吃宵夜為什麼會變胖？

大家都幾點吃晚餐呢？或是有在吃宵夜嗎？

你可能知道吃宵夜會變胖，但你知道在什麼時間吃東西有差嗎？哈佛大學的研究團隊發現，是有差的！

▋肥胖對健康的影響

根據全球肥胖觀察(World Obesity Observatory)，全球肥胖人口自 1975 年到 2022 年之間增加了三倍，NCD-RisC (NCD Risk Factor Collaboration) 於 2024 年時發表的一篇報告顯示目前全球肥胖人口大約有十億人，成人有 8.8 億，五到十九歲的兒童和青少年則有 1.59 億。

肥胖已成為全球最嚴重的健康問題之一，可能增加的疾病風險包括糖尿症、心血管疾病、脂肪肝和癌症等等，不只會影響身理健康，也會影響心理健康。

▋目前的減肥方法

如大家所知道的，不靠藥物的減肥方法不外乎少吃多運動，各種飲食控制方法，包括流行的生酮或 168 飲食法等等。其中 168 是一種限時飲食法，就是只在白天的八小時內吃東西，也就是說沒有宵夜這件事。就算不執行 168，你可能也聽過太晚吃東西，或是睡前吃東西容易胖，不過除了太晚吃沒機會動一動消化食物和消耗能量外，你知道為什麼太晚吃容易胖嗎？

哈佛大學的這篇研究探討了延後吃飯時間對肥胖的影響，近一步了解為什麼太晚吃東西容易肥胖，包括熱量攝取和消耗，以及脂肪細胞的代謝和儲存情況。

▍實驗方式

他們找了 16 位平均年齡約 37 歲的過胖者進行兩種飲食計畫，一種是嚴格執行早吃，另一種是一樣的食物，但是晚四個小時吃。在進實驗室進行飲食計劃的前兩、三個禮拜，參與者要先在家裡執行規律的生活，包括每天要固定的時間起床和睡覺，每天睡八個小時，且要固定時間吃東西。在進實驗室的前三天，他們提供參與者三餐以執行嚴格的飲食控管，在固定的時間吃一樣的食物，並且要記錄飢餓程度和胃口，每天都要測量體溫和熱量消耗，還有抽血。

進實驗室後，隨機分成兩組，一組先進行六天的早吃計劃，休息幾週後再進行六天的晚吃計劃，另一組則是相反，先進行晚吃計劃，再進行晚吃計劃。兩組都是每天半夜 12 點睡覺，早上八點起床，早吃組是早上 9 點吃早餐，下午 1:10 吃中餐，晚上 5:20 吃晚餐，也就是最後一餐是睡前 6 個小時 40 分鐘。晚吃組則是沒吃早餐，第一餐是下午 1:10，第二餐是傍晚 5:20，最後一餐算是宵夜，晚上 9:30 吃的，也就是睡前兩個半小時。

