Lp(a) 是什麼？
膽固醇是由脂蛋白(lipoproteins)運送，脂蛋白由脂肪和蛋白質組成，蛋白質高、脂肪較低的為高密度脂蛋白(high-density lipoprotein, HDL)，通常被稱為好膽固醇，蛋白質低、脂肪高的則為低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)，常被稱為壞膽固醇，LDL 過高的話可能會堆積在血管壁上，造成血管堵塞，增加動脈硬化、心肌梗塞等等心血管疾病的風險。除了這兩種外，另外有一種和 LDL 很像的脂蛋白叫 Lp(a)，一樣是富含膽固醇的脂蛋白，不同的是它還有 apolipoprotein (a) 和 apo B100，而 Lp(a) 產生的關鍵過程是 LPA 基因轉錄成 apo(a) mRNA 的這一步。Apo(a) 和 apo B100 鏈接在一起的組合會堆積在血管壁，增加血管栓塞、心臟病、中風和主動脈瓣狹窄(aortic stenosis)的風險，尤其是帶有家族性高膽固醇血症(Familial Hypercholesterolemia, FH)基因的人，也因為是遺傳疾病，高 Lp(a) 的情況很難靠運動和飲食改善。
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PCSK9 和膽固醇的關係
2003 年的時候，科學家發現 PCSK9 的突變會使人年紀輕輕膽固醇(LDL)就很高，因為血液中的膽固醇會經由其受體被吸收進細胞內清除，而肝臟會製造 PCSK9 來降解 LDL 受體，如果 PCSK9 太多的話，LDL 受體就會減少，造成血液中的膽固醇過高。PCSK9 抑制劑便是用來提高 LDL 受體以降低膽固醇，人體通常對 PCSK9 抑制劑的耐受力不錯，
帶有家族性高膽固醇血症基因的人則是因為其中一個 LDL 受體基因突變，使其無法正常運作，因此功能正常的 LDL 受體比正常人少了一半，導致血液中的 LDL 無法有效被清除，需要每日服用 statins 或其他藥物來控制膽固醇，如果沒治療，很多會在五十歲以前因為心臟病或中風而死亡。
Verve 的基因治療
VERVE-101 的方式是突變患者的 PCSK9 基因，利用 CRISPR 改變其中一個 base pair，使它表現出正常功能的 PCSK9，讓患者體內少少的 LDL 受體存活的時間久一點。由於這是第一個使用在人體內的 CRISPR 基因治療，之前的都是把細胞抽出來編輯後再送進去，因此得到滿大的關注。
在他們的第一期臨床試驗裡，參與的是十位有家族性高膽固醇血症患者，需要服用最高劑量的藥物來控制血液中的膽固醇。在施打 VERE-101 之前，這些患者血液中的 LDL 濃度為 193 mg/dL（超過 50 mg/dL 算過高）。接受高劑量治療的三位患者在治療六個月後，血液中的 PCSK9 含量降到 47% 和 84% 之間，血液中的 LDL 濃度也降了 39% 至 55%。這個治療有一些副作用，接受治療後患者出現類感冒症狀，包括發燒、頭痛和身體痠痛等等，通常在幾天後就恢復正常。但是，有兩個本來就有動脈堵塞問題的患者在使用了 VERVE-101 後卻心臟病發，其中一個不幸過世，這位患者在臨床試驗開始前有出現胸痛的症狀，但並未告知研究團隊。VERVE 表示存活的那位，其心臟病和該治療無關，而過世的那位如果及時告知的話，會排除他進入臨床試驗。不過，話雖如此，11 月 12 日當他們發表臨床試驗結果後，隔天 VERVE 的股票還是大跌了一波。
News:
Science | Base editing, a new form of gene therapy, sharply lowers bad cholesterol in clinical trial
Nature | First trial of ‘base editing’ in humans lowers cholesterol — but raises safety concerns
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