誰說無腦就無法學習？水母沒腦也可以學習

科學家們已知道刺絲胞動物門(Cnidaria)的動物，包括水母、海葵(sea anemones)和珊瑚，雖然沒有腦，但還是有基礎的學習能力，但牠們的學習為非連結學習(nonassociative learning)，也就是兩個刺激之間不需要有關聯就可以產生反應。相較之下，連結學習 則是透過比較兩個刺激之間的不同之處來改變行為模式，其著名的實驗即 #帕夫洛夫的狗，通常只有神經系統較為進化的動物才能做到，例如人類和哺乳類動物。水母，由於其神經系統散佈全身，沒有像人類大腦的中央空治系統，因此一直以來被認為無法做連結學習。不過，加勒比海箱型水母(Caribbean box jellyfish) Tripedalia cystophora 與眾不同，牠雖然只有指甲大小，但卻有 24 隻眼。牠神經系統包括了四個 rhopalia，也是牠的視覺中樞，每個 rhopalia 裡面有六隻眼和約一千個神經元，水母靠這些眼睛來偵測熱帶潟湖中的紅樹林根部，避免自己在覓食的時候撞到樹根。


J Bielecki et al. PLOS ONE (2014) DOI: 10.1371/journal.pone.0098870

哥本哈根大學的研究團隊做了一個實驗，來測試箱型水母是否能夠連結學習。在大自然中，箱型水母是靠紅樹林根部之間的微小甲殼類動物為生。為了模仿這種環境，研究人員將十二隻箱型水母放入圓柱形的水箱中，水箱壁上圖有黑白或灰白相間的直條紋來模仿樹根，這些深色條紋在水母看來就像是清澈或混濁水中的紅樹林根，然後用相機紀錄約七分鐘，以觀察水母的行為。

他們發現在混濁的水中，水母剛開始對灰色條紋沒反應，因為牠們的視覺系統無法清楚地偵測到灰色條紋，大概以為還有段距離，於是游過去後就撞到了。不過，在撞了幾次後，水母就學到了，開始把灰色條紋認為是混濁水裡的樹根，距離沒牠以為的那麼遠，便開始避開灰色條紋，從剛開始的幾分鐘距離牆壁 2.5 公分，到後面的幾分鐘便距離牆壁約 3.6 公分，本來每分鐘會撞上 1.8 次，到後來降到每分鐘只撞上 0.78 次。

為了近一步了解牠的學習機制，研究團隊把 #rhopalia 分離出來，然後讓它面對螢幕，螢幕上有灰色條紋緩慢地從螢幕的一側移動到另一側，在水母偵測移動的灰色條紋時，他們紀錄下水母的神經活動。水母之眼一開始對灰色條紋沒反應，但在研究團隊用微小的電流刺激水母的運動神經，模擬牠撞到灰色條紋的情況後，水母之眼就會開始釋放出一種高頻的電流，讓身體知道前方是障礙物，須迴避。在經過幾次這樣的訓練後，水母之眼就像在水裡游動的活水母一樣，一但偵測到灰色條紋就會釋放出「快點游走」的高頻的電流。這表示什麼？這個 rhopalial nervous system (RNS) 就是箱型水母的學習中心，讓牠們有連結學習的能力。



Articles:

Science | No brain, no problem. Jellyfish learn just fine (2023)

Nature | How to train your jellyfish: brainless box jellies learn from experience


Paper:

J Bielecki, SKD Nielsen, G Nachman & A Garm. Associative learning in the box jellyfish Tripedalia cystophora. Current Biology (2023) DOI: 10.1016/j.cub.2023.08.056

Eli Lilly 的膽固醇藥物 Muvalaplin 和 Lepodisiran

Eli Lilly 的一款針對 Lp(a) 的藥物 Muvalaplin，可以阻止 apo(a) 和 apo B100 結合成 Lp(a)，進而有效降低 65% 的 Lp(a)。