為了知道吃飯時間會怎麼影響脂肪生成(adipogenesis)和囤積，研究團隊也採集了脂肪細胞的檢體，以用來分析和比較這兩種飲食造成的基因表查差異。

▍實驗結果

他們發現晚四個小時吃，飢餓程度、燃燒熱量的方式和脂肪儲存的方式都不同。

晚吃對飢餓和調控食慾的瘦素(leptin)和飢餓素(ghrelin)有很大的影響，進而影響食慾。

除此之外，晚吃飯的情況下，熱量消耗的比較慢，脂肪生成相關的基因表現量增加，而脂肪分解(lipolysis)的基因表現則減少，也就是會促進脂肪增長。

• 參與者表示晚吃的話會更想吃，飢餓感大概是兩倍，而且尤其想吃澱粉類和肉類。
• 晚吃的話，在白天的 16 小時中，瘦素比早吃低了 16%，飢餓素和瘦素比例則是低了 34%，所以讓人飢餓感加倍。晚上睡覺的八個小時則是相反，瘦素是比早吃高了 10%，飢餓素低了 13%，飢餓素和瘦素比例低了 18%。總結全天 24 小時是瘦素比早吃低了 6%，統計上的差異並不顯著，但飢餓素和瘦素比例低了 12%，所以還是會讓人有餓感。
• 在晚吃的情況下，白天的熱量消耗比早吃低很多，每天大概少燃燒 59.4 大卡，也就是少了 5.03%。
• 晚吃的情況下，核心體溫(core body temperature, CBT)比早吃低。
• 晚吃的情況下，跟脂肪分解(lipolysis)相關的基因表現降低，而脂肪生成相關的基因表現上升，包括 p38 MAPK 訊息傳遞下降促使脂肪生成增加，或是 TGF-β 訊息傳遞下降，而這個訊息傳遞路徑會抑制脂肪生成。

▍總結

這個研究讓我們了解晚吃和肥胖之間的關聯，以及其生理和分子機制。

晚吃會造成：

• 瘦素降低 + 飢餓素和瘦素的比例上升 → 飢餓感上升
• 熱量消耗下降
• 核心體溫下降
• 脂肪分解相關的基因表現下降，脂肪生成相關的基因表現上升。

想想 168 是不是就是要讓人無法太晚吃東西啊？😂

對於晚下班的社畜來說，早吃晚餐和實施 168 好像一樣都有難度，大家覺得呢？


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Articles:

Late-Night Eating Impact | Harvard Medical School


Publications:

N Vujović, MJ Piron, J Qian et al. Late isocaloric eating increases hunger, decreases energy expenditure, and modifies metabolic pathways in adults with overweight and obesity. Cell Metabolism (2022) DOI: 10.1016/j.cmet.2022.09.007

為什麼劇烈運動後會沒食慾？原來是因為～

大家都知道運動有益健康，除了可以增加心肺功能，還可以控制血糖和減肥，到底為什麼運會有這些功效呢？這些看起來和身體的代謝功能有關，運動改變了什麼讓身體變得健康？想要知道答案，就要先比較一下運動前後的差異，看看運動後體內增加或減少了什麼有益於身體健康的東西。

劇烈運動後會產生 Lac-Phe

Baylor College of Medicine 和史丹佛醫學院的研究團隊讓老鼠跑跑步機，跑到牠們累爆後檢測他們血液，然後和跑步前比較，經過分析，的確發現了一些差別，例如已經知道的乳酸(lactate)，就是會讓你運動後幾肉酸痛的那個乳酸外，還有 fumarate，都會在運動後大量增加。不過讓他們驚訝的不是這兩個，而是 Lac-Phe (N-lactoyl-phenylalanine)，一個不在他們預期會出現在名單上的分子，卻橫掃所有代謝物名單。跑到虛脫的老鼠血液中的 Lac-Phe 在運動後大量增加，然後在一個小時後降回基線。Lac-Phe 是乳酸和氨基酸 phenylalanine (Phe) 結合後的代謝物。另外，他們也分析了賽馬比賽前和賽後的血液，發現牠們同樣有賽後血液中 Lac-Phe 大量增加的情形。

Lac-Phe 會降低食慾

其實之前就有研究發現 Lac-Phe 和運動的關係，只不過那時對這個分子的功能一無所知，這次研究團隊發現 Lac-Phe 是因為一個叫 CNDP2 (cytosolic nonspecific dipeptidase 2)的酵素所造成的，Lac-Phe 主要產生在有表現 CNDP2 的細胞，包括巨噬細胞(macrophages)、單核細胞(monocytes)，以及一些其他的免疫細胞外，還有各個器官的表皮細胞，並不像 lactate 主要在肌肉。研究團隊認為它和調節體內能量平衡有關，他們決定在吃了過多高脂料理而肥胖(diet-induced obese, DIO)的老鼠體內打入高劑量的 Lac-Phe，發現老鼠有效率的在一個小時後代謝掉 Lac-Phe，而且在之後的十二個小時內，這些平常愛吃的老鼠也對食物也興致缺缺，比平常少吃了一半，但牠們的運動或能量消耗並不受影響。不過，Lac-Phe 降低食慾的現象只出現在愛吃垃圾食物的老鼠身上，健康飲食的瘦子鼠不受 Lac-Phe 的影響，照吃。

