吃宵夜為什麼會變胖？

大家都幾點吃晚餐呢？或是有在吃宵夜嗎？

你可能知道吃宵夜會變胖，但你知道在什麼時間吃東西有差嗎？哈佛大學的研究團隊發現，是有差的！

▋肥胖對健康的影響

根據全球肥胖觀察(World Obesity Observatory)，全球肥胖人口自 1975 年到 2022 年之間增加了三倍，NCD-RisC (NCD Risk Factor Collaboration) 於 2024 年時發表的一篇報告顯示目前全球肥胖人口大約有十億人，成人有 8.8 億，五到十九歲的兒童和青少年則有 1.59 億。

肥胖已成為全球最嚴重的健康問題之一，可能增加的疾病風險包括糖尿症、心血管疾病、脂肪肝和癌症等等，不只會影響身理健康，也會影響心理健康。

▋目前的減肥方法

如大家所知道的，不靠藥物的減肥方法不外乎少吃多運動，各種飲食控制方法，包括流行的生酮或 168 飲食法等等。其中 168 是一種限時飲食法，就是只在白天的八小時內吃東西，也就是說沒有宵夜這件事。就算不執行 168，你可能也聽過太晚吃東西，或是睡前吃東西容易胖，不過除了太晚吃沒機會動一動消化食物和消耗能量外，你知道為什麼太晚吃容易胖嗎？

哈佛大學的這篇研究探討了延後吃飯時間對肥胖的影響，近一步了解為什麼太晚吃東西容易肥胖，包括熱量攝取和消耗，以及脂肪細胞的代謝和儲存情況。

▍實驗方式

他們找了 16 位平均年齡約 37 歲的過胖者進行兩種飲食計畫，一種是嚴格執行早吃，另一種是一樣的食物，但是晚四個小時吃。在進實驗室進行飲食計劃的前兩、三個禮拜，參與者要先在家裡執行規律的生活，包括每天要固定的時間起床和睡覺，每天睡八個小時，且要固定時間吃東西。在進實驗室的前三天，他們提供參與者三餐以執行嚴格的飲食控管，在固定的時間吃一樣的食物，並且要記錄飢餓程度和胃口，每天都要測量體溫和熱量消耗，還有抽血。

進實驗室後，隨機分成兩組，一組先進行六天的早吃計劃，休息幾週後再進行六天的晚吃計劃，另一組則是相反，先進行晚吃計劃，再進行晚吃計劃。兩組都是每天半夜 12 點睡覺，早上八點起床，早吃組是早上 9 點吃早餐，下午 1:10 吃中餐，晚上 5:20 吃晚餐，也就是最後一餐是睡前 6 個小時 40 分鐘。晚吃組則是沒吃早餐，第一餐是下午 1:10，第二餐是傍晚 5:20，最後一餐算是宵夜，晚上 9:30 吃的，也就是睡前兩個半小時。

為了知道吃飯時間會怎麼影響脂肪生成(adipogenesis)和囤積，研究團隊也採集了脂肪細胞的檢體，以用來分析和比較這兩種飲食造成的基因表查差異。

▍實驗結果

他們發現晚四個小時吃，飢餓程度、燃燒熱量的方式和脂肪儲存的方式都不同。

晚吃對飢餓和調控食慾的瘦素(leptin)和飢餓素(ghrelin)有很大的影響，進而影響食慾。

除此之外，晚吃飯的情況下，熱量消耗的比較慢，脂肪生成相關的基因表現量增加，而脂肪分解(lipolysis)的基因表現則減少，也就是會促進脂肪增長。

• 參與者表示晚吃的話會更想吃，飢餓感大概是兩倍，而且尤其想吃澱粉類和肉類。
• 晚吃的話，在白天的 16 小時中，瘦素比早吃低了 16%，飢餓素和瘦素比例則是低了 34%，所以讓人飢餓感加倍。晚上睡覺的八個小時則是相反，瘦素是比早吃高了 10%，飢餓素低了 13%，飢餓素和瘦素比例低了 18%。總結全天 24 小時是瘦素比早吃低了 6%，統計上的差異並不顯著，但飢餓素和瘦素比例低了 12%，所以還是會讓人有餓感。
• 在晚吃的情況下，白天的熱量消耗比早吃低很多，每天大概少燃燒 59.4 大卡，也就是少了 5.03%。
• 晚吃的情況下，核心體溫(core body temperature, CBT)比早吃低。
• 晚吃的情況下，跟脂肪分解(lipolysis)相關的基因表現降低，而脂肪生成相關的基因表現上升，包括 p38 MAPK 訊息傳遞下降促使脂肪生成增加，或是 TGF-β 訊息傳遞下降，而這個訊息傳遞路徑會抑制脂肪生成。

▍總結

這個研究讓我們了解晚吃和肥胖之間的關聯，以及其生理和分子機制。

晚吃會造成：

• 瘦素降低 + 飢餓素和瘦素的比例上升 → 飢餓感上升
• 熱量消耗下降
• 核心體溫下降
• 脂肪分解相關的基因表現下降，脂肪生成相關的基因表現上升。

想想 168 是不是就是要讓人無法太晚吃東西啊？😂

對於晚下班的社畜來說，早吃晚餐和實施 168 好像一樣都有難度，大家覺得呢？


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Articles:

Late-Night Eating Impact | Harvard Medical School


Publications:

N Vujović, MJ Piron, J Qian et al. Late isocaloric eating increases hunger, decreases energy expenditure, and modifies metabolic pathways in adults with overweight and obesity. Cell Metabolism (2022) DOI: 10.1016/j.cmet.2022.09.007

另一種新型減肥藥的可能 -- GDF15

也許減肥過的人都知道，減重的時候，身體的代謝會變慢，在你減了 10 % 的體重後，代謝率會每天降低 200-300 卡路里，因此即使你繼續減少卡路里的攝取，體重會越來越難減，這個現象稱為適應性產熱效應(adaptive thermogenesis)，但背後的機制並不清楚。

加拿大 McMaster University 的研究團隊解開了這個謎團，並發現了一個解法，一個不但可以減重，還可以維持代謝率的藥物，研究結果發表在六月的 Nature。他們發現一個叫 GDF15 (growth/differentiation factor 15)的蛋白會刺激肌肉細胞燃燒更多熱量，進而達到減重的效果。

GDF15 是 TGFβ superfamily 的一員，GDF15 主要表現在肝臟和腎臟，當細胞遭受到壓力時便會產生，例如缺氧(hypoxia)和耐力運動(endurance exercise)。在之前的老鼠實驗裡，當研究團隊把合成的 GDF15 打進肥胖老鼠體內後，GDF15 會和受體 GFRAL (GDNF family receptor α–like) 結合，啟動細胞的訊息傳遞，老鼠的飲食攝取會減少，不但瘦下來了，血糖控制也有所改善。而後，Steinberg 的研究團隊發現第二型糖尿病藥物 metformin 會刺激 GDF15 的分泌，並且降低老鼠的食慾，但不清楚其機制，然後再查了 GDF15 的功能之後，心想這三小，因為 GDF15 升高會增加癌症、心臟病、中風和死亡風險，但卻有研究表示 metformin 和長壽有關？！就在他們百思不得其解的時候，有篇刊在 Science 的研究顯示，GDF15 會降低癌症患者的食慾，於是他們猜想，也許 GDF15 控制代謝的功能和降低食慾是各自獨立的。



