什麼體質會比較容易害喜？

什麼體質的人會特別容易害喜呢？又，為什麼有的人特別嚴重(hyperemesis gravidarum, HG)，甚至要住院呢？

最近有篇刊在 Nature 的研究顯示，這都是因為胎兒產生的 GDF15 (Growth differentiation factor 15) 造成的，懷孕前媽媽血液中的 GDF15 含量會影響懷孕期間對該賀爾蒙的敏感性，對該賀爾蒙越敏感的人，孕吐就越嚴重。

GDF15 是 TGFβ superfamily 的一員，主要表現在肝臟和腎臟，當細胞遭受到壓力時便會產生，例如缺氧(hypoxia)和耐力運動(endurance exercise)。GDF15 的受器為 GFRAL/RET，它和受器結合後會讓人產生噁心和嘔吐的等等反應。之前的老鼠實驗顯示，被施打 GDF15 的老鼠飲食攝取會減少，進而達到減重的效果，血糖控制也有所改善。

相關文章：另一種新型減肥藥的可能 -- GDF15

那它和害喜有什麼關係？



之前有研究發現，女性在懷孕時，血液中由胎兒產生的 GDF15 會升高。跟沒什麼害喜症狀的媽媽相比，害喜症狀嚴重的媽媽的血中 GDF15 濃度較高。有些學者認為，這種由賀爾蒙引起的孕吐，尤其是在聞到某些味道後就會想吐，可能是為了要避免媽媽吃到對胎兒不好的食物。另外，研究團隊之前也發現一種罕見的 GDF15 突變，C211G 突變會使 GDF15 無法被分泌出來，帶有這個突變的人，其血中的 GDF15 含量比正常人少了 50% 以上。若女性的兩個 GDF15 基因都帶有 C211G 突變的話，害喜症狀嚴重的機率比較高。

之前有研究發現，GDF15 帶有 H202D 這個變異的女性，害喜的症狀比較嚴重。

他們募集了帶有這個變異的孕婦，以藉此區分孕婦血液中媽媽和胎兒的 GDF15。在分析了血液中 GDF15 濃度和比對問卷調查結果後，發現相較於沒什麼害喜的孕婦，孕吐症狀比較嚴重的女性，血中的 GDF15 濃度比較高，表示 GDF15 含量和害喜的嚴重程度有關，而且這些高 GDF15 的媽媽中，有超過 50 位害喜症狀嚴重到住院。另外，透過分析 GDF15 的片段，研究團隊可以分辨出媽媽和胎兒的 GDF15，並發現在懷孕初期，媽媽的 GDF15 會增加，但會慢慢減少，不過整體來說，媽媽自產的 GDF15 佔少數，大部分都是胎兒產生的 GDF15。

為了進一步驗證 GDF15 對害喜程度的影響，他們找來了帶有 C211G 突變的女性，前面提過這些人血液中的 GDF15 較少。他們發現，帶有 C211G 突變的媽媽，如果她的胎兒的 GDF15 是正常沒有突變的的，那她的害喜症狀就很嚴重(10/10 有嚴重害喜 HG)；如果她的胎兒也帶有 C211G 突變，那只有約五成的人會有害喜症狀(4/7)。他們另外找來相反的對照組，為 20 位有地中海貧血的孕婦，這些人血液中的 GDF15 濃度較高，結果發現這些人中只有 5% 的人有孕吐症狀。也就是說，如果媽媽本來的 GDF15 就高的話，那就不太會因為懷孕時胎兒產生大量的 GDF15 而有嚴重的孕吐。

在動物實驗中，也有類似情形。老鼠先打了一劑長效型 GDF15 後，只有第一天的食慾會下降，之後三天內血液中的 GDF15 含量會升高 47 倍，三天後再打一劑高劑量的 GDF15 後，食慾下降的情形就沒那麼嚴重；相較之下，沒有先打一劑長效型 GDF15 的老鼠，在打了高劑量的 GDF15 後就會吃很少，而且體重減輕。野生鼠如果被打低劑量的 GDF15，通常食慾不會下降，但不帶有 GDF15 基因的老鼠如果被打低劑量的 GDF15，食慾就會下降。也就是說，如果血液中如果有較多的 GDF15 的話，對 GDF15 的敏感度會比較低，當血液中的 GDF15 突然升高的話，噁心的反應就不會很大。