接著，研究團隊連續幫老鼠打了十天的 Lac-Phe，在什麼都不做的情況下，結果老鼠的進食量和體重都降低了，葡萄糖和脂肪的平衡也改善了，難道這就是大家都夢寐以求的，不用運動也可以減肥嗎？（哦不，別忘了你喪失了食慾而少吃了很多垃圾食物。）另外，他們也發現缺少 CNDP2 酵素的老鼠，也就是無法產生 Lac-Phe 的老鼠，在經歷了四十天的高脂料理和激烈運動後，除了食慾比較大，脂肪和體重也增加了，比同樣吃高脂料理的正常老鼠體重多了 13%。

除了老鼠和賽馬外，研究團隊也想知道人類是否也是，這才是重點啊！他們分析了兩組人類實驗參與者，第一組的 36 位都是跑步，他們血液中的 Lac-Phe 在運動後是第三高，而其乳酸含量在運動結束時達到高峰，在一小時內恢復到基線。第二組的八人則測試了三種不同的運動，在比較過運動類型後，發現不同的運動方式會導致循環的 Lac-Phe 變化量不同，而這些變化與血液乳酸濃度相關。衝刺訓練(sprint training)，也就是間歇訓練 HIIT (High-intensity interval training)，引起的血液 Lac-Phe 上升最為明顯，是最高的。而且，在運動後3個小時，他們血液中的 Lac-Phe 仍高於基線。

我第一次聽到 HIIT 是研究所時我們的 lab tech 跟我說的，當菸酒生時因為很鬱悶，就會想要去運動（菸酒生的生活真的很鬱悶，不是斜槓變廚神，就是需要運動發洩一下），尤其實在等 WB 的時候，那時我們 lab tech 就建議我可以試 HIIT，就是快速衝刺 30 秒，用你最快的速度去跑，然後慢走休息一分鐘，再次衝刺 30 秒後慢走休息一分鐘，這樣重複十五到二十分鐘，可以有效消耗卡路里。

好，扯遠了。

其次是阻力訓練(resistance training)，也就是肌力訓練，包括啞鈴、深蹲(squats)、伏地挺身和彈力帶等等。第三高則是耐力訓練(endurance training)，也就是有氧運動，包括游泳、騎腳踏車、慢跑等等。

泛科學：阻力訓練有哪些好處與種類？

通常會以為，運動過後會很餓，然後狂吃，或是心裡覺得自己很努力，需要犒賞自己一下，這是回饋的神經迴路讓你吃的。但其實不然，原因是生體製造了大量的 Lac-Phe 抑制了你的食慾，而這是另一條神經迴路阻止你吃。

如果你運動後會狂吃，表示你運動的不夠，製造的 Lac-Phe 不夠多，如果你想減肥的話，請再加油！

哦，有趣的是激烈運動後沒食慾這個現象主要出現在男性身上，在女性身上則不一定，而實驗老鼠主要都是用公的。

這一新發現提高了我們對運動和飢餓之間相互作用的生理過程的理解，並有可能開發新的治療機會，有效地捕捉運動對人類健康的心血管代謝益處。

這是這篇研究的意外收穫。不過，為什麼 Lac-Phe 會影響食慾？科學家們也要再加油，記得要加入母鼠比較一下。



Articles:

Technology Networks / Appetite-Suppressing Molecule Could Be Why You Don’t Feel Hungry After a Hard Workout

GEN News / Exercise-Induced Metabolite that Reduces Food Intake Identified



Papers:

VL Li, Y He, K Contrepois et al. An exercise-inducible metabolite that suppresses feeding and obesity. Nature (2022)

減重手術讓你變成瘦子的腸道菌

大家看新冠病毒看膩了嗎？之前看到關於用腸道菌變瘦的文章，突然想起念研究所時看到的一篇研究，當時看的時候覺得好新奇，還跟我爸媽聊了這個研究，一直想分享，結果一直忘，現在想起來分享一下好了。