他們把老鼠分成兩組，一組注射的 GDF15，另一組則沒有，然後在兩週的期間內，GDF15 組吃什麼，沒注射 GDF15 的那一組就吃什麼，結果如其所料，兩組的體重皆下降了 5%。但是！當他們把實驗延長了四個禮拜後，沒注射 GDF15 的老鼠在減重上遇到了瓶頸，就跟大多數減肥的人一樣，節食剛開始的時候體重的確會下降，但之後就會卡關，雖然仍然繼續節食，但體重卻無法再下降，這些老鼠的代謝率下降，但體重沒有跟著下降。然而，注射了 GDF15 的老鼠的體重卻繼續下降，低劑量組的老鼠體重減了 15%，也就是降到原本體重的 85%，高劑量組的則是減少了 24%。

他們用基因改造的方式移除老鼠腦中 GDF15 的受體，結果顯示其受體在熱量消耗中扮演著重要的角色，但卻不解其中的關聯。是透過甲狀腺素嗎？不是。是皮質醇嗎？不是。棕色脂肪細胞燃燒的熱量也沒增加，難道是肌肉？在超過一年的研究之後，他們發現是交感神經系統(sympathetic nervous system)。透過刺激交感神經系統，GDF15 會使肌肉釋放出的鈣離子增加，而這個過程需要很多的 ATP 來調控鈣離子，要用掉很多 ATP 的話，就會需要燃燒很多熱量。當研究人員比較了兩組老鼠的肌肉量後發現，只有節食、沒有注射 GDF15 的老鼠減掉的不只脂肪，還有肌肉，但是有注射 GDF15 的老鼠，牠們的肌肉還在！而這是和 GLP-1 agonists 最大的不同點。

GLP-1 agonists 是什麼呢？就是近期最被看好的減肥藥，Novo Nordisk 的 Wegovy® (semaglutide) 和瘦瘦筆 Saxenda® (liraglutide)，以及 Eli Lilly 的新藥 Mounjaro™ (tirzepatide) 都是屬於 GLP-1 agonists，主要是在血糖升高的時候刺激體內胰島素的分泌。

相關文章：Eli Lilly 的新型減重藥未來是否會打敗 Wegovy？

不過，Eli Lilly 不只有 Mounjaro，它也有 GFRAL agonist，它的 LY3463251 在第二期量床試驗中，雖然有顯著降低食慾，在減輕體重上的效果卻還好，因此需要更多的研究，才能知道如何增進它在人類上的減重效果，畢竟 GLP-1R agonist 也不是一開始效果就這麼好，科學家花了二十年才有如今的成果，GFRAL agonist 的未來還是充滿希望。


Articles:

FIERCE Biotech｜Protein revs up metabolism to help mice lose weight, keep muscle (2023)


Publication:

D Wang, LK Townsend, GJ DesOrmeaux et al. GDF15 promotes weight loss by enhancing energy expenditure in muscle. Nature (2023) DOI: 10.1038/s41586-023-06249-4

D Wang, EA Day, LK Townsend et al. GDF15: emerging biology and therapeutic applications for obesity and cardiometabolic disease. Nat Rev Endocrinol (2021) DOI: 10.1038/s41574-021-00529-7

為什麼劇烈運動後會沒食慾？原來是因為～

大家都知道運動有益健康，除了可以增加心肺功能，還可以控制血糖和減肥，到底為什麼運會有這些功效呢？這些看起來和身體的代謝功能有關，運動改變了什麼讓身體變得健康？想要知道答案，就要先比較一下運動前後的差異，看看運動後體內增加或減少了什麼有益於身體健康的東西。

劇烈運動後會產生 Lac-Phe

Baylor College of Medicine 和史丹佛醫學院的研究團隊讓老鼠跑跑步機，跑到牠們累爆後檢測他們血液，然後和跑步前比較，經過分析，的確發現了一些差別，例如已經知道的乳酸(lactate)，就是會讓你運動後幾肉酸痛的那個乳酸外，還有 fumarate，都會在運動後大量增加。不過讓他們驚訝的不是這兩個，而是 Lac-Phe (N-lactoyl-phenylalanine)，一個不在他們預期會出現在名單上的分子，卻橫掃所有代謝物名單。跑到虛脫的老鼠血液中的 Lac-Phe 在運動後大量增加，然後在一個小時後降回基線。Lac-Phe 是乳酸和氨基酸 phenylalanine (Phe) 結合後的代謝物。另外，他們也分析了賽馬比賽前和賽後的血液，發現牠們同樣有賽後血液中 Lac-Phe 大量增加的情形。

Lac-Phe 會降低食慾

其實之前就有研究發現 Lac-Phe 和運動的關係，只不過那時對這個分子的功能一無所知，這次研究團隊發現 Lac-Phe 是因為一個叫 CNDP2 (cytosolic nonspecific dipeptidase 2)的酵素所造成的，Lac-Phe 主要產生在有表現 CNDP2 的細胞，包括巨噬細胞(macrophages)、單核細胞(monocytes)，以及一些其他的免疫細胞外，還有各個器官的表皮細胞，並不像 lactate 主要在肌肉。研究團隊認為它和調節體內能量平衡有關，他們決定在吃了過多高脂料理而肥胖(diet-induced obese, DIO)的老鼠體內打入高劑量的 Lac-Phe，發現老鼠有效率的在一個小時後代謝掉 Lac-Phe，而且在之後的十二個小時內，這些平常愛吃的老鼠也對食物也興致缺缺，比平常少吃了一半，但牠們的運動或能量消耗並不受影響。不過，Lac-Phe 降低食慾的現象只出現在愛吃垃圾食物的老鼠身上，健康飲食的瘦子鼠不受 Lac-Phe 的影響，照吃。

接著，研究團隊連續幫老鼠打了十天的 Lac-Phe，在什麼都不做的情況下，結果老鼠的進食量和體重都降低了，葡萄糖和脂肪的平衡也改善了，難道這就是大家都夢寐以求的，不用運動也可以減肥嗎？（哦不，別忘了你喪失了食慾而少吃了很多垃圾食物。）另外，他們也發現缺少 CNDP2 酵素的老鼠，也就是無法產生 Lac-Phe 的老鼠，在經歷了四十天的高脂料理和激烈運動後，除了食慾比較大，脂肪和體重也增加了，比同樣吃高脂料理的正常老鼠體重多了 13%。

除了老鼠和賽馬外，研究團隊也想知道人類是否也是，這才是重點啊！他們分析了兩組人類實驗參與者，第一組的 36 位都是跑步，他們血液中的 Lac-Phe 在運動後是第三高，而其乳酸含量在運動結束時達到高峰，在一小時內恢復到基線。第二組的八人則測試了三種不同的運動，在比較過運動類型後，發現不同的運動方式會導致循環的 Lac-Phe 變化量不同，而這些變化與血液乳酸濃度相關。衝刺訓練(sprint training)，也就是間歇訓練 HIIT (High-intensity interval training)，引起的血液 Lac-Phe 上升最為明顯，是最高的。而且，在運動後3個小時，他們血液中的 Lac-Phe 仍高於基線。

