精子全力衝刺追上卵子的關鍵

哺乳動物的精子在射精前，儲存在副睪尾部的精子處於休眠狀態，能量需求極低。而在射精並進到雌性生殖道中後，精子會經過一個獲能(capacitation)過程，此過程會迅速產生大量能量讓它可以加速游動，全力追到卵子進行受精。

不過，這大量的能量是從哪裡產生而來的？

▍從休眠到高耗能的轉換

由之前的研究得知：

• 獲能啟動機制：休眠到活化的轉換是由精液中的碳酸氫鹽(bicarbonate)所啟動，進而活化 sAC (soluble adenylyl cyclase) 和 PKA (protein kinase A)，sAC/PKA 訊息傳遞途徑會磷酸化各種蛋白，包括離子通道、酵素等等。
• 能量生產路徑：精子用來產生 ATP 或其他高能分子的代謝機制是透過糖解作用、PPP (pentose phosphate pathway)和氧化磷酸化(oxphos)。獲能過程會大量消耗葡萄糖，同時也會提升糖解作用(glycolysis)和氧化磷酸化(oxphos)的效率。
• 代謝目標：與體細胞不同，精子代謝的唯一目標是生產能量，而非合成胺基酸、脂肪酸和膽固醇等等用來促進細胞生長的物質。
• 構與功能區分：負責 TCA 循環和 oxphos 的粒線體集中在中段(midpiece)，而糖解作用的酵素主要位於鞭毛主段(Principal Piece, PP)。

這其中不知道的是：精子在獲能過程中，低能量的休眠狀態到高耗能的活化狀態是怎麼切換的？

▍醛醇縮酸酶(aldolase)是關鍵

密西根州立大學的研究團隊發表在 PNAS 的研究利用 13C SIL (stable isotope labeling) 追蹤從老鼠附睪分離出的精子在獲能前後，其葡萄糖在代謝網絡中的流向，經此發現精子在游向卵子過程中，醛醇縮酸酶(aldolase)扮演了轉化能量的重要角色。

◻️ 調控點是 aldolase，而不是 PFK

PFK (phosphofructokinase) 的功能是把精子中和體細胞中的 F6P 轉換成 F1,6BP，是糖解作用中的 rate-limiting steps，但研究團隊發現在獲能過程中 PFK 的活性並沒有明顯的增加，他們猜測水解作用的效率是受到 aldolase 的調控。

醛醇縮酸酶(aldolase)的功能是將 F16BP 轉換成 DHAP 和 GA3P，在獲能的初期，PKA 會磷酸化(tyrosine phosphorylation)醛醇縮酸酶使其活化，但由於精子沒有轉錄和轉譯活動，無法製造新的酵素，他們也沒有觀察到因獲能而增加 aldolase 的活性，研究團隊推測 PKA 是透過磷酸化改變 aldolase 的位置，使它更容易接觸到 F1,6BP，進而加速糖解作用。

◻️ 精子不同部位的功用

精子分成三個部分：頭(head)、中段(Midpiece)和尾部的鞭毛(tail, flagellum)。

尾部又分為兩部分：主段(Principal Piece)和尾段(End Piece)。

• 精子中段(Midpiece)：也存在糖解作用。在含有粒線體的精子中段，葡萄糖經糖解作用產生的丙酮酸(pyruvate)被送入粒線體進行 TCA cycle，並進一步透過氧化磷酸化(oxidative phosphorylation, oxphos)使能量產量最大化。
• 鞭毛主段(Principal Piece)：不含粒線體，但有豐富的糖解酵素。糖解作用產生的丙酮酸被乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase, LDH)還原為乳酸(lactate)。

這個過程有兩個作用：

1. 再生 NAD+：確保有足夠的氧化型 NAD+ (nicotinamide adenine dinucleotide) 供應給上游的糖解作用，使其能持續保持高效運作。
2. 防止細胞酸化：產生的乳酸會被快速分泌至細胞外，防止細胞內部 pH 值下降而影響細胞功能。

