ketamine 的效力可以維持多天，老鼠在打了高劑量的 ketamine 六天後，在游泳實驗裡，仍可以降低 80.6% 的不動比例。失去 4E-BP1 或 4E-BP2 基因的老鼠，在游泳實驗裡，即便打了高劑量的 ketamine 或 (2R,6R)-HNK，不動的比例也沒有降低，跟只打生理食鹽水的比例一樣，而其海馬迴裡可被 ketamine 激發的 excitatory neuromission 也被抑制。
他們也做 cell-specific deletion，也就是只有特定的神經細胞裡的 4E-BPs 基因被刪除，他們試驗了兩種細胞：excitatory neurons 和 inhibitory neurons。當 excitatory neurons 的 4E-BPs 基因被刪除後，ketamine 和其代謝物 (2R,6R)-HNK 便失去了抗憂鬱的效用，顯示在 ketamine 的作用中4E-BPs 是必要的。有趣的是當 inhibitory neurons 裡的 4E-BP2 基因被刪除的話，也會降低游泳實驗時老鼠不動的比例。他們也發現，當老鼠的 inhibitory neurons 缺少 4E-BP2 的時候，他們的 GABAergic synaptic transmission 增加了。而事實上 GABAergic neurons 也被認為和憂鬱症有關，神經傳導物質 GABA (gamma aminobutyric scid)有鎮定的效用。
【 題外話 】之前 UBC 的實驗室就有位博士生是研究用 ketamine 治療 MDD，用的老鼠株是 Wister Kyoto (WKY)，每次他把 Kyoto 唸成 ki-o-to 的時候都很想糾正他是 kyo-to，不是 ki-o-to。XD
Articles:
TN / How Does Ketamine Combat Depression?
Paper:
A Aguilar-Valles et al, Antidepressant actions of ketamine engage cell-specific translation via eIF4E. Nature (2020)
2019年12月28日 星期六
刺激腦波可能改善阿茲海默症
大腦裡有各種腦波，其中的 γ oscillations (30-90 Hz) 和認知功能有關，被認為是發生在抑制型(inhibitory)腦神經細胞 -- 中介神經元(interneurons)，在精神專注的時候出現。2016 年時 MIT 的研究團隊發現腦部的 γ oscillations在一些神經性疾病發生前會出現變化，例如在阿茲海默症的基轉老鼠(5XFAD)中，γ oscillation 在認知能力衰退前或是 plaques 出現前會降低，而當研究人員用 40Hz 頻率的閃光刺激其中一種腦神經細胞(interneurons)後，老鼠腦中的 Aβ 堆積降低了。
Figure / Specific brainwaves with their characteristics (Marzbani et al, Basic Clin Neurosci 2016; doi: 10.15412/J.BCN.03070208)
這些 AD 基轉老鼠在三個月大的時候，腦部海馬迴(hippocampus)的 Aβ 邊開始增加，並且出現學習力和記憶力上的障礙。另外，γ oscilliations 會在海馬迴的 CA1 區裡出現，且是在當老鼠跑步、θ oscillations (4-12 Hz) 出現的時候，和靜止時、SWRs (sharp-wave ripples, 150-250 Hz) 發生的時候，AD 基轉老鼠的 γ 則在 SWR 時期比正常老鼠低。而在用光刺激 γ oscillations，使其恢復正常後，海馬迴裡的 Aβ 和 p-tau 便降低了。
因為用光刺激能夠觸及的範圍只有視覺的區域，於是他們在後來的實驗裡，以每天一小時的頻率，同樣以 40 Hz 的頻率用聲音去刺激大腦，結果顯示大腦的聽覺區 AC (auditory cortex)，還有內側前額葉皮質(medial prefontal cortex, mPFC) 和海馬迴的 CA1 裡的 Aβ 和 tau 都降低了，並且在學習力和記憶力的測試裡的表現也比較好。另外，同時用光和聲音去刺激的效果比單用光或聲音去刺激的效果好。
ps. 在看這篇新聞的時候，看著看著看到了通訊作者 -- Li-Huei Tsai，跟著唸了一下覺得這個名字好像在哪聽過，孤狗了之後才發現原來是中研院院士蔡立慧，之前中研院院長候選人之一啊啊啊。
Articles:
MIT News / Brain wave stimulation may improve Alzheimer’s symptoms (March 2019)
Science Alert / Scientists 'Clear' Alzheimer's Plaque From Mice Using Only Light And Sound (March 2019)
Nature / How flashing lights and pink noise might banish Alzheimer’s, improve memory and more (Feb 2018)
Papers:
HF Iaccarino et al, Gamma frequency entrainment attenuates amyloid load and modifies microglia. Nature (2016)
AJ Martorell et al, Multi-sensory Gamma Stimulation Ameliorates Alzheimer’s-Associated Pathology and Improves Cognition. Cell (2019)
Figure / Specific brainwaves with their characteristics (Marzbani et al, Basic Clin Neurosci 2016; doi: 10.15412/J.BCN.03070208)
這些 AD 基轉老鼠在三個月大的時候，腦部海馬迴(hippocampus)的 Aβ 邊開始增加，並且出現學習力和記憶力上的障礙。另外，γ oscilliations 會在海馬迴的 CA1 區裡出現，且是在當老鼠跑步、θ oscillations (4-12 Hz) 出現的時候，和靜止時、SWRs (sharp-wave ripples, 150-250 Hz) 發生的時候，AD 基轉老鼠的 γ 則在 SWR 時期比正常老鼠低。而在用光刺激 γ oscillations，使其恢復正常後，海馬迴裡的 Aβ 和 p-tau 便降低了。
因為用光刺激能夠觸及的範圍只有視覺的區域，於是他們在後來的實驗裡，以每天一小時的頻率，同樣以 40 Hz 的頻率用聲音去刺激大腦，結果顯示大腦的聽覺區 AC (auditory cortex)，還有內側前額葉皮質(medial prefontal cortex, mPFC) 和海馬迴的 CA1 裡的 Aβ 和 tau 都降低了，並且在學習力和記憶力的測試裡的表現也比較好。另外，同時用光和聲音去刺激的效果比單用光或聲音去刺激的效果好。
ps. 在看這篇新聞的時候，看著看著看到了通訊作者 -- Li-Huei Tsai，跟著唸了一下覺得這個名字好像在哪聽過，孤狗了之後才發現原來是中研院院士蔡立慧，之前中研院院長候選人之一啊啊啊。
Articles:
MIT News / Brain wave stimulation may improve Alzheimer’s symptoms (March 2019)
Science Alert / Scientists 'Clear' Alzheimer's Plaque From Mice Using Only Light And Sound (March 2019)
Nature / How flashing lights and pink noise might banish Alzheimer’s, improve memory and more (Feb 2018)
Papers:
HF Iaccarino et al, Gamma frequency entrainment attenuates amyloid load and modifies microglia. Nature (2016)
AJ Martorell et al, Multi-sensory Gamma Stimulation Ameliorates Alzheimer’s-Associated Pathology and Improves Cognition. Cell (2019)
2017年10月14日 星期六
貴的藥讓你覺得副作用比較大
Placebo effects 是指吃了安慰劑後，病人以為吃的是真藥，因此覺得身體狀況有改善。但除了 placebo effects 外，還有一個相反的叫 nocebo effects，是指吃的是安慰劑，但病人覺得有出現副作用的症狀。Nocebo effects 通常會和 placebo effects 共生，當病人被告知這個要很有用，但是也有副作用的話，他吃下去後會覺得有用(placebo effects)，但也會覺得有出現副作用的徵狀(nocebo effects)。會有 placebo effects 多是因為心理作用，之前有研究顯示，影響心理作用的因素之一包括廣告效應。另外藥物資訊也會影響 placebo effects，例如價格，很多人覺得越貴的藥越有效。（個人覺得有的沒的的直銷更強，像是加幣五、六千塊的鹼水機也有人買的下去，拿了新聞給他看了卻還是堅信喝鹼水能夠防癌。）
舊文：止痛藥為什麼會難產，是因為真的沒效用嗎？
這期 Science 有篇研究顯示，價格不只會影響病人對 placebo 的反應(貴的藥效果好像比較好)，也會影響對 nocebo 的反應(貴的藥雖然效果好，但是副作用也比較大)。當病人被告知藥(其實是安慰劑)很貴時，就會覺得：嗯，藥真的有效，但我也強烈地感受到它的副作用。這篇研究領導人，同時也是為神經科學家 Dr. Alexandra Tinnermann 做了兩種膏藥，都是不含有效成分的安慰劑，然後把其中一包裝成比較貴的樣子，取名為 "Solestan® Creme"，另一種包裝成便宜貨的樣子，命名為 "Imotadil-LeniPharma Creme"，然後讓一群健康的受試者擦這兩種膏藥。他們跟受試者說這兩個膏藥是治療異位性皮膚炎的(atopic dermatitis)，但是副作用是會對痛比較敏感(hyperalgesia)，並且告知兩者的價格。