Take home msg: 懷孕前先來一點 GDF15，讓你沒孕吐煩惱。



Articles:

Science | Sensitivity to hormone made by fetus may drive severe pregnancy sicknes (2023)


Publication:

M Fejzo, N Rocha, I Cimino et al. GDF15 linked to maternal risk of nausea and vomiting during pregnancy. Nature (2023) DOI: 10.1038/s41586-023-06921-9

另一種新型減肥藥的可能 -- GDF15

也許減肥過的人都知道，減重的時候，身體的代謝會變慢，在你減了 10 % 的體重後，代謝率會每天降低 200-300 卡路里，因此即使你繼續減少卡路里的攝取，體重會越來越難減，這個現象稱為適應性產熱效應(adaptive thermogenesis)，但背後的機制並不清楚。

加拿大 McMaster University 的研究團隊解開了這個謎團，並發現了一個解法，一個不但可以減重，還可以維持代謝率的藥物，研究結果發表在六月的 Nature。他們發現一個叫 GDF15 (growth/differentiation factor 15)的蛋白會刺激肌肉細胞燃燒更多熱量，進而達到減重的效果。

GDF15 是 TGFβ superfamily 的一員，GDF15 主要表現在肝臟和腎臟，當細胞遭受到壓力時便會產生，例如缺氧(hypoxia)和耐力運動(endurance exercise)。在之前的老鼠實驗裡，當研究團隊把合成的 GDF15 打進肥胖老鼠體內後，GDF15 會和受體 GFRAL (GDNF family receptor α–like) 結合，啟動細胞的訊息傳遞，老鼠的飲食攝取會減少，不但瘦下來了，血糖控制也有所改善。而後，Steinberg 的研究團隊發現第二型糖尿病藥物 metformin 會刺激 GDF15 的分泌，並且降低老鼠的食慾，但不清楚其機制，然後再查了 GDF15 的功能之後，心想這三小，因為 GDF15 升高會增加癌症、心臟病、中風和死亡風險，但卻有研究表示 metformin 和長壽有關？！就在他們百思不得其解的時候，有篇刊在 Science 的研究顯示，GDF15 會降低癌症患者的食慾，於是他們猜想，也許 GDF15 控制代謝的功能和降低食慾是各自獨立的。



他們把老鼠分成兩組，一組注射的 GDF15，另一組則沒有，然後在兩週的期間內，GDF15 組吃什麼，沒注射 GDF15 的那一組就吃什麼，結果如其所料，兩組的體重皆下降了 5%。但是！當他們把實驗延長了四個禮拜後，沒注射 GDF15 的老鼠在減重上遇到了瓶頸，就跟大多數減肥的人一樣，節食剛開始的時候體重的確會下降，但之後就會卡關，雖然仍然繼續節食，但體重卻無法再下降，這些老鼠的代謝率下降，但體重沒有跟著下降。然而，注射了 GDF15 的老鼠的體重卻繼續下降，低劑量組的老鼠體重減了 15%，也就是降到原本體重的 85%，高劑量組的則是減少了 24%。

他們用基因改造的方式移除老鼠腦中 GDF15 的受體，結果顯示其受體在熱量消耗中扮演著重要的角色，但卻不解其中的關聯。是透過甲狀腺素嗎？不是。是皮質醇嗎？不是。棕色脂肪細胞燃燒的熱量也沒增加，難道是肌肉？在超過一年的研究之後，他們發現是交感神經系統(sympathetic nervous system)。透過刺激交感神經系統，GDF15 會使肌肉釋放出的鈣離子增加，而這個過程需要很多的 ATP 來調控鈣離子，要用掉很多 ATP 的話，就會需要燃燒很多熱量。當研究人員比較了兩組老鼠的肌肉量後發現，只有節食、沒有注射 GDF15 的老鼠減掉的不只脂肪，還有肌肉，但是有注射 GDF15 的老鼠，牠們的肌肉還在！而這是和 GLP-1 agonists 最大的不同點。

GLP-1 agonists 是什麼呢？就是近期最被看好的減肥藥，Novo Nordisk 的 Wegovy® (semaglutide) 和瘦瘦筆 Saxenda® (liraglutide)，以及 Eli Lilly 的新藥 Mounjaro™ (tirzepatide) 都是屬於 GLP-1 agonists，主要是在血糖升高的時候刺激體內胰島素的分泌。