我第一次聽到 HIIT 是研究所時我們的 lab tech 跟我說的，當菸酒生時因為很鬱悶，就會想要去運動（菸酒生的生活真的很鬱悶，不是斜槓變廚神，就是需要運動發洩一下），尤其實在等 WB 的時候，那時我們 lab tech 就建議我可以試 HIIT，就是快速衝刺 30 秒，用你最快的速度去跑，然後慢走休息一分鐘，再次衝刺 30 秒後慢走休息一分鐘，這樣重複十五到二十分鐘，可以有效消耗卡路里。

好，扯遠了。

其次是阻力訓練(resistance training)，也就是肌力訓練，包括啞鈴、深蹲(squats)、伏地挺身和彈力帶等等。第三高則是耐力訓練(endurance training)，也就是有氧運動，包括游泳、騎腳踏車、慢跑等等。

泛科學：阻力訓練有哪些好處與種類？

通常會以為，運動過後會很餓，然後狂吃，或是心裡覺得自己很努力，需要犒賞自己一下，這是回饋的神經迴路讓你吃的。但其實不然，原因是生體製造了大量的 Lac-Phe 抑制了你的食慾，而這是另一條神經迴路阻止你吃。

如果你運動後會狂吃，表示你運動的不夠，製造的 Lac-Phe 不夠多，如果你想減肥的話，請再加油！

哦，有趣的是激烈運動後沒食慾這個現象主要出現在男性身上，在女性身上則不一定，而實驗老鼠主要都是用公的。

這一新發現提高了我們對運動和飢餓之間相互作用的生理過程的理解，並有可能開發新的治療機會，有效地捕捉運動對人類健康的心血管代謝益處。

這是這篇研究的意外收穫。不過，為什麼 Lac-Phe 會影響食慾？科學家們也要再加油，記得要加入母鼠比較一下。



Articles:

Technology Networks / Appetite-Suppressing Molecule Could Be Why You Don’t Feel Hungry After a Hard Workout

GEN News / Exercise-Induced Metabolite that Reduces Food Intake Identified



Papers:

VL Li, Y He, K Contrepois et al. An exercise-inducible metabolite that suppresses feeding and obesity. Nature (2022)

Evalute 2023 最賺錢前十大藥廠預測

大家覺得今年的生技產業會怎麼發展呢？最看好哪個公司或新藥呢？我自己是覺得減肥藥會賣最好。XD

根據 Evaluate Vantage 的預測，Pfizer, Merck 和 J&J 在 2023 年可能依然佔據著前三名的銷售領先地位，但是營收成長最多的公司卻可能會有所不同。Evaluate 認為今年銷售額成長最高的公司將會是 Novo Nordisk, AstraZeneca 和 Eli Lilly，估計在今年分別增加 3.5 億美元、2.5億美元、2億美元的銷售額。



糖尿病和肥胖藥物估計會是 Novo 和 Lilly 今年的主銷產品，去年市場上 Novo 的 GLP-1 藥物 Ozempic 和 Wegovy 需求很高導致供應缺貨，另有 Lilly 的競爭藥物 Trulicity 和 Mounjaro。Evaluate 預測在 2023 年這三項產品將在個別產品年度營銷成長中表現最佳的前十名內，Ozempic 預計排名第三，可能會增加 20 億美元的新銷售額，排名第四的 Mounjaro 可能會略低於 Ozempic，Wegovy 則排名第七，可能在今年再增加 15 億美元的新銷售額。



相關文章：Eli Lilly 的新型減重藥未來是否會打敗 Wegovy？

除了糖尿病藥物外，被認為將會是營收成長最高的藥物還有 Merck 針對 PD-L1 的癌症抗體藥 Keytruda (pembrolizumab)，以及 Sanofi 和 Regeneron 合作研發針對 IL-4/13 的抗體藥 Dupixent (dupilumab)。Evalute 認為 Keytruda 將會是 2023 年全球銷售最好的藥物，預計會增加近 30 億美元的銷售額，達到每年約 240 億美元的總銷售額。Sanofi 和 Regeneron 的異位性皮膚炎抗體藥 Dupixent 則將帶來約 20 億美元的銷售額，預計在 2023 年超過 100 億美元的銷售額。

不過，由於近前來成長快速的公司越來越多，大藥廠的領先地位可能不再，Evalute 認為 Merck 在 2023 年的銷售額會下降。Merck 賣很好的糖尿病藥物 Januvia (sitagliptin) 和 Janumet (sitagliptin/metformin) 為 DPP-4 (dipeptidyl peptidase 4) 抑制劑，根據其 10-K 報表，這兩個藥物在美國的專利權於 2023 年到期，Viatris 的學名藥將會是其競品。Evaluate 預測 Januvia 在 2023 年的銷售額會減少 15 億美元，Janumet 也會掉超過 6 億美元。不過，最大的危機是它的新冠藥物 Lagevrio (molnupiravir)，Evaluate 預測該藥將在 2023 年暴跌近 42 億美元，降至10億美元，而輝瑞的 Paxlovid 則可能成為 2023 年世界第四銷售最佳的藥物，估計銷售額約 130 億美元。

Sanofi 也將在 2023 年面臨挑戰，前兩年得 FDA 批准的兩個胰島素 biosimilars，Viatris 的 Semglee 和 Eli Lilly 的 Rezvoglar 會一起搶佔市場，在 Evaluate 的前十大藥廠名單內排名第九。

被預測 2023 年銷售成長最高的第七到十名分別為 BMS (Bristol Myers Squibb)和小野製藥針對 PD-L1 的癌症抗體藥 Opdivo (Nivolumab)，Abbvie 針對 IL-23A，用來治療 Plaque psoriasis 和 Crohn's Disease 的抗體藥 Skyrizi (Risankizumab)，輝瑞的抗凝血藥 Eliquis，以及 Abbvie 用來治療類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)的 JAK 抑制劑 Rinovoq。



Article:

FIERCE Pharma / Novo, AZ, Lilly will top pharma's 2023 sales growth: Evaluate

關掉你的食慾

你有即便不餓，也想狂吃的時候嗎？吃東西不只是為了果腹，很多時候，也只是想享受生活。

老鼠跟人類一樣，會沈溺在美食裡，水和糖水，牠們會選擇糖水。最近冷泉港實驗室(Cold Spring Harbor Laboratory, CSHL)的研究團隊發現，控制恐懼感的大腦杏仁核裡有一組神經細胞，會讓老鼠在不餓的情況下也大吃高脂和甜食，一種叫享樂飲食(hedonic eating)的行為，也就是吃東西不是為了生存，而是為了快樂。這些細胞在杏仁核裡一個叫 IPAC (interstitial nucleus of the posterior limb of the anterior commissure) 的區域，之前有研究顯示這區有大量的 neurotensin (Nt, 一種 neuropeptide)，如果在大腦的某些區塊輸入 Nts，便可以調控飲食、體溫和活動等等，表示 Nts 和體內能量的攝取和使用有關，於是研究團隊想知道杏仁核裡表現 neurotensin 的神經細胞是否也和能量的攝取和使用有關。