瘦子和胖子的腸道菌落有什麼不同嗎？醫療性的減肥方法之一是做胃繞道手術(roux-en-Y gastric bypass, RYGB)，通常用來治療嚴重的肥胖症，手術後可以減掉 65% ~ 75% 的體重，而且是長期的，為什麼呢？是因為手術改變了生理上的代謝，改變了賀爾蒙的表現，還有什麼其他可能的原因呢？其中一個被想到的是腸道菌，手術是否會改變腸道菌的生態？2013 年發表在 Science Translational Medicine 的這篇是老鼠實驗，他們幫老鼠做了胃繞道手術後，研究牠的腸道菌變化。

這篇研究裡面用的老鼠株是被餵了高脂食物後就會肥胖的易胖鼠，被分成三組做實驗。

1. RYGB + HFD (high-fat diet)
胃繞道手術兩週後吃高脂食物，但是術後三週內，老鼠體重下降 29%，而且體重維持到實驗結束還是這麼低。他們發現手術後老鼠雖的肥肉雖然減少了，但是瘦肉還存在，重要的是牠們的脂肪肝程度和肝臟的三酸甘油酯(triglyceride)都比第二組的 SHAM 老鼠還要低。

2. SHAM + HFD
假裝有動手術但只是開個刀，手術兩到三個禮拜後就恢復原本的體重了，之後再吃了兩個禮拜的高脂食物後就胖惹 27%。

3. WMS = SHAM + restricted food
假裝有動手術但只是開個刀，但是一直被控制飲食，希望維持跟 RYGB 老鼠一樣的體重，發現要少吃 25% 熱量的食物才能維持跟 RYGB 老鼠一樣苗條的身材。這組的脂肪肝和三酸甘油酯都和 RYGB 老鼠一樣低，但這是因為牠們節制飲食才達到的成果，RYGB 老鼠則是一樣大吃大喝還是一樣瘦。



為什麼 RYGB 老鼠大吃大喝還能維持苗條的身材？他們發現雖然 RYGB 老鼠大吃大喝，但大部分的熱量都被大出來了，所以真的吃進去了熱量是其他兩組的一半而已。另外，RYGB 老鼠的血糖也正常，跟有控制飲食的 WMS 老鼠一樣。

胃繞道手術對腸道菌生態有影響嗎？他們分析了手術前的糞便和手術後三個月內每週的糞便，看看腸道菌生態有什麼改變，結果發現手術後一週就出現了變化，這個變化持續了幾週，然後在五個禮拜後趨於穩定，SHAM 和 WMS 這兩組老鼠的腸道菌則是沒什麼變化。RYGB 老鼠手術後體內的 Bacteroidetes, Proteobacteria (Escherichia) 和 Verrucomicrobia (Akkermansia) 迅速增加，且這種增加是長期性的，Firmicutes 裡面以 Clostridiales 為主。SHAM 的腸道菌落則沒有什麼變化，Firmicute 裡面是以 Lactobacillales 和 Erysipelotrichales 為主。

RYGB 的好處跟腸道菌生態有關嗎？他們把把 RYGB, SHAM 和 WMS 老鼠的腸道菌移植到瘦的無菌鼠(germ-free)體內，看看有什麼變化。結果發現無菌鼠在移植了 RYGB 的腸道菌兩週後，體重降低了 5%，沒移植腸道菌或移植了 SHAM 腸道菌的老鼠則體重沒有變化，不過移植了 SHAM 或 WMS 腸道菌的老鼠需要節食，體重才能維持跟沒移植的老鼠一樣。另外，雖然移植了 SHAM 腸道菌的老鼠在體重上沒太大變化，但體脂肪比沒做腸道菌移植的老鼠多了很多。

做過胃繞道手術老鼠的腸道菌在減重上有某種程度的貢獻，那在人類身上呢？2015 年發表在 Cell Metabolism 的研究分析了手術九年後的腸道菌變化。這篇研究的對象除了做胃繞道手術的之外，還有做垂直胃束帶隔間手術的(vertical banded gastroplasty, VBG)，他們分析了 RYGB, VBG 和嚴重肥胖但沒做手術(OBS, obesity)的 BMI、腸道菌落，還有把腸道菌移植到無菌鼠體內後的影響。