◻️ 內帶能量庫：精子在獲能初期，粒線體產生的檸檬酸鹽(citrate)並非是外來的，表示精子本身就存有能源。它們可能把丙酮酸或游離脂肪酸等等存放在中段，以便在啟動獲能時可以即時供應給粒線體。

▍結論

精子在射精前和射精後是由 PPP 轉變成糖解作用，其中關鍵酵素為醛醇縮酸酶(aldolase)。

◻️ 休眠時（射精前）：精子代謝緩慢，葡萄糖有很大部分被分流至 PPP 途徑，以產生足夠的 NADPH 等等以保護細胞免受氧化損害，此時犧牲了 ATP 的產量。

◻️ 活化時（獲能中）：

為了應對運動和獲能的大量能量需求，sAC/PKA 訊息傳遞途徑被啟動，導致：

1. Aldolase 活化：代謝重心從 PPP 轉向糖解作用。
2. 精子中段：糖解作用進行最高效的氧化磷酸化，產生大量能量。
3. 尾部主段：糖解作用高速運轉使鞭毛可以高速擺動，並將丙酮酸轉化為乳酸排出。

這個發現可能可以用來治療不孕症，以及開發新型的非賀爾蒙男性避孕藥。

目前男性避孕藥的研發開發主要著重在阻止精子的產生，不過有幾個缺點：

• 生效時間長：無法隨時使用，需要事先安排。😂
• 副作用：通常是賀爾蒙類藥物，常會產生副作用。

未來也許可以針對精子的代謝機制，開發非賀爾蒙、可隨需使用、且副作用較少的男性避孕藥。



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Article:

Fuel for the finish line: How sperm achieve ‘overdrive’ | MSUToday | Michigan State University


Publications:

S Violante, A Kyaw, L Kouatli et al. Sperm meet the elevated energy demands to attain fertilization competence by increasing flux through aldolase. PNAS (2025) DOI: 10.1073/pnas.2506417122

肥胖會降低免疫細胞殺死癌細胞的能力

最近這篇研究，讓人稍微了解了一下肥胖和癌症的關係。這篇研究顯示肥胖會使脂肪會堆積在自然殺手細胞(natural killer cells, NK cells)，影響它們的代謝、基因表現和功能，使它們無法正常運作。

自然殺手細胞是一種免疫細胞，除了消滅外來的敵人外，它的其中一個攻擊目標是腫瘤細胞，因此可以限制癌細胞的擴散。自然殺手細胞殺死目標物的方法是分泌一種 lytic granules，這種 granules 裡面有醣蛋白 perforin 和酵素 granzymes (顆粒酶)，但是這個對抗機制需要消耗大量的能量，因此它們需要可以生產 ATP 的 glycolysis。

這篇研究發現肥胖會啟動 PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor; PPAR)，使脂肪堆積在 NK cells，導致它的代謝機制無法運轉，因此無法生產 ATP 去對抗癌細胞。

PPAR 是位於細胞核內的賀爾蒙接受器(nuclear receptor)，同時也是轉錄因子(transcription factor)，調控各種相關基因的表現，包括有脂肪的運送和代謝、肝醣生產等等，因此大量表現在肝臟和心臟等脂肪代謝率高的器官和脂肪組織裡。PPAR 像是一個脂肪探測器，它的配位基(ligand)包括自由脂肪酸(fatty acid)和其衍生物(derivatives)，free fatty acid (FFA) 會啟動 PPAR 和它的 signaling pathway，於是細胞接收到訊息後會開始處理細胞內的脂肪。


Figure: KEGG, Kanehisa Laboratories

在這篇研究裡，老鼠們被餵食高脂肪的食物(high-fat diet, HFD)，然後作者們檢視 NK cells 裡有哪些基因的表現量出現改變。沒想到在八週的高脂肪飲食過後，約有三千個基因的表現量和被餵食正常飲食(standard-fat diet, SFD)的老鼠不一樣，有些控制脂肪代謝的基因表現量升高了，主要多是和 PPAR 相關的，而和 cytotoxicity 還有 mTOR 相關的基因表現則下降了，例如受 mTOR 調節的 granzymes。這些變動顯示肥胖會使 NK cells 轉換它的運作，把它禦敵的功能轉換成以代謝脂肪為主。