他們給節食候的老鼠不同的食物，看哪種食物會讓 IPAC 裡的 Nts 細胞活躍起來，發現不管在味覺還是嗅覺上：

普通飼料 vs. 高脂飼料：高脂勝

水 vs. 糖水：糖水勝

礦物油(mineral oil) vs. 黑白巧克力：白巧克力勝



有一種說法是：飢餓會讓食物更美味，是一種飢餓效應(alliesthesia)。的確，飢餓的時候，老鼠更傾向於吃垃圾食物，IPAC Nts 神經細胞對高脂食物的反應也比在不餓的時候更活躍。那在不餓的情況下，Nts 神經細胞的啟動會讓老鼠吃過量嗎？還會一樣選擇垃圾食物嗎？

研究團隊在老鼠的 Nts 神經細胞裡送進了表現感光蛋白(channelrhodopsin)的基因，可以用光啟動 Nts 神經細胞，結果在老鼠飽足的狀態下，如果用光啟動這些神經細胞，老鼠的進食量就增加了，給牠們不同的食物做測試，也是：

白巧克力勝！

高脂肪食物勝！

除此之外，這些老鼠的活動量還變低了，整個就是個多吃少動的狀態。

但是，當他們抑制了這些神經細胞的活動後，老鼠對高脂食物的攝取量變少了，對糖水的偏好也降低了，而且活動量還增加。這些老鼠不再受高熱量食物引誘，不再為了享受而吃，而是為了生存而吃。他們快樂的吃健康的食物，只吃夠維持生體運作得食物量，也變得比較健康了。

作者表示，一旦啟動這些神經細胞，就會不停的想吃高熱量食物。大部分在治療過重(obesity)的人，很少能夠成功長期控制體重，市面上雖然有藥物，但都有副作用，如果可以把這些神經細胞關掉，也許就可以控制食慾？他們的下一個計畫是看看如何可以操控這些神經細胞，除了看看這些細胞對不同的食物是否有不同反應外，也想知道是否可以藉著調控這些細胞而達到減肥的效果。


Article:

 
CSHL / Got junk food on the brain? These cells may be to blame


原論文：Neurotensin neurons in the extended amygdala control dietary choice and energy homeostasis. Nature Neuroscience (2022)

無法看 Nature 期刊的可以看在 bioRxiv 上的：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.08.03.454970v1.full#F2

Eli Lilly 的新型減重藥未來是否會打敗 Wegovy？

Eli Lilly 前兩天公佈了他的減重新藥 Tirzepatide 的第三期臨床試驗結果，在它的 SURMOUNT-1 臨床試驗裡，試驗者在服用了 72 週的 Tirzepatide 後減了 24 公斤 [1]。

有兩種第二型糖尿病藥物也可以用來減重，一種是 SGLT-2 (sodium glucose cotransporter 2) inhibitors，另一種是 GLP-1R (glucagon-like peptide-1 receptor) agonist。GLP-1R agonist 會在血糖升高的時候刺激體內胰島素的分泌，目前市面上的藥物有 Novo Nordisk 的注射型藥物 Ozempic 和口服藥 Rybelsus，減重方面則以產品名 Wegovy 販售，有效成分皆為 semaglutide，常見副作用為噁心(44%)、反胃、嘔吐(24%)和腹瀉(30%)，有些人會因為腸胃道的副作用而停用，而 Tirzepatide 此類的副作用則少於 7% [1]。

Tirzepatide 是個 39 個氨基酸長的 peptide，和 Semaglutide 不同的地方在於它不只是 GLP-1R agonist，也是 GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide)， 因此在 pre-clinical 和 clinical trials 裡控制血糖和體重的表現都比 GLP-1R agonist 要好 [3]。SURMOUNT-1 臨床試驗共有兩千五百多人，劑量為 10 mg 和 15 mg 的人，體重減了 22 - 24 公斤左右，有 96% 的人平均體重至少減了 5%。劑量為 5 mg 的人，平均減了 16 公斤，89% 的人平均體重減了至少 5% [1]。Tirzepatide 不只可以用來減重，也可用來控制糖尿病，在之前的 SURPASS-2 臨床試驗中，Tirzepatide 的表現不管在控制血糖還是在減重上，都比 semaglutide 還要好 [4, 5]，因此 Lilly 這隻藥未來很有可能打敗 Novo Nordisk 現有的市場 [6]。

>GIP
YAEGTFISDYSIAMDKIRQQDFVNWLLAQKGKKSDWKHNITQ

>Tirzepatide protein sequence
YXEGTFTSDYSIXLDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPPS

Lilly 已於去年年底送 FDA 審核，預計今年年中會有結果。Ozempic 是 Novo Nordisk 在 2021 年最賺錢的產品，一年的銷售額就有 $3.4B [7]，而它的 Wegovy 在去年六月得到 FDA 許可用於減重後，幫 Novo Nordisk 在 2021 年賺了 $1.2B [8]，由於歐美減重的需求很大，Novo Nordisk 很看好 Wegovy，預估在 2025 年銷售額會超過 $3.72B [9]。如果 Lilly 的 Tirzepatide 通過 FDA 核准，不管在糖尿病用藥上，或是在減重上，很有可能會瓜分掉很大的市場。

Eli Lilly 最近表現不錯，它的 OLUMIANT® (baricitinib) 在去年得到 FDA EUA 可用來治療新冠患者，而用來治療鬼剃頭的第三期臨床試驗結果也不錯，很有可能今年也拿到 FDA，和 Pfizer 的 ritlecitinib 搶市場。


相關文章：究竟誰會拿下鬼剃頭治療藥物的市場？



Articles:

1. Eli Lilly / Lilly's tirzepatide delivered up to 22.5% weight loss in adults with obesity or overweight in SURMOUNT-1

2. Mayo Clinic / GLP-1 agonists: Diabetes drugs and weight loss

3. Drug Bank - Tirzepatide

4. Lilly's SURPASS-2 results published in The New England Journal of Medicine show tirzepatide achieved superior A1C and body weight reductions compared to injectable semaglutide in adults with type 2 diabetes

5. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. NEJM (2022)

6. SURMOUNT-able: Lilly's tirzepatide clears high bar set by Novo's Wegovy in obesity

7. FIERCE Pharma / Eli Lilly talks up 'long-term' game plan for tirzepatide launch, but don't expect major sales early on

8. Biopharma Dive / Novo sees fast growth ahead of obesity drugs despite production hurdles

9. FIERCE Pharma / Novo Nordisk, citing strong Wegovy demand, doubles 2025 sales target for obesity franchise


2022-08-10 update:

FDA Approves New Drug Treatment for Chronic Weight Management, First Since 2014

FIERCE Pharma / Novo Nordisk, Eli Lilly poised to divvy up obesity market that could be worth $50B in 2030: analysts