分析發現 RYGB 手術後的腸道菌落和 VBG 和 OBS 差很多，但是 VBG 和 OBS 之間卻無太大差別。和老鼠一樣，RYGB 術後的腸道菌落中，gammaproteobacteria 比 OBS 要高，但是 Clostridium 比較低。當把腸道菌移植到無菌數體內後，接受 RYGB 人類腸道菌的老鼠的體脂在移植兩週後比接受 OBS 的少 43%，接受 VBG 腸道菌移植的則少 26%，這期間這三組老鼠的體重和飲食都一樣，不過接受 RYGB 老鼠的瘦肉平均增加率比其他兩組都高，RQ (respiration quotient, aka respiratory ration) 也比較低，顯示牠們的代謝是以消耗脂肪為主。

RQ = CO2 released / O2 absorbed

以上看來，腸繞道手術後形成的腸道菌落會改變代謝機制，增加熱量的消耗，進而造成脂肪降低。不過，移植腸道菌造成的減重是否是長期的，從這兩篇研究中看不出來，之前有研究顯示用移植腸道菌使其被移植者的腸道菌落改變是短暫的，想用腸道菌減肥可能需要長期的移植。另外，這兩篇都是用老鼠，在人類身上是否有相同效果並不知道。

相關文章：腸道菌也許可以用來治療氣喘和過敏

「腸道菌並不是你吃進去後就會順利在你體內住下來了，很多情況是過幾天後它們就消失了，所以需要每天吃。」



Papers:

AP Liou et al, Conserved Shifts in the Gut Microbiota Due to Gastric Bypass Reduce Host Weight and Adiposity. Science Translational Medicine (2013)

V Tremaroli et al, Roux-en-Y Gastric Bypass and Vertical Banded Gastroplasty Induce Long-Term Changes on the Human Gut Microbiome Contributing to Fat Mass Regulation. Cell Metabolism (2015)

肥胖會降低免疫細胞殺死癌細胞的能力

最近這篇研究，讓人稍微了解了一下肥胖和癌症的關係。這篇研究顯示肥胖會使脂肪會堆積在自然殺手細胞(natural killer cells, NK cells)，影響它們的代謝、基因表現和功能，使它們無法正常運作。

自然殺手細胞是一種免疫細胞，除了消滅外來的敵人外，它的其中一個攻擊目標是腫瘤細胞，因此可以限制癌細胞的擴散。自然殺手細胞殺死目標物的方法是分泌一種 lytic granules，這種 granules 裡面有醣蛋白 perforin 和酵素 granzymes (顆粒酶)，但是這個對抗機制需要消耗大量的能量，因此它們需要可以生產 ATP 的 glycolysis。

這篇研究發現肥胖會啟動 PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor; PPAR)，使脂肪堆積在 NK cells，導致它的代謝機制無法運轉，因此無法生產 ATP 去對抗癌細胞。

PPAR 是位於細胞核內的賀爾蒙接受器(nuclear receptor)，同時也是轉錄因子(transcription factor)，調控各種相關基因的表現，包括有脂肪的運送和代謝、肝醣生產等等，因此大量表現在肝臟和心臟等脂肪代謝率高的器官和脂肪組織裡。PPAR 像是一個脂肪探測器，它的配位基(ligand)包括自由脂肪酸(fatty acid)和其衍生物(derivatives)，free fatty acid (FFA) 會啟動 PPAR 和它的 signaling pathway，於是細胞接收到訊息後會開始處理細胞內的脂肪。


Figure: KEGG, Kanehisa Laboratories

在這篇研究裡，老鼠們被餵食高脂肪的食物(high-fat diet, HFD)，然後作者們檢視 NK cells 裡有哪些基因的表現量出現改變。沒想到在八週的高脂肪飲食過後，約有三千個基因的表現量和被餵食正常飲食(standard-fat diet, SFD)的老鼠不一樣，有些控制脂肪代謝的基因表現量升高了，主要多是和 PPAR 相關的，而和 cytotoxicity 還有 mTOR 相關的基因表現則下降了，例如受 mTOR 調節的 granzymes。這些變動顯示肥胖會使 NK cells 轉換它的運作，把它禦敵的功能轉換成以代謝脂肪為主。