相關文章：Eli Lilly 的新型減重藥未來是否會打敗 Wegovy？

不過，Eli Lilly 不只有 Mounjaro，它也有 GFRAL agonist，它的 LY3463251 在第二期量床試驗中，雖然有顯著降低食慾，在減輕體重上的效果卻還好，因此需要更多的研究，才能知道如何增進它在人類上的減重效果，畢竟 GLP-1R agonist 也不是一開始效果就這麼好，科學家花了二十年才有如今的成果，GFRAL agonist 的未來還是充滿希望。


Articles:

FIERCE Biotech｜Protein revs up metabolism to help mice lose weight, keep muscle (2023)


Publication:

D Wang, LK Townsend, GJ DesOrmeaux et al. GDF15 promotes weight loss by enhancing energy expenditure in muscle. Nature (2023) DOI: 10.1038/s41586-023-06249-4

D Wang, EA Day, LK Townsend et al. GDF15: emerging biology and therapeutic applications for obesity and cardiometabolic disease. Nat Rev Endocrinol (2021) DOI: 10.1038/s41574-021-00529-7

山地大猩猩的猩生逆境和社會安全網

每每發生什麼社會案件，像是青少年誤入歧途等等，就會有人說，要是他們在遭遇逆境時，有完善的社會安全網，也許可以拉他們一把。

社會安全網不只在人類社會中，為的是幫助人們度過逆境，在猩猩的社會中也是。

是的，大猩猩也有逆境，也有社會安全網。


圖片來源：World Wild Life

山地大猩猩的逆境

1978 年時，年僅四歲的一隻名為 Titus 的山地大猩猩(mountain gorilla)居住在東非的 Virunga 山脈，經歷了一系列不可思議的悲劇。牠的父親和兄弟被偷獵者殺害，隨著牠的部落重新組合，加上雄性大猩猩爭奪主導地位，另一隻大猩猩殺害了牠的妹妹。牠的母親和姐姐逃離了危險的情況，將牠留在新的社會秩序中照料自己。雖然之前有研究顯示，靈長類動在年幼時若經歷許多逆境，往往會活得較短，但是在 Titus 身上卻有不同的結果。牠不只與部落中剩下的成員建立了新的聯繫，最後還繁衍出比任何其他已知大猩猩更多的後代，在 2009 年去世時享年 35 歲，這對大猩猩來說是相當長壽的。

從很多跨領域的研究裡知道，早期生活逆境(early-life adversity, ELA)是許多物種的主要選擇壓力，且會影響健康和壽命。今年有一篇研究是根據保育組織 Dian Fossey Gorilla Fund (DFGF) 研究人員收集的數十年數據，分析了 DFGF 在 Rwanda 火山國家公園的 253 隻山地大猩猩的 55 年記錄，探討六種假定的 ELA 來源對生存的影響。

這六個大猩猩個逆境為：

1. 喪失父親 (paternal loss)
2. 喪失母親 (maternal loss)
3. 群體成員的幼猩被殺 (infanticide of a group member)
4. 群體的不穩定 (group instability)
5. 缺乏同齡的猩猩 (few age-mates)
6. 兄弟姐妹互相競爭 (a competing sibling)

從經歷了六個逆境的 Titus 身上可以看見，大猩猩有從早年逆境中重新振作的罕見能力。不論年幼的山地大猩猩的生活有多麼痛苦，如果這些靈長類動物能夠成年（在這項研究中定義為六歲），它們的壽命與其他大猩猩一樣長。事實上，像 Titus 這樣經歷了六種或全部逆境因素的大猩猩往往比同齡的猩猩活得更久，也許這是因為克服如此多逆境需要特別強壯、健康的動物。

山地大猩猩能夠在年幼時遭遇困境後仍然成長茁壯的原因尚不十分清楚，不過可能跟牠們的社會安全網有關。牠們生活在緊密結合的社群中，社交結構相對靈活，同一群體內就算有多位成年雄性大猩猩也能夠和諧地生活，即使領地有重疊，群體間也傾向於互相容忍。此外，這些猩猩生活的地方是受政府保護的，因此有豐富的食物來源，不需要擔心沒東西吃。