減重手術讓你變成瘦子的腸道菌

大家看新冠病毒看膩了嗎？之前看到關於用腸道菌變瘦的文章，突然想起念研究所時看到的一篇研究，當時看的時候覺得好新奇，還跟我爸媽聊了這個研究，一直想分享，結果一直忘，現在想起來分享一下好了。

瘦子和胖子的腸道菌落有什麼不同嗎？醫療性的減肥方法之一是做胃繞道手術(roux-en-Y gastric bypass, RYGB)，通常用來治療嚴重的肥胖症，手術後可以減掉 65% ~ 75% 的體重，而且是長期的，為什麼呢？是因為手術改變了生理上的代謝，改變了賀爾蒙的表現，還有什麼其他可能的原因呢？其中一個被想到的是腸道菌，手術是否會改變腸道菌的生態？2013 年發表在 Science Translational Medicine 的這篇是老鼠實驗，他們幫老鼠做了胃繞道手術後，研究牠的腸道菌變化。

這篇研究裡面用的老鼠株是被餵了高脂食物後就會肥胖的易胖鼠，被分成三組做實驗。

1. RYGB + HFD (high-fat diet)
胃繞道手術兩週後吃高脂食物，但是術後三週內，老鼠體重下降 29%，而且體重維持到實驗結束還是這麼低。他們發現手術後老鼠雖的肥肉雖然減少了，但是瘦肉還存在，重要的是牠們的脂肪肝程度和肝臟的三酸甘油酯(triglyceride)都比第二組的 SHAM 老鼠還要低。

2. SHAM + HFD
假裝有動手術但只是開個刀，手術兩到三個禮拜後就恢復原本的體重了，之後再吃了兩個禮拜的高脂食物後就胖惹 27%。

3. WMS = SHAM + restricted food
假裝有動手術但只是開個刀，但是一直被控制飲食，希望維持跟 RYGB 老鼠一樣的體重，發現要少吃 25% 熱量的食物才能維持跟 RYGB 老鼠一樣苗條的身材。這組的脂肪肝和三酸甘油酯都和 RYGB 老鼠一樣低，但這是因為牠們節制飲食才達到的成果，RYGB 老鼠則是一樣大吃大喝還是一樣瘦。



為什麼 RYGB 老鼠大吃大喝還能維持苗條的身材？他們發現雖然 RYGB 老鼠大吃大喝，但大部分的熱量都被大出來了，所以真的吃進去了熱量是其他兩組的一半而已。另外，RYGB 老鼠的血糖也正常，跟有控制飲食的 WMS 老鼠一樣。

胃繞道手術對腸道菌生態有影響嗎？他們分析了手術前的糞便和手術後三個月內每週的糞便，看看腸道菌生態有什麼改變，結果發現手術後一週就出現了變化，這個變化持續了幾週，然後在五個禮拜後趨於穩定，SHAM 和 WMS 這兩組老鼠的腸道菌則是沒什麼變化。RYGB 老鼠手術後體內的 Bacteroidetes, Proteobacteria (Escherichia) 和 Verrucomicrobia (Akkermansia) 迅速增加，且這種增加是長期性的，Firmicutes 裡面以 Clostridiales 為主。SHAM 的腸道菌落則沒有什麼變化，Firmicute 裡面是以 Lactobacillales 和 Erysipelotrichales 為主。

RYGB 的好處跟腸道菌生態有關嗎？他們把把 RYGB, SHAM 和 WMS 老鼠的腸道菌移植到瘦的無菌鼠(germ-free)體內，看看有什麼變化。結果發現無菌鼠在移植了 RYGB 的腸道菌兩週後，體重降低了 5%，沒移植腸道菌或移植了 SHAM 腸道菌的老鼠則體重沒有變化，不過移植了 SHAM 或 WMS 腸道菌的老鼠需要節食，體重才能維持跟沒移植的老鼠一樣。另外，雖然移植了 SHAM 腸道菌的老鼠在體重上沒太大變化，但體脂肪比沒做腸道菌移植的老鼠多了很多。

做過胃繞道手術老鼠的腸道菌在減重上有某種程度的貢獻，那在人類身上呢？2015 年發表在 Cell Metabolism 的研究分析了手術九年後的腸道菌變化。這篇研究的對象除了做胃繞道手術的之外，還有做垂直胃束帶隔間手術的(vertical banded gastroplasty, VBG)，他們分析了 RYGB, VBG 和嚴重肥胖但沒做手術(OBS, obesity)的 BMI、腸道菌落，還有把腸道菌移植到無菌鼠體內後的影響。

分析發現 RYGB 手術後的腸道菌落和 VBG 和 OBS 差很多，但是 VBG 和 OBS 之間卻無太大差別。和老鼠一樣，RYGB 術後的腸道菌落中，gammaproteobacteria 比 OBS 要高，但是 Clostridium 比較低。當把腸道菌移植到無菌數體內後，接受 RYGB 人類腸道菌的老鼠的體脂在移植兩週後比接受 OBS 的少 43%，接受 VBG 腸道菌移植的則少 26%，這期間這三組老鼠的體重和飲食都一樣，不過接受 RYGB 老鼠的瘦肉平均增加率比其他兩組都高，RQ (respiration quotient, aka respiratory ration) 也比較低，顯示牠們的代謝是以消耗脂肪為主。

RQ = CO2 released / O2 absorbed

以上看來，腸繞道手術後形成的腸道菌落會改變代謝機制，增加熱量的消耗，進而造成脂肪降低。不過，移植腸道菌造成的減重是否是長期的，從這兩篇研究中看不出來，之前有研究顯示用移植腸道菌使其被移植者的腸道菌落改變是短暫的，想用腸道菌減肥可能需要長期的移植。另外，這兩篇都是用老鼠，在人類身上是否有相同效果並不知道。

相關文章：腸道菌也許可以用來治療氣喘和過敏

「腸道菌並不是你吃進去後就會順利在你體內住下來了，很多情況是過幾天後它們就消失了，所以需要每天吃。」



Papers:

AP Liou et al, Conserved Shifts in the Gut Microbiota Due to Gastric Bypass Reduce Host Weight and Adiposity. Science Translational Medicine (2013)

V Tremaroli et al, Roux-en-Y Gastric Bypass and Vertical Banded Gastroplasty Induce Long-Term Changes on the Human Gut Microbiome Contributing to Fat Mass Regulation. Cell Metabolism (2015)

肥胖會降低免疫細胞殺死癌細胞的能力

最近這篇研究，讓人稍微了解了一下肥胖和癌症的關係。這篇研究顯示肥胖會使脂肪會堆積在自然殺手細胞(natural killer cells, NK cells)，影響它們的代謝、基因表現和功能，使它們無法正常運作。

自然殺手細胞是一種免疫細胞，除了消滅外來的敵人外，它的其中一個攻擊目標是腫瘤細胞，因此可以限制癌細胞的擴散。自然殺手細胞殺死目標物的方法是分泌一種 lytic granules，這種 granules 裡面有醣蛋白 perforin 和酵素 granzymes (顆粒酶)，但是這個對抗機制需要消耗大量的能量，因此它們需要可以生產 ATP 的 glycolysis。