接著他們比較了肥胖老鼠和瘦老鼠體內 NK cells 的循環狀態，發現肥胖老鼠體內的 NK cells 循環比較慢，而且它們殺死的腫瘤細胞比較少。除此之外，他們也發現肥胖老鼠的 NK cells 裡面有脂肪球堆積，而細胞內用來殺死目標細胞的 perforin granules 卻減少了。他們也用人類的 NK cells 做測試，在培養液中加入 FFA，NK cells 會從培養液中吸收 FFA 進細胞內，他們發現細胞內越多脂肪球堆積的，perforin granules 就越少，有的甚至沒有，而脂肪堆積也讓 NK cells 喪失殺死癌細胞的能力。另外，因為 granzyme 的表現量是受 mTOR 調控的，mTOR pathway 被啟動後會使 NK cells 開始運作 glycolysis 生產能量，所以他們也檢視惹 mTOR pathway 和 NK cells 間的關係。他們發現當 mTOR pathway 被抑制時，NK cells 的殺敵能力大為下降，而在肥胖的情況下，mTOR 是失能的。他們在培養液裡加了脂肪酸後，NK cells 無法啟動 glycolysis 和 OXPHOS，也因此製造出的 ATP 也少很多。在老鼠試驗中，肥胖老鼠的 NK cells 的代謝率和 glycolysis 效率都比正常飲食的老鼠低很多。



以上結果皆顯示，當周遭環境有很多自由脂肪酸的時候（也就是肥胖），NK cells 會把它的禦敵機能(cytotoxicity, mTOR pathway)和生產能量(glycolysis, OXPHOS)的機制轉換到代謝脂肪(lipid metabolism, PPAR pathway)，因而導致它的免疫殺敵的功能下降，殺死癌細胞的效能也降低了。

既然如此，那啟動 PPAR 會抑制 mTOR 的功能嗎？作者們在培養液裡加惹 FFA 和 PPARα/δ agonists 去啟動 PPAR，結果從瘦子體內取得的 NK cells 開始吸收脂肪，glycolysis 效率降低，而且 perforin 和 granzyme B 的表現量也大為下降；但是當含有 FFA 的培養液裡加入惹 PPARα/δ antagonists 之後，脂肪便不再堆積在 NK cells 的細胞內，而且也沒有 perforin 表現降低的現象。除此之外，他們也找尋到底是在哪個地方降低惹 NK cells 的御敵能力，他們發現當 PPAR 被脂肪酸啟動或是 mTOR 被抑制的時候，NK cells 可以找到癌細胞，但無法釋出 lytic granules 去消滅癌細胞，而且也會抑制 NK cells 的繁殖。

這篇研究的結果看起來是在 NK cells 裡，用來生產能量對抗癌細胞的 glycolysis 和代謝脂肪的 PPAR 只能擇其一，作者最後有提到說有研究顯示用 rapamycin 去抑制 glycolysis，使癌細胞沒有養份增生，但是這篇研究顯示如果抑制 glycolysis 的話也會使 NK cells 無法生產能量殺死癌細胞，因此使用 rapamycin 可能也不是個好方法。


不負責任結論：最好的方法就是不要過胖讓體內有過多的脂肪去抑制 NK cells 的功能。XD



Article:

TN / ‘Fat-clogged’ Immune Cells Fail to Fight Tumors


Papers:

X Michelet et al, Metabolic reprogramming of natural killer cells in obesity limits antitumor responses. Nature Immunology (2018)

D Fanale et al, The Interplay between Metabolism, PPAR Signaling Pathway, and Cancer. PPAR Research (2017)

M Pawlak et al, Molecular mechanism of PPARα action and its impact on lipid metabolism, inflammation and fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatology (2015)