接著他們比較了肥胖老鼠和瘦老鼠體內 NK cells 的循環狀態，發現肥胖老鼠體內的 NK cells 循環比較慢，而且它們殺死的腫瘤細胞比較少。除此之外，他們也發現肥胖老鼠的 NK cells 裡面有脂肪球堆積，而細胞內用來殺死目標細胞的 perforin granules 卻減少了。他們也用人類的 NK cells 做測試，在培養液中加入 FFA，NK cells 會從培養液中吸收 FFA 進細胞內，他們發現細胞內越多脂肪球堆積的，perforin granules 就越少，有的甚至沒有，而脂肪堆積也讓 NK cells 喪失殺死癌細胞的能力。另外，因為 granzyme 的表現量是受 mTOR 調控的，mTOR pathway 被啟動後會使 NK cells 開始運作 glycolysis 生產能量，所以他們也檢視惹 mTOR pathway 和 NK cells 間的關係。他們發現當 mTOR pathway 被抑制時，NK cells 的殺敵能力大為下降，而在肥胖的情況下，mTOR 是失能的。他們在培養液裡加了脂肪酸後，NK cells 無法啟動 glycolysis 和 OXPHOS，也因此製造出的 ATP 也少很多。在老鼠試驗中，肥胖老鼠的 NK cells 的代謝率和 glycolysis 效率都比正常飲食的老鼠低很多。



以上結果皆顯示，當周遭環境有很多自由脂肪酸的時候（也就是肥胖），NK cells 會把它的禦敵機能(cytotoxicity, mTOR pathway)和生產能量(glycolysis, OXPHOS)的機制轉換到代謝脂肪(lipid metabolism, PPAR pathway)，因而導致它的免疫殺敵的功能下降，殺死癌細胞的效能也降低了。

既然如此，那啟動 PPAR 會抑制 mTOR 的功能嗎？作者們在培養液裡加惹 FFA 和 PPARα/δ agonists 去啟動 PPAR，結果從瘦子體內取得的 NK cells 開始吸收脂肪，glycolysis 效率降低，而且 perforin 和 granzyme B 的表現量也大為下降；但是當含有 FFA 的培養液裡加入惹 PPARα/δ antagonists 之後，脂肪便不再堆積在 NK cells 的細胞內，而且也沒有 perforin 表現降低的現象。除此之外，他們也找尋到底是在哪個地方降低惹 NK cells 的御敵能力，他們發現當 PPAR 被脂肪酸啟動或是 mTOR 被抑制的時候，NK cells 可以找到癌細胞，但無法釋出 lytic granules 去消滅癌細胞，而且也會抑制 NK cells 的繁殖。

這篇研究的結果看起來是在 NK cells 裡，用來生產能量對抗癌細胞的 glycolysis 和代謝脂肪的 PPAR 只能擇其一，作者最後有提到說有研究顯示用 rapamycin 去抑制 glycolysis，使癌細胞沒有養份增生，但是這篇研究顯示如果抑制 glycolysis 的話也會使 NK cells 無法生產能量殺死癌細胞，因此使用 rapamycin 可能也不是個好方法。


不負責任結論：最好的方法就是不要過胖讓體內有過多的脂肪去抑制 NK cells 的功能。XD



Article:

TN / ‘Fat-clogged’ Immune Cells Fail to Fight Tumors


Papers:

X Michelet et al, Metabolic reprogramming of natural killer cells in obesity limits antitumor responses. Nature Immunology (2018)

D Fanale et al, The Interplay between Metabolism, PPAR Signaling Pathway, and Cancer. PPAR Research (2017)

M Pawlak et al, Molecular mechanism of PPARα action and its impact on lipid metabolism, inflammation and fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatology (2015)

LR de Armas & ER Podack, Chapter Sixteen - Natural killer cytolytic activity. Basic Science & Clinical App (2010)