這篇研究發現肥胖會啟動 PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor; PPAR)，使脂肪堆積在 NK cells，導致它的代謝機制無法運轉，因此無法生產 ATP 去對抗癌細胞。

PPAR 是位於細胞核內的賀爾蒙接受器(nuclear receptor)，同時也是轉錄因子(transcription factor)，調控各種相關基因的表現，包括有脂肪的運送和代謝、肝醣生產等等，因此大量表現在肝臟和心臟等脂肪代謝率高的器官和脂肪組織裡。PPAR 像是一個脂肪探測器，它的配位基(ligand)包括自由脂肪酸(fatty acid)和其衍生物(derivatives)，free fatty acid (FFA) 會啟動 PPAR 和它的 signaling pathway，於是細胞接收到訊息後會開始處理細胞內的脂肪。


Figure: KEGG, Kanehisa Laboratories

在這篇研究裡，老鼠們被餵食高脂肪的食物(high-fat diet, HFD)，然後作者們檢視 NK cells 裡有哪些基因的表現量出現改變。沒想到在八週的高脂肪飲食過後，約有三千個基因的表現量和被餵食正常飲食(standard-fat diet, SFD)的老鼠不一樣，有些控制脂肪代謝的基因表現量升高了，主要多是和 PPAR 相關的，而和 cytotoxicity 還有 mTOR 相關的基因表現則下降了，例如受 mTOR 調節的 granzymes。這些變動顯示肥胖會使 NK cells 轉換它的運作，把它禦敵的功能轉換成以代謝脂肪為主。

接著他們比較了肥胖老鼠和瘦老鼠體內 NK cells 的循環狀態，發現肥胖老鼠體內的 NK cells 循環比較慢，而且它們殺死的腫瘤細胞比較少。除此之外，他們也發現肥胖老鼠的 NK cells 裡面有脂肪球堆積，而細胞內用來殺死目標細胞的 perforin granules 卻減少了。他們也用人類的 NK cells 做測試，在培養液中加入 FFA，NK cells 會從培養液中吸收 FFA 進細胞內，他們發現細胞內越多脂肪球堆積的，perforin granules 就越少，有的甚至沒有，而脂肪堆積也讓 NK cells 喪失殺死癌細胞的能力。另外，因為 granzyme 的表現量是受 mTOR 調控的，mTOR pathway 被啟動後會使 NK cells 開始運作 glycolysis 生產能量，所以他們也檢視惹 mTOR pathway 和 NK cells 間的關係。他們發現當 mTOR pathway 被抑制時，NK cells 的殺敵能力大為下降，而在肥胖的情況下，mTOR 是失能的。他們在培養液裡加了脂肪酸後，NK cells 無法啟動 glycolysis 和 OXPHOS，也因此製造出的 ATP 也少很多。在老鼠試驗中，肥胖老鼠的 NK cells 的代謝率和 glycolysis 效率都比正常飲食的老鼠低很多。



以上結果皆顯示，當周遭環境有很多自由脂肪酸的時候（也就是肥胖），NK cells 會把它的禦敵機能(cytotoxicity, mTOR pathway)和生產能量(glycolysis, OXPHOS)的機制轉換到代謝脂肪(lipid metabolism, PPAR pathway)，因而導致它的免疫殺敵的功能下降，殺死癌細胞的效能也降低了。

既然如此，那啟動 PPAR 會抑制 mTOR 的功能嗎？作者們在培養液裡加惹 FFA 和 PPARα/δ agonists 去啟動 PPAR，結果從瘦子體內取得的 NK cells 開始吸收脂肪，glycolysis 效率降低，而且 perforin 和 granzyme B 的表現量也大為下降；但是當含有 FFA 的培養液裡加入惹 PPARα/δ antagonists 之後，脂肪便不再堆積在 NK cells 的細胞內，而且也沒有 perforin 表現降低的現象。除此之外，他們也找尋到底是在哪個地方降低惹 NK cells 的御敵能力，他們發現當 PPAR 被脂肪酸啟動或是 mTOR 被抑制的時候，NK cells 可以找到癌細胞，但無法釋出 lytic granules 去消滅癌細胞，而且也會抑制 NK cells 的繁殖。

這篇研究的結果看起來是在 NK cells 裡，用來生產能量對抗癌細胞的 glycolysis 和代謝脂肪的 PPAR 只能擇其一，作者最後有提到說有研究顯示用 rapamycin 去抑制 glycolysis，使癌細胞沒有養份增生，但是這篇研究顯示如果抑制 glycolysis 的話也會使 NK cells 無法生產能量殺死癌細胞，因此使用 rapamycin 可能也不是個好方法。


不負責任結論：最好的方法就是不要過胖讓體內有過多的脂肪去抑制 NK cells 的功能。XD



Article:

TN / ‘Fat-clogged’ Immune Cells Fail to Fight Tumors


Papers:

X Michelet et al, Metabolic reprogramming of natural killer cells in obesity limits antitumor responses. Nature Immunology (2018)

D Fanale et al, The Interplay between Metabolism, PPAR Signaling Pathway, and Cancer. PPAR Research (2017)

M Pawlak et al, Molecular mechanism of PPARα action and its impact on lipid metabolism, inflammation and fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatology (2015)

LR de Armas & ER Podack, Chapter Sixteen - Natural killer cytolytic activity. Basic Science & Clinical App (2010)

不喝酒也會有脂肪性肝炎

最近在《Science》有個專題是討論脂肪肝的，不是只有喝酒才會引起脂肪性肝炎，因為飲食而肥胖的人也會。1990 年代中期時，有位病人走進 UCSD 的醫學中心裡，幼兒肝病學家 Joel Lavine 的辦公室。這位病患被檢驗出肝臟受損嚴重，他有著致命性的肥胖，因為脂肪已經進入到細胞，壓迫到細胞核(nuclei)和其他東西，他的肝臟已經跟一個有酒癮的中年人的肝臟一樣，但是他只有八歲。


Figure:V. ALTOUNIAN/SCIENCE（圖解》脂肪肝發展過程：1. 健康肝臟；2. 脂肪開始堆積；3. 發展成 NASH，特徵是開始發炎；4. 細胞脹大；5. 有時候會產生疤痕）

NAFLD (非酒精性脂肪肝病)

非酒精性脂肪肝病分成兩種，一種是非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver,NAFL)，就是並非喝酒造成的脂肪肝，算是還滿常見的，通常肥胖者和糖尿病患者得到的風險較高，研究顯示大約有 75% 的肥胖者有 NAFLD，嚴重的話會演變成非酒精性脂肪性肝炎(NASH, nonalcohol steatohepatitis)。

NASH 在 1980 年代以前有幾十年的時間沒被確認，主要原因是因為醫生常把它和酒精性脂肪肝炎(ASH, alcoholic steatohepatitis)搞混，ASH 是因為重度飲酒而造成的肝臟脂肪堆積，雖然多脂肪肝病患否認他們有喝酒，但醫生認為他們都偷偷狂飲，University of Virginia 的肝病學家 Stephen Caldwell 說，那時候大家會認為「你一定是酒鬼才會有肝病」。接著在 1980 年的時候，Mayo Clinic 的病理學家 Jurgen Ludwig 和同事加了 NASH 的 N 來和形容並非因嗜酒而造成的脂肪性肝炎，接著不少兒童也被發現有 NASH，幫助解開此病與喝酒無關的疑竇，Lavine 道。