LR de Armas & ER Podack, Chapter Sixteen - Natural killer cytolytic activity. Basic Science & Clinical App (2010)

不喝酒也會有脂肪性肝炎

最近在《Science》有個專題是討論脂肪肝的，不是只有喝酒才會引起脂肪性肝炎，因為飲食而肥胖的人也會。1990 年代中期時，有位病人走進 UCSD 的醫學中心裡，幼兒肝病學家 Joel Lavine 的辦公室。這位病患被檢驗出肝臟受損嚴重，他有著致命性的肥胖，因為脂肪已經進入到細胞，壓迫到細胞核(nuclei)和其他東西，他的肝臟已經跟一個有酒癮的中年人的肝臟一樣，但是他只有八歲。


Figure:V. ALTOUNIAN/SCIENCE（圖解》脂肪肝發展過程：1. 健康肝臟；2. 脂肪開始堆積；3. 發展成 NASH，特徵是開始發炎；4. 細胞脹大；5. 有時候會產生疤痕）

NAFLD (非酒精性脂肪肝病)

非酒精性脂肪肝病分成兩種，一種是非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver,NAFL)，就是並非喝酒造成的脂肪肝，算是還滿常見的，通常肥胖者和糖尿病患者得到的風險較高，研究顯示大約有 75% 的肥胖者有 NAFLD，嚴重的話會演變成非酒精性脂肪性肝炎(NASH, nonalcohol steatohepatitis)。

NASH 在 1980 年代以前有幾十年的時間沒被確認，主要原因是因為醫生常把它和酒精性脂肪肝炎(ASH, alcoholic steatohepatitis)搞混，ASH 是因為重度飲酒而造成的肝臟脂肪堆積，雖然多脂肪肝病患否認他們有喝酒，但醫生認為他們都偷偷狂飲，University of Virginia 的肝病學家 Stephen Caldwell 說，那時候大家會認為「你一定是酒鬼才會有肝病」。接著在 1980 年的時候，Mayo Clinic 的病理學家 Jurgen Ludwig 和同事加了 NASH 的 N 來和形容並非因嗜酒而造成的脂肪性肝炎，接著不少兒童也被發現有 NASH，幫助解開此病與喝酒無關的疑竇，Lavine 道。

Lavine 知道這個小男孩得到的是非酒精性脂肪性肝炎，由於 NASH 會損毀肝臟，病患可能會需要肝臟移植，重則會死掉。雖然當 Lavine 還在波士頓兒童醫院(Boston Children's Hospital)工作時就碰過一些 NASH 病童，但他發現在 San Diego 患有此病的兒童很多，幾乎每個禮拜就會有一打疑似患有 NASH 的病童接受檢驗，而且多是西班牙裔。現在不只是在 San Diego，整個美國的人口都有這個狀況，因為現今高熱量的飲食和靜態的生活方式，美國有 20-30% 的非嗜酒人口有脂肪肝。不過這個疾病越來越普遍，像是印度偏鄉這種被認為不會有 NASH 的都有這個情況，「這已變成是各地嚴重的問題」，法國巴黎 Pitié-Salpêtrière Hospital 的肝病學家 Vlad Ratziu 如此說道。雖然這類肝臟脂肪的累積是良性的，但是有 30% 的人會發展成 NASH，而且有可能會變成肝臟衰竭、肝癌，甚至導致死亡，目前仍無藥可治，只能依靠換肝，它已變成是第二高需要肝臟移植的疾病（第一是 C 型肝炎），不過在此同時，有大量的藥廠對研發治療 NASH 的藥物有極大興趣，大約有超過二十種藥物在研發階段，Ratziu 預估在未來五年內至少會有一種療法獲得認可。