他們在受試者的手臂擦上其中一種膏藥，同時也擦了另一種被告知是不含有效成分的藥膏(Control)，他們告訴受試者 Control 藥膏只是用來當作疼痛感覺的基線，和有效藥膏(貴的和便宜的)做比較用的。等幾分鐘讓藥膏被吸收後，在擦藥的地方用加熱器以 45C 的溫度刺激，結果擦貴的藥膏的受試者感受到痛的程度是擦便宜藥膏的兩倍，然後擦貴的藥膏的人覺得越來越痛，但是擦便宜藥膏的覺得後來變得比較不痛。他們也用 fMRI 測了大腦的影像，發現脊髓裡對痛覺敏感的區塊。擦了比較貴藥膏的人，他們的大腦的前額葉皮質(prefrontal cortex, PFC)和接連腦部和脊髓的 periaqueductal gray (PAG) 的活躍程度升高了，而在 PFC 附近的 rACC (rostral anterior cingulate cortex) 的活動程度則是減少了。有趣的是在其他的研究中，對安慰劑(placebo)有反應的人的 PFC 和 PAG 活躍程度也有增加，顯示脊髓參與了痛覺認知的處理過程，不管安慰劑是增加或是減少痛的感覺。在 rACC 的部分，如果更多的痛是被預期的， rACC 的活動就比較低，而隨著痛感的減少，rACC 的活動會增加。以上結果顯示了 rACC, PAC 和脊髓之間的合作關係，還有其在價格和痛覺認格知上的影響。
Articles:
Science / Pricier meds mean worse side effects, thanks to ‘nocebo’ effect (2017)
L Colloca, Nocebo effects can make you feel pain Negative expectancies derived from features of commercial drugs elicit nocebo effects. Science (2017)
Paper:
A Tinnermann et al, Interactions between brain and spinal cord mediate value effects in nocebo hyperalgesia. Science (2017)
舊文：止痛藥為什麼會難產，是因為真的沒效用嗎？
這期 Science 有篇研究顯示，價格不只會影響病人對 placebo 的反應(貴的藥效果好像比較好)，也會影響對 nocebo 的反應(貴的藥雖然效果好，但是副作用也比較大)。當病人被告知藥(其實是安慰劑)很貴時，就會覺得：嗯，藥真的有效，但我也強烈地感受到它的副作用。這篇研究領導人，同時也是為神經科學家 Dr. Alexandra Tinnermann 做了兩種膏藥，都是不含有效成分的安慰劑，然後把其中一包裝成比較貴的樣子，取名為 "Solestan® Creme"，另一種包裝成便宜貨的樣子，命名為 "Imotadil-LeniPharma Creme"，然後讓一群健康的受試者擦這兩種膏藥。他們跟受試者說這兩個膏藥是治療異位性皮膚炎的(atopic dermatitis)，但是副作用是會對痛比較敏感(hyperalgesia)，並且告知兩者的價格。
他們在受試者的手臂擦上其中一種膏藥，同時也擦了另一種被告知是不含有效成分的藥膏(Control)，他們告訴受試者 Control 藥膏只是用來當作疼痛感覺的基線，和有效藥膏(貴的和便宜的)做比較用的。等幾分鐘讓藥膏被吸收後，在擦藥的地方用加熱器以 45C 的溫度刺激，結果擦貴的藥膏的受試者感受到痛的程度是擦便宜藥膏的兩倍，然後擦貴的藥膏的人覺得越來越痛，但是擦便宜藥膏的覺得後來變得比較不痛。他們也用 fMRI 測了大腦的影像，發現脊髓裡對痛覺敏感的區塊。擦了比較貴藥膏的人，他們的大腦的前額葉皮質(prefrontal cortex, PFC)和接連腦部和脊髓的 periaqueductal gray (PAG) 的活躍程度升高了，而在 PFC 附近的 rACC (rostral anterior cingulate cortex) 的活動程度則是減少了。有趣的是在其他的研究中，對安慰劑(placebo)有反應的人的 PFC 和 PAG 活躍程度也有增加，顯示脊髓參與了痛覺認知的處理過程，不管安慰劑是增加或是減少痛的感覺。在 rACC 的部分，如果更多的痛是被預期的， rACC 的活動就比較低，而隨著痛感的減少，rACC 的活動會增加。以上結果顯示了 rACC, PAC 和脊髓之間的合作關係，還有其在價格和痛覺認格知上的影響。
Articles:
Science / Pricier meds mean worse side effects, thanks to ‘nocebo’ effect (2017)
L Colloca, Nocebo effects can make you feel pain Negative expectancies derived from features of commercial drugs elicit nocebo effects. Science (2017)
Paper:
A Tinnermann et al, Interactions between brain and spinal cord mediate value effects in nocebo hyperalgesia. Science (2017)
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