膽固醇相關疾病

膽固醇是由脂蛋白(lipoproteins)運送，脂蛋白由脂肪和蛋白質組成，蛋白質高、脂肪較低的為高密度脂蛋白(high-density lipoprotein, HDL)，通常被稱為好膽固醇，蛋白質低、脂肪高的則為低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)，常被稱為壞膽固醇，LDL 過高的話可能會堆積在血管壁上，造成血管堵塞，增加動脈硬化、心肌梗塞等等心血管疾病的風險。除了這兩種外，另外有一種和 LDL 很像的脂蛋白叫 Lp(a)，一樣是富含膽固醇的脂蛋白，不同的是它還有 apolipoprotein (a) 和 apo B100。Apo(a) 和 apo B100 鏈接在一起的組合會堆積在血管壁，增加血管栓塞、心臟病、中風和主動脈瓣狹窄(aortic stenosis)的風險，尤其是帶有家族性高膽固醇血症(Familial Hypercholesterolemia, FH)基因的人。在家族性高膽固醇血症的人當中，大約有三成到五成的人，血液中的 Lp(a) 比較高，因此得到心臟疾病或中風的風險比較高，也需要花較多的心力在控制 Lp(a)。血液中的 Lp(a) 如果超過 50 mg/dL (125 nM) 算過高，每個人種都可能有過高的情況，不過非裔族群中比較常見。


Figure / Lipoprotein (a), Family Heart Foundation

Eli Lilly 的降膽固醇藥物

常見的降膽固醇藥物，像是斯他汀(statins)類藥物，並無法有效降低 Lp(a)，而因為是基因所致，也無法靠飲食、運動等等來控制。

Muvalaplin 是透過阻斷 apo(a)-apo B100 相互作用來抑制 Lp(a) 形成的小分子藥物，同時也可避免與結構類似的同源蛋白的胞漿素原(plasminogen)相互作用，阻止血栓的形成。

第一期的臨床研究募集了荷蘭一百多位血液 Lp(a) 濃度超過 30 mg/dL (75 nM)的患者，ㄧ分成兩組試驗不同劑量的 muvalaplin，年齡介於 18 歲到 69 歲之間，平均年齡為 29 歲和 32 歲，分別為每日一劑(1 mg -800 mg)或每日多劑 (30 mg -800 mg)，連吃十四天。參與者的血液 Lp(a) 濃度在吃了一劑後的 24 小時內就下降了，再吃了幾劑後更降了 63% 到 65%，93% 的參與者血液 Lp(a) 濃度降到低於 50 mg/dL。

效果看起來不錯，但是實驗設計看不太懂，試驗的人是找血液 Lp(a) 濃度超過 30 mg/dL 的患者，但是結果是看血液 Lp(a) 濃度低於 50 mg/dL 的患者，也就是有人原本的濃度可能就比目標濃度低了啊，Lp(a) 濃度原本就介於 30 mg/dL 和 50 mg/dL 之間的人，就算只降低 1% 也是低於 50 mg/dL，所以它的 93% 感覺也不意外。看不到原文，是我誤會了什麼嗎？雖說如果單看個人降多少的話是沒差，50 mg/dL 的患者也是可以降個 65% 到 32.5%。

除此之外，既然家族性高膽固醇血症是遺傳疾病，那治根的方法應該要從基因開始？跟治標的 Muvalaplin 不同，Eli Lilly 的另一個藥物 Lepodisiran 是 siRNA (small interfering RNA)，標靶的基因是 LPA，目標便是降解 apo(a) mRNA，使它無法轉譯成 apo(a) 蛋白。在這個只有 48 位患者，平均年齡為 47 歲的第一期臨床試驗中，患者在施打高劑量 Lepodisiran (608 mg) 29 天後，的血液中的 Lp(a) 含量最高可降低 96%，而且可以維持到第 281 天，在治療 48 週後，血液中的 Lp(a) 濃度可維持在基線的 94% 以下。中等劑量(304 mg)也可以降低血中 Lp(a) 濃度，只是效果沒高劑量好，也無法維持那麼久，接受中劑量的患者在治療 48 週後，血液中的 Lp(a) 濃度降低 75%。施打低劑量(4 mg)最高也可降低 49%，安慰劑組則只降低 5%。


Article:

World first drug to target form of previously untreatable life-threatening ‘bad cholesterol’ - Monash Victorian Heart Institute


References:

SJ Nicholls, SE Nissen, C Fleming et al. Muvalaplin, an oral small molecule inhibitor of lipoprotein(a) formation: A randomized clinical trial. JAMA (2023) DOI: 10.1001/jama.2023.16503
CDC | Lipoprotein (a)

Family Heart Foundation | Lipoprotein (a): Five things you should know