University of Texas Southwestern Medical Center 的分子生物學家 Jay Horton 說脂肪肝就是一種「卡路里過量的疾病」，當吃下去和燃燒掉的卡路里不平衡時，器官的功能就會產生轉換。血液中的脂肪酸(fatty acids)會先到肝臟，然後再被派送到身體的其他部位，肝臟本身保留的脂肪酸不多， University of Missouri 的營養生理學家 Elizabeth Parks 舉例說，一個身材標準的七十公斤男人會有大約十四公斤的脂肪，但其中只有 125g 會留在肝臟，而肝臟有很多方法可以送走脂肪。然而，在一些人身體裡，肝臟就像是一個三酸甘油脂(triglycerides)的儲藏槽，有時候會堆積到使得肝臟看起來就像一坨奶油，Lavine 說。除了飲食中的脂肪，學者們發現另外有兩個來源，一個是儲藏脂肪的細胞 adipocytes，會持續釋出脂肪酸，最後就會跑到肝臟，另一個就是肝臟本身也會生產脂肪，這三個來源合在一起變導致肝臟疾病。


Figure:V. ALTOUNIAN/SCIENCE（造成脂肪肝的原因）

Parks 和她的團隊去年在 Gastroenterology 發表了一篇論文，說明肝臟是會自己生產脂肪的，他們用放射物質標記自願者的食物，然後觀察脂肪酸是在哪裡生產的，結果發現有脂肪肝的人，他們的肝臟製造的脂肪酸量是健康的人的三倍。而代謝有問題的人，Indiana University 醫學院的肝病學家 Naga Chalasani 說胰島素抗性(insulin resistance)可能是造成肝臟脂肪堆積的關鍵因素。這種情況是發生在當細胞對胰島素沒有反應，通常是因為營養過剩，然後促進肝臟脂肪堆積。舉例來說，在正常情況下胰島素是讓脂肪細胞 adipocytes 停止釋出脂肪酸的，但在 Parks 和她的團隊在他們去年發表的研究中顯示，抗胰島素的脂肪細胞會不停地釋放脂肪酸到血液中。而肝臟通常都會把三酸甘油脂外送出去已排掉多餘的脂肪，但胰島素抗性反而會使肝臟生產更多三酸甘油脂，造成整個儲藏機轉崩潰。

大約有 25% 有脂肪肝的人會變成肝硬化(cirrhosis)，而 NASH 患者跟良性脂肪肝相較之下有兩個特徵，一是發炎(inflammation)狀況比較嚴重，二是肝細胞(hepatocytes)會漲成兩倍大，這兩者都會導致肝纖維化(fibrosis)，或造成含有大量膠原蛋白(collagen)的瘢痕組織(scar tissue)，瘢痕的進展會漸漸擴散到整個肝臟，健康的細胞會越來越少，有時候會變成肝功能衰竭。肝硬化則有可能轉變成肝癌，雖然學著們至今還不知道其中的機制為何。UCSD 的肝病學家 Rohit Loomba 說，目前最大的疑惑是為什麼有三分之一脂肪肝的患者會變成 NASH，有些科學家認為是因為脂肪本身就對肝細胞有害，有些則認為是發炎和氧化壓力(oxidative)的關係。

目前醫生對 NASH 所能做的有限，頂多是建議要少吃多運動，如果病患的狀況嚴重，就可能考慮做肝臟移植，但以現況來說，Caldwell 表示，「救回病情很嚴重的患者的能力是有限的」。不過這個情形可能很快就會改善，因為很多生技公司和藥廠被大量的市場需求所吸引，估計每年有三百五十億的市場價值。目前嘗試中的藥物包括維他命 E、糖尿病藥物 pioglitazone，和一堆正在發展中的藥物，例如 aramchol（脂肪酸和膽汁合成物）和 cenicriviroc，都已進入 phase II 的階段。雖然如此，還是有許多需要克服的，Loomba 說目前所有測試中的藥物只能治癒不超過 50% 的 NASH 患者，而有的藥可能會有造成心血管疾病的副作用。


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最有效的方法可能是從生活習慣改變起，預防 NASH 的發生吧。

本文重點：少吃多運動，少吃多運動，少吃多運動！（很重要所以說三次）

PS. 本文偷懶只提了個原文的大概，完整原文請見下面連結。

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Article:

M. Leslie, Feature: How what we eat is destroying our livers. Science News (2015)