Lavine 知道這個小男孩得到的是非酒精性脂肪性肝炎，由於 NASH 會損毀肝臟，病患可能會需要肝臟移植，重則會死掉。雖然當 Lavine 還在波士頓兒童醫院(Boston Children's Hospital)工作時就碰過一些 NASH 病童，但他發現在 San Diego 患有此病的兒童很多，幾乎每個禮拜就會有一打疑似患有 NASH 的病童接受檢驗，而且多是西班牙裔。現在不只是在 San Diego，整個美國的人口都有這個狀況，因為現今高熱量的飲食和靜態的生活方式，美國有 20-30% 的非嗜酒人口有脂肪肝。不過這個疾病越來越普遍，像是印度偏鄉這種被認為不會有 NASH 的都有這個情況，「這已變成是各地嚴重的問題」，法國巴黎 Pitié-Salpêtrière Hospital 的肝病學家 Vlad Ratziu 如此說道。雖然這類肝臟脂肪的累積是良性的，但是有 30% 的人會發展成 NASH，而且有可能會變成肝臟衰竭、肝癌，甚至導致死亡，目前仍無藥可治，只能依靠換肝，它已變成是第二高需要肝臟移植的疾病（第一是 C 型肝炎），不過在此同時，有大量的藥廠對研發治療 NASH 的藥物有極大興趣，大約有超過二十種藥物在研發階段，Ratziu 預估在未來五年內至少會有一種療法獲得認可。

University of Texas Southwestern Medical Center 的分子生物學家 Jay Horton 說脂肪肝就是一種「卡路里過量的疾病」，當吃下去和燃燒掉的卡路里不平衡時，器官的功能就會產生轉換。血液中的脂肪酸(fatty acids)會先到肝臟，然後再被派送到身體的其他部位，肝臟本身保留的脂肪酸不多， University of Missouri 的營養生理學家 Elizabeth Parks 舉例說，一個身材標準的七十公斤男人會有大約十四公斤的脂肪，但其中只有 125g 會留在肝臟，而肝臟有很多方法可以送走脂肪。然而，在一些人身體裡，肝臟就像是一個三酸甘油脂(triglycerides)的儲藏槽，有時候會堆積到使得肝臟看起來就像一坨奶油，Lavine 說。除了飲食中的脂肪，學者們發現另外有兩個來源，一個是儲藏脂肪的細胞 adipocytes，會持續釋出脂肪酸，最後就會跑到肝臟，另一個就是肝臟本身也會生產脂肪，這三個來源合在一起變導致肝臟疾病。


Figure:V. ALTOUNIAN/SCIENCE（造成脂肪肝的原因）

Parks 和她的團隊去年在 Gastroenterology 發表了一篇論文，說明肝臟是會自己生產脂肪的，他們用放射物質標記自願者的食物，然後觀察脂肪酸是在哪裡生產的，結果發現有脂肪肝的人，他們的肝臟製造的脂肪酸量是健康的人的三倍。而代謝有問題的人，Indiana University 醫學院的肝病學家 Naga Chalasani 說胰島素抗性(insulin resistance)可能是造成肝臟脂肪堆積的關鍵因素。這種情況是發生在當細胞對胰島素沒有反應，通常是因為營養過剩，然後促進肝臟脂肪堆積。舉例來說，在正常情況下胰島素是讓脂肪細胞 adipocytes 停止釋出脂肪酸的，但在 Parks 和她的團隊在他們去年發表的研究中顯示，抗胰島素的脂肪細胞會不停地釋放脂肪酸到血液中。而肝臟通常都會把三酸甘油脂外送出去已排掉多餘的脂肪，但胰島素抗性反而會使肝臟生產更多三酸甘油脂，造成整個儲藏機轉崩潰。

大約有 25% 有脂肪肝的人會變成肝硬化(cirrhosis)，而 NASH 患者跟良性脂肪肝相較之下有兩個特徵，一是發炎(inflammation)狀況比較嚴重，二是肝細胞(hepatocytes)會漲成兩倍大，這兩者都會導致肝纖維化(fibrosis)，或造成含有大量膠原蛋白(collagen)的瘢痕組織(scar tissue)，瘢痕的進展會漸漸擴散到整個肝臟，健康的細胞會越來越少，有時候會變成肝功能衰竭。肝硬化則有可能轉變成肝癌，雖然學著們至今還不知道其中的機制為何。UCSD 的肝病學家 Rohit Loomba 說，目前最大的疑惑是為什麼有三分之一脂肪肝的患者會變成 NASH，有些科學家認為是因為脂肪本身就對肝細胞有害，有些則認為是發炎和氧化壓力(oxidative)的關係。

目前醫生對 NASH 所能做的有限，頂多是建議要少吃多運動，如果病患的狀況嚴重，就可能考慮做肝臟移植，但以現況來說，Caldwell 表示，「救回病情很嚴重的患者的能力是有限的」。不過這個情形可能很快就會改善，因為很多生技公司和藥廠被大量的市場需求所吸引，估計每年有三百五十億的市場價值。目前嘗試中的藥物包括維他命 E、糖尿病藥物 pioglitazone，和一堆正在發展中的藥物，例如 aramchol（脂肪酸和膽汁合成物）和 cenicriviroc，都已進入 phase II 的階段。雖然如此，還是有許多需要克服的，Loomba 說目前所有測試中的藥物只能治癒不超過 50% 的 NASH 患者，而有的藥可能會有造成心血管疾病的副作用。


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最有效的方法可能是從生活習慣改變起，預防 NASH 的發生吧。

本文重點：少吃多運動，少吃多運動，少吃多運動！（很重要所以說三次）

PS. 本文偷懶只提了個原文的大概，完整原文請見下面連結。

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Article:

M. Leslie, Feature: How what we eat is destroying our livers. Science News (2015)

肥胖界的新救星 -- 雷公藤紅素？

對於吃東西就會胖的人來說，減肥是一輩子的事啊。今年一月的時候世衛(WHO)發表了一份報告說從 1980 年至今，肥胖的人口已增加了一倍，2014 年的時候，有超過估計全球有十億九千萬的成人過重(overweight)，而這其中有超過六億人口肥胖(obese)。過重人口光是十八歲的就有 39%，肥胖的十八歲成人也占了 13%，然後 2013 年五歲以下的孩童過重或肥胖的有四千兩百萬，還滿驚人的數字。更重要的是肥胖(obesity)是很多疾病的主因，例如糖尿病(type 2 diabetes)、心血管疾病、高血壓和脂肪肝炎等等，這些疾病不僅會降低生活品質，也會減短壽命。

