東京大學這個月發表了一篇研究，說他們發現了一個和記憶提取(memory retrieval)有關的基因。目前對記憶的了解大概是：第一次記憶一個東西，synapses 會產生新的連結，形成短期記憶(short-term memory)，也就是 working memory，如果重複記憶，連結就會增強且穩定，就換變成長期記憶 long-term memory。轉換成長期記憶之間的重複記憶會經過記憶存取的過程，重新喚起之前的記憶是由什麼控制的？
Figure / Memory formation stages (Introduction to Psychology, Chapter 9.1, 1st Ed.)
東京的研究團隊想要知道是什麼控制著記憶存取，而這個調控機制是否和生理時間有關。他們測試了正常的老鼠和喪失 BMAL1 蛋白的老鼠(dominant negatvie BMAL1, dnBMAL1)。BAML1 (brain and muscle ARNT-like protein 1, aka MOP3)和 CLOCK 為兩個調控生理時鐘的蛋白，它們兩個是一組 transcription factors，合在一起後負責調控和生理時鐘相關的基因表現，例如 Period (Per1, Per2) 和 Cryptochrome (Cry1, Cry2)。BMAL1 的表現則在不同的時間變化很大，在快醒來前低，在睡覺前高。
Figure / mammalian circadian clock (Y Chiou et al, PNAS 2016; doi: 10.1073/pnas.1612917113)
他們分別在兩個時間點訓練老鼠，讓他們接觸新東西，先是正常睡覺時間後四小時(just after normally going to sleep, ZT4)，然後在醒來前兩小時(just before normally waking up, ZT10)和 24 小時後測試牠們的認知力，看他們是否記得訓練時接觸過的東西。第二個時間點是在醒來前兩小時(ZT10)訓練，然後在睡覺後四小時(ZT4)和 24 小時後測試。結果顯示在醒來前(ZT10)接受訓練的老鼠，不管在哪個時間訓練，在醒來前那個時間(ZT10)記憶力測試的表現都不好，表示那個時間有記憶力提取的障礙。另外，他們也發現 BMAL1 的表現在 ZT10 的時候最低，也就是記憶力提取最差的時候。
註：老鼠是夜行性動物，研究中用的時間是 zeitgeber time (環境時間或定時器時間)，電燈亮起的時候是 ZT0 到 ZT12，這段時間是老鼠睡覺時間，關燈時間是 ZT12 到 ZT24，是老鼠醒來的時間。這篇研究中老鼠正常醒來時間前(just before normally waking up)是指 ZT10，關燈前兩小時；正常睡覺時間後(just after normally going to sleep)是指 ZT4，開燈後四小時。
Figure / Experimental design (Hasegawa et al, Nature Comm 2019; doi: 10.1038/s41467-019-13554-y)
那在 dnBMAL1 老鼠身上的情況是怎樣呢？這些老鼠雖然海馬迴裡的 BMAL1 表現雖然降低了，但牠們的生理時鐘維持正常，在睡覺的時間睡覺，醒來的時間醒來。不過呢，在記憶力試驗裡，不管是在 ZT4 或是 ZT10 測試，認知力測試的表現都不好，顯示有記憶力存取的障礙，並且是因為喪失 BMAL1 造成的。另外，他們發現 dnBMAL1 老鼠海馬迴中和 cAMP signaling 相關的基因表現量比較低，像是多巴氨接受器(dopamine receptors) D1-R 和 D5-R 表現量減少，神經傳導物質接受器(GluA1)的磷酸化也降低了(phospho-GluA1)。
註：神經傳導物質接受器 AMPAR (AMPA receptors)由四個蛋白組成，為兩個 GluA1 和兩個 GluA2。
當他們用藥物恢復 cAMP signalings (rolipram) 或是去活化 D-1/5 receptors (agonist, SKF38393)，dnBMAL1 老鼠的記憶提取功能則恢復了。相反的，如果用藥物去抑制 D-1/5 receptors (antagonist, SKF83566 )，野生老鼠則出現記憶存取障礙的狀況。另外，之前有研究顯示 AMPAR 在學習和記憶力中扮演重要角色，尤其是組成蛋白之一的 GluA1 磷酸化是必須的，當老鼠的 GluA1 被改成無法磷酸話的突變後(GluA1 S845A)，他們也出現了記憶存取障礙的現象。被結果顯示p-GluA1 則讓 dnBMAL1 老鼠恢復其記憶存取的功能。
這個研究顯示，記憶力存取和 BMAL1 調控的 cAMP1/dopamine singaling 相關，參與蛋白的表現都會影響記憶存取，而由於 BMAL1 的表現量在不同的時間高低不同，因此時間也會間接影響記憶存取的空能。
Article:
東京大學 / Forgetfulness might depend on time of day (Dec 2019)
Paper:
S Hasegawa et al, Hippocampal clock regulates memory retrieval via Dopamine and PKA-induced GluA1 phosphorylation. Nature Communications (2019)
