另一種新型減肥藥的可能 -- GDF15

也許減肥過的人都知道，減重的時候，身體的代謝會變慢，在你減了 10 % 的體重後，代謝率會每天降低 200-300 卡路里，因此即使你繼續減少卡路里的攝取，體重會越來越難減，這個現象稱為適應性產熱效應(adaptive thermogenesis)，但背後的機制並不清楚。

加拿大 McMaster University 的研究團隊解開了這個謎團，並發現了一個解法，一個不但可以減重，還可以維持代謝率的藥物，研究結果發表在六月的 Nature。他們發現一個叫 GDF15 (growth/differentiation factor 15)的蛋白會刺激肌肉細胞燃燒更多熱量，進而達到減重的效果。

GDF15 是 TGFβ superfamily 的一員，GDF15 主要表現在肝臟和腎臟，當細胞遭受到壓力時便會產生，例如缺氧(hypoxia)和耐力運動(endurance exercise)。在之前的老鼠實驗裡，當研究團隊把合成的 GDF15 打進肥胖老鼠體內後，GDF15 會和受體 GFRAL (GDNF family receptor α–like) 結合，啟動細胞的訊息傳遞，老鼠的飲食攝取會減少，不但瘦下來了，血糖控制也有所改善。而後，Steinberg 的研究團隊發現第二型糖尿病藥物 metformin 會刺激 GDF15 的分泌，並且降低老鼠的食慾，但不清楚其機制，然後再查了 GDF15 的功能之後，心想這三小，因為 GDF15 升高會增加癌症、心臟病、中風和死亡風險，但卻有研究表示 metformin 和長壽有關？！就在他們百思不得其解的時候，有篇刊在 Science 的研究顯示，GDF15 會降低癌症患者的食慾，於是他們猜想，也許 GDF15 控制代謝的功能和降低食慾是各自獨立的。



他們把老鼠分成兩組，一組注射的 GDF15，另一組則沒有，然後在兩週的期間內，GDF15 組吃什麼，沒注射 GDF15 的那一組就吃什麼，結果如其所料，兩組的體重皆下降了 5%。但是！當他們把實驗延長了四個禮拜後，沒注射 GDF15 的老鼠在減重上遇到了瓶頸，就跟大多數減肥的人一樣，節食剛開始的時候體重的確會下降，但之後就會卡關，雖然仍然繼續節食，但體重卻無法再下降，這些老鼠的代謝率下降，但體重沒有跟著下降。然而，注射了 GDF15 的老鼠的體重卻繼續下降，低劑量組的老鼠體重減了 15%，也就是降到原本體重的 85%，高劑量組的則是減少了 24%。

他們用基因改造的方式移除老鼠腦中 GDF15 的受體，結果顯示其受體在熱量消耗中扮演著重要的角色，但卻不解其中的關聯。是透過甲狀腺素嗎？不是。是皮質醇嗎？不是。棕色脂肪細胞燃燒的熱量也沒增加，難道是肌肉？在超過一年的研究之後，他們發現是交感神經系統(sympathetic nervous system)。透過刺激交感神經系統，GDF15 會使肌肉釋放出的鈣離子增加，而這個過程需要很多的 ATP 來調控鈣離子，要用掉很多 ATP 的話，就會需要燃燒很多熱量。當研究人員比較了兩組老鼠的肌肉量後發現，只有節食、沒有注射 GDF15 的老鼠減掉的不只脂肪，還有肌肉，但是有注射 GDF15 的老鼠，牠們的肌肉還在！而這是和 GLP-1 agonists 最大的不同點。

GLP-1 agonists 是什麼呢？就是近期最被看好的減肥藥，Novo Nordisk 的 Wegovy® (semaglutide) 和瘦瘦筆 Saxenda® (liraglutide)，以及 Eli Lilly 的新藥 Mounjaro™ (tirzepatide) 都是屬於 GLP-1 agonists，主要是在血糖升高的時候刺激體內胰島素的分泌。

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不過，Eli Lilly 不只有 Mounjaro，它也有 GFRAL agonist，它的 LY3463251 在第二期量床試驗中，雖然有顯著降低食慾，在減輕體重上的效果卻還好，因此需要更多的研究，才能知道如何增進它在人類上的減重效果，畢竟 GLP-1R agonist 也不是一開始效果就這麼好，科學家花了二十年才有如今的成果，GFRAL agonist 的未來還是充滿希望。


Articles:

FIERCE Biotech｜Protein revs up metabolism to help mice lose weight, keep muscle (2023)


Publication:

D Wang, LK Townsend, GJ DesOrmeaux et al. GDF15 promotes weight loss by enhancing energy expenditure in muscle. Nature (2023) DOI: 10.1038/s41586-023-06249-4

D Wang, EA Day, LK Townsend et al. GDF15: emerging biology and therapeutic applications for obesity and cardiometabolic disease. Nat Rev Endocrinol (2021) DOI: 10.1038/s41574-021-00529-7