減肥主要的兩個方法是少吃和運動，不過對懶人來講，最好是有什麼東西吃了就能瘦了吧？上個月有篇發表在《Cell》的論文說，中藥雷公藤的雷公藤紅素是瘦素(leptin)的 sensitizer（不知道中文叫什麼），可以降低食物攝取，進而幫助減肥 [1]。瘦素是由脂肪細胞(adipocyte)產生的賀爾蒙，其表現基因是 obese (ob) gene，少了這個基因的老鼠(ob/ob)會有爆食的現象(hyperphagia)，這個基因是二十年前由 Friedman 和他的同事發現的，本來以為可以為治療肥胖展開新的一頁，但這個希望很快就破滅了，為什麼呢？

瘦素是一個傳送訊號到腦下視丘(hypothalamus)的 messenger，下視丘是控制體重和食物攝取的指揮中心，瘦素從脂肪細胞被釋放出來後會進到血液中，隨著血液流到腦部，穿過 BBB (blood-brain barrier) 後進到下視丘，激活它的接受器(leptin receptor)，啟動一連串的訊息傳送，告訴大腦要減少食物攝取和增加能量消耗以維持好體脂量 [2, 3]。聽起來很不錯吧？所以呢~ 本來是希望利用給予額外的瘦素來幫助減重，但後來發現肥胖的人血液中的瘦素其實很高(hyperleptinemia)，那為什麼這些人還是照吃很多無法減重呢？而且有研究發現，長期的高脂飲食會使血液中的瘦素升高，於是科學家們就想說，該不會是瘦素在肥胖的人裡失效了吧？就是說大腦和身體已經對瘦素無感了(leptin resistance, leptin insensitivity) [4]。

這篇刊在《Cell》，由哈佛和 MIT 團隊合作的研究，是藉由一個叫 Connectivity Map 的技術(有點艱深就不在這裡解釋了，不然要寫很長，有興趣的可看原論文，或參考 [5] )找到了一個可以恢復 leptin sensitivity 的小分子(small molecule)，那就是（據說是？）中藥的雷公藤(thunder god vine)裡面含有的一個叫「雷公藤紅素」(Celastrol)的東西。

這個研究用了四種老鼠，分別是正常的瘦老鼠(lean mice)、原本是瘦的但被餵了 16-20 個禮拜高脂飼料而變肥胖的胖老鼠(DIO, diet-induced obese mice)、缺少瘦素基因的老鼠(ob/ob mice)和缺少瘦素接受器的老鼠(db/db mice)。在實驗前，他們先測了瘦老鼠和胖老鼠血液中的瘦素(plasma leptin)含量，瘦老鼠的瘦素量很低，胖老鼠的則很高，跟之前的研究結果相符 [2]。他們連續三個禮拜每天都幫瘦老鼠和胖老鼠施打 Celastrol，結果發現有施打 Celastrol 的老鼠體重在前兩個禮拜降很多，之後趨於穩定，三個禮拜後總共減少了 27.67%，非脂量(lean mass)沒變，但是體脂量比沒施打 Celastrol 的老鼠少了 41%。他們也測了血中瘦素含量，施打了三個禮拜的 Celastrol 後降到和瘦老鼠血中瘦素含量差不多，食量在第一個禮拜大減，少了有 79%，但之後慢慢回升到跟沒施打 Celastrol 的老鼠吃的差不多量。

而和胖老鼠不一樣，瘦老鼠本身血液中瘦素的含量就低，依胖老鼠的結果得知，Celastrol 只有在一開始血中瘦素含量高的時候效果才明顯，瘦素降低到正常量的時候身體對 Celastrol 就沒反應了，所以可以預測，Celastrol 對血中瘦素含量低的瘦老鼠減重的效果有限。的確，被施打 Celastrol 的瘦老鼠體重並沒有減低，相反的，還增加了一點，而食量、非脂量、血中瘦素含量和體脂量則都維持不變。從以上結果得知，Celastrol 是瘦素的 sensitizer。


Figure: J Liu & J Lee et al, Cell 2015

為了要進一步證實 Celastrol 是 leptin sensitizer，所以他們也幫缺少瘦素(ob/ob)和瘦素接受器(db/db)的老鼠施打 Celastrol，因為比起低瘦素的老鼠，這兩種老鼠應該對 Celastrol 更沒有反應，結果三週施打下來的結果，有打 Celastrol 和沒打的老鼠一樣，除了體重增加外，非脂量和體脂量都沒變，食量中間有些微變化，但後來又回到原本的量。

用打的完了再來換用吃的看看，結果有吃 Celastrol 的胖老鼠食量大幅減少，而且體重也降了 45%。（有沒有很神奇？）其他有吃 Celastrol 的瘦老鼠和 ob/ob, db/db 老鼠體重和食量都沒有變化。

接著他們想確認 Celastrol 對瘦老鼠沒用是不是真的因為血中瘦素低的原因，於是他們就先幫胖老鼠和瘦老鼠都打了 Celastrol，之後再施打額外的瘦素，結果發現在瘦老鼠方面，Celastrol 雖然沒改善體重，但是額外的瘦素讓老鼠的食量減少了一半，體重也有減輕，而瘦素和 Celastrol 都有施打的老鼠吃的更少，體重減得更多。在胖老鼠的方面，前面知道單是 Celastrol 就可以讓胖老鼠體重減輕，牠們血中的瘦素本來就高，額外單加的瘦素並沒有對食量和體重有什麼改善，但是如果 Celastrol 和瘦素都打的話，食量和體重都減的更多呢！（好神奇阿~）至於沒有瘦素的 ob/ob 老鼠呢？Celastrol 和少量的瘦素可以讓食量減了一半以上，體重也減少了 15%。

最後他們還測了體內葡萄糖和胰島素變化，有施打 Celastrol 的胖老鼠一個禮拜後葡萄糖的代謝速度明顯變快，對胰島素的反應(insulin sensitivity)也有改善，另外血糖和胰島素在打完三個禮拜的 Celastrol 後，也比沒打的老鼠要低。瘦老鼠的話，除了一個禮拜後葡萄糖的代謝速度有改善，其他則沒變化。

這個研究另外還有測 Celastrol 可減輕 ER stress 的程度，因為 ER stress 也是造成 leptin resistance 的主要原因之一，外加對 STAT3 pathway 的影響，這裡就不贅述了，有興趣的可以自己看原論文，是免費的喔。


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這個研究看起來滿 promising，重點是針對的是正常但是被餵養高脂食物而變肥胖的老鼠（就是像我這種吃多了就會胖的 T__T），而且看起來不管原本是胖還是瘦，只要瘦素加 Celastrol 都有效，有沒有這麼神奇阿？本魯很需要，好想買來試試看說，哪裡有賣阿？

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References


1. J Liu & J Lee et al, Treatment of Obesity with Celastrol. Cell (2015)

2. N Sainz et al, Leptin resistance and diet-induced obesity: central and peripheral actions of leptin. Metabolism (2015)

3. MW Schwartz et al, Central nervous system control of food intake. Nature (2000)

4. RC Frederich et al, Leptin levels reflect body lipid content in mice: evidence for diet-induced resistance to leptin action. Nature Medicine (1995)

5. Justin Lamb, The Connectivity Map: a newtool for biomedical research. Nature Reviews Cancer (2007)