山地大猩猩的社會安全網：領養

母親對哺乳動物在營養獨立之前的生存至關重要，但許多社會性哺乳動物在營養獨立後仍與母親共同居住。在這些物種中，之後如果失去母親所引起的社會逆境會大幅降低個體的適應能力。在另一篇研究中，探討了山地大猩猩(Gorilla beringei)在經歷喪母的這個逆境時，社會安全網如何幫牠度過。

幾年前，有四隻母山地大猩猩離家出走，不僅離開了牠的伴侶，一隻生病的銀背大猩猩，同時也拋棄了尚未學會覓食的幼兒，大多數被母親遺棄的哺乳動物都有早死的風險。不過，這些小猩猩的叔叔，一隻名叫 Kubaha 的雄性大猩猩開始照顧牠們，並讓牠們睡在牠的窩裡。

註：山地大猩猩在三歲半前為幼兒，八歲為成年，在十二歲後，背部的毛會變成銀色，因此被叫銀背(silverback)。

這篇研究指出，像 Kubaha 這樣願意當寄養父親的情況在山地大猩猩常常中相當普遍。根據對盧旺達大猩猩基金會 Karisoke 研究中心 53 年數據的分析，當幼年山地大猩猩失去母親（有時也失去父親）時，整個猩群會提供緩衝逆境的社會安全網，使牠們不會面臨高死亡風險或失去在社會等級制度中的位置。

關於 Dian Fossey Gorilla Fund (DFGF)

如果你知道珍古德(Jane Goodall)，那你也應該要知道 Dian Fossey，因為她是珍古德的學妹。

Dian Fossey 從小就喜歡動物，但大學時因為繼父的鼓勵而選擇唸商，其中一年暑假，跑去 Montana 的牧場工作，找回動動物的熱愛，回來後改念獸醫，但唸了以後覺得太難，又改念 occupational therapy，畢業後在醫院工作。期間因為看到去非洲玩回來的朋友的照片和在非洲旅行的故事，決定有一天一定要去非洲旅行。最後，她終於存到一筆錢去非洲，去了肯亞、坦尚尼亞、剛果和辛巴威。

她在坦尚尼亞的時候拜訪了 Dr. Louis Leakey，聊到了 Jane Goodall 在那關於黑猩猩的工作。之後她到剛果的時候，認識了野生動物攝影師，並加入他們找尋大猩猩和為牠們攝影的行列，然後 Dian 就決定要研究這些大猩猩。從非洲回來之後，她發表了很多她在非洲所見所聞的文章和照片，這些文章引起了 Dr. Louis Leakey 的注意，便問她要不要去非洲做長期的大猩猩研究計畫。

於是，她在 1966 年時回到非洲，在剛果的 Kabara meadow 研究大猩猩。1967 年時，因為剛果國內的政治因素離開，也因為境內危險，她轉到盧安達的 Volcanoes National Park 做研究，並在那裡建立 Karisoke Research Center。雖然她已經做了那麼多，但心底還是渴望一個學位，於是 1970 年的時候，她到劍橋的 Darwin College 的念博士，拜在 Dr. Robert Hinde 的門下，他也是 Jane Goodall 的指導教授，之後於 1974 年畢業，期間他在劍橋和非洲之前來回。她在非洲做研究的同時，意識到大猩猩的生存危機，雖然牠們不是獵人的目標，但常常掉入設給水牛和羚羊的陷阱裡。這期間，她和盜獵者起衝突，之後於 1985 年在非洲被殺害，兇手至今未知。

關於大猩猩的冷知識：每隻大猩猩的鼻紋是不一樣的，就像人類的指紋一樣，Dian 靠鼻紋分辨是哪隻大猩猩。


Articles:

Science | Gorillas in the wild often adopt young orphaned apes

Science | Mountain gorillas bounce back from rough childhoods better than many humans and other primates


Papers:

RE Morrison, W Eckardt, F Colchero et al. Social groups buffer maternal loss in mountain gorillas. eLife (2021) DOI: 10.7554/eLife.62939

RE Morrison, W Eckardt, TS Stoinski et al. Cumulative early-life adversity does not predict reduced adult longevity in wild gorillas. Current Biology (2023) DOI: 10.1016/j.cub.2023.04.051

Verve 針對降低膽固醇的基因治療藥物

針對高 Lp(a) 的藥物除了 Eli Lilly 的口服 Muvalaplin 和基因治療藥物 Lepodisiran 外，Verve Therapeutics 也有一個本來令人看好的基因治療藥物 VERVE-101，和 Lepodisiran 不同的是它的標靶基因是 PCSK9。

Lp(a) 是什麼？

膽固醇是由脂蛋白(lipoproteins)運送，脂蛋白由脂肪和蛋白質組成，蛋白質高、脂肪較低的為高密度脂蛋白(high-density lipoprotein, HDL)，通常被稱為好膽固醇，蛋白質低、脂肪高的則為低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)，常被稱為壞膽固醇，LDL 過高的話可能會堆積在血管壁上，造成血管堵塞，增加動脈硬化、心肌梗塞等等心血管疾病的風險。除了這兩種外，另外有一種和 LDL 很像的脂蛋白叫 Lp(a)，一樣是富含膽固醇的脂蛋白，不同的是它還有 apolipoprotein (a) 和 apo B100，而 Lp(a) 產生的關鍵過程是 LPA 基因轉錄成 apo(a) mRNA 的這一步。Apo(a) 和 apo B100 鏈接在一起的組合會堆積在血管壁，增加血管栓塞、心臟病、中風和主動脈瓣狹窄(aortic stenosis)的風險，尤其是帶有家族性高膽固醇血症(Familial Hypercholesterolemia, FH)基因的人，也因為是遺傳疾病，高 Lp(a) 的情況很難靠運動和飲食改善。

相關文章：Eli Lilly 的膽固醇藥物 Muvalaplin 和 Lepodisiran

PCSK9 和膽固醇的關係

2003 年的時候，科學家發現 PCSK9 的突變會使人年紀輕輕膽固醇(LDL)就很高，因為血液中的膽固醇會經由其受體被吸收進細胞內清除，而肝臟會製造 PCSK9 來降解 LDL 受體，如果 PCSK9 太多的話，LDL 受體就會減少，造成血液中的膽固醇過高。PCSK9 抑制劑便是用來提高 LDL 受體以降低膽固醇，人體通常對 PCSK9 抑制劑的耐受力不錯，

帶有家族性高膽固醇血症基因的人則是因為其中一個 LDL 受體基因突變，使其無法正常運作，因此功能正常的 LDL 受體比正常人少了一半，導致血液中的 LDL 無法有效被清除，需要每日服用 statins 或其他藥物來控制膽固醇，如果沒治療，很多會在五十歲以前因為心臟病或中風而死亡。

Verve 的基因治療

VERVE-101 的方式是突變患者的 PCSK9 基因，利用 CRISPR 改變其中一個 base pair，使它表現出正常功能的 PCSK9，讓患者體內少少的 LDL 受體存活的時間久一點。由於這是第一個使用在人體內的 CRISPR 基因治療，之前的都是把細胞抽出來編輯後再送進去，因此得到滿大的關注。

在他們的第一期臨床試驗裡，參與的是十位有家族性高膽固醇血症患者，需要服用最高劑量的藥物來控制血液中的膽固醇。在施打 VERE-101 之前，這些患者血液中的 LDL 濃度為 193 mg/dL（超過 50 mg/dL 算過高）。接受高劑量治療的三位患者在治療六個月後，血液中的 PCSK9 含量降到 47% 和 84% 之間，血液中的 LDL 濃度也降了 39% 至 55%。這個治療有一些副作用，接受治療後患者出現類感冒症狀，包括發燒、頭痛和身體痠痛等等，通常在幾天後就恢復正常。但是，有兩個本來就有動脈堵塞問題的患者在使用了 VERVE-101 後卻心臟病發，其中一個不幸過世，這位患者在臨床試驗開始前有出現胸痛的症狀，但並未告知研究團隊。VERVE 表示存活的那位，其心臟病和該治療無關，而過世的那位如果及時告知的話，會排除他進入臨床試驗。不過，話雖如此，11 月 12 日當他們發表臨床試驗結果後，隔天 VERVE 的股票還是大跌了一波。





News:

Science | Base editing, a new form of gene therapy, sharply lowers bad cholesterol in clinical trial

Nature | First trial of ‘base editing’ in humans lowers cholesterol — but raises safety concerns