肥胖界的新救星 -- 雷公藤紅素？

對於吃東西就會胖的人來說，減肥是一輩子的事啊。今年一月的時候世衛(WHO)發表了一份報告說從 1980 年至今，肥胖的人口已增加了一倍，2014 年的時候，有超過估計全球有十億九千萬的成人過重(overweight)，而這其中有超過六億人口肥胖(obese)。過重人口光是十八歲的就有 39%，肥胖的十八歲成人也占了 13%，然後 2013 年五歲以下的孩童過重或肥胖的有四千兩百萬，還滿驚人的數字。更重要的是肥胖(obesity)是很多疾病的主因，例如糖尿病(type 2 diabetes)、心血管疾病、高血壓和脂肪肝炎等等，這些疾病不僅會降低生活品質，也會減短壽命。

減肥主要的兩個方法是少吃和運動，不過對懶人來講，最好是有什麼東西吃了就能瘦了吧？上個月有篇發表在《Cell》的論文說，中藥雷公藤的雷公藤紅素是瘦素(leptin)的 sensitizer（不知道中文叫什麼），可以降低食物攝取，進而幫助減肥 [1]。瘦素是由脂肪細胞(adipocyte)產生的賀爾蒙，其表現基因是 obese (ob) gene，少了這個基因的老鼠(ob/ob)會有爆食的現象(hyperphagia)，這個基因是二十年前由 Friedman 和他的同事發現的，本來以為可以為治療肥胖展開新的一頁，但這個希望很快就破滅了，為什麼呢？

瘦素是一個傳送訊號到腦下視丘(hypothalamus)的 messenger，下視丘是控制體重和食物攝取的指揮中心，瘦素從脂肪細胞被釋放出來後會進到血液中，隨著血液流到腦部，穿過 BBB (blood-brain barrier) 後進到下視丘，激活它的接受器(leptin receptor)，啟動一連串的訊息傳送，告訴大腦要減少食物攝取和增加能量消耗以維持好體脂量 [2, 3]。聽起來很不錯吧？所以呢~ 本來是希望利用給予額外的瘦素來幫助減重，但後來發現肥胖的人血液中的瘦素其實很高(hyperleptinemia)，那為什麼這些人還是照吃很多無法減重呢？而且有研究發現，長期的高脂飲食會使血液中的瘦素升高，於是科學家們就想說，該不會是瘦素在肥胖的人裡失效了吧？就是說大腦和身體已經對瘦素無感了(leptin resistance, leptin insensitivity) [4]。

這篇刊在《Cell》，由哈佛和 MIT 團隊合作的研究，是藉由一個叫 Connectivity Map 的技術(有點艱深就不在這裡解釋了，不然要寫很長，有興趣的可看原論文，或參考 [5] )找到了一個可以恢復 leptin sensitivity 的小分子(small molecule)，那就是（據說是？）中藥的雷公藤(thunder god vine)裡面含有的一個叫「雷公藤紅素」(Celastrol)的東西。

這個研究用了四種老鼠，分別是正常的瘦老鼠(lean mice)、原本是瘦的但被餵了 16-20 個禮拜高脂飼料而變肥胖的胖老鼠(DIO, diet-induced obese mice)、缺少瘦素基因的老鼠(ob/ob mice)和缺少瘦素接受器的老鼠(db/db mice)。在實驗前，他們先測了瘦老鼠和胖老鼠血液中的瘦素(plasma leptin)含量，瘦老鼠的瘦素量很低，胖老鼠的則很高，跟之前的研究結果相符 [2]。他們連續三個禮拜每天都幫瘦老鼠和胖老鼠施打 Celastrol，結果發現有施打 Celastrol 的老鼠體重在前兩個禮拜降很多，之後趨於穩定，三個禮拜後總共減少了 27.67%，非脂量(lean mass)沒變，但是體脂量比沒施打 Celastrol 的老鼠少了 41%。他們也測了血中瘦素含量，施打了三個禮拜的 Celastrol 後降到和瘦老鼠血中瘦素含量差不多，食量在第一個禮拜大減，少了有 79%，但之後慢慢回升到跟沒施打 Celastrol 的老鼠吃的差不多量。

而和胖老鼠不一樣，瘦老鼠本身血液中瘦素的含量就低，依胖老鼠的結果得知，Celastrol 只有在一開始血中瘦素含量高的時候效果才明顯，瘦素降低到正常量的時候身體對 Celastrol 就沒反應了，所以可以預測，Celastrol 對血中瘦素含量低的瘦老鼠減重的效果有限。的確，被施打 Celastrol 的瘦老鼠體重並沒有減低，相反的，還增加了一點，而食量、非脂量、血中瘦素含量和體脂量則都維持不變。從以上結果得知，Celastrol 是瘦素的 sensitizer。


Figure: J Liu & J Lee et al, Cell 2015

為了要進一步證實 Celastrol 是 leptin sensitizer，所以他們也幫缺少瘦素(ob/ob)和瘦素接受器(db/db)的老鼠施打 Celastrol，因為比起低瘦素的老鼠，這兩種老鼠應該對 Celastrol 更沒有反應，結果三週施打下來的結果，有打 Celastrol 和沒打的老鼠一樣，除了體重增加外，非脂量和體脂量都沒變，食量中間有些微變化，但後來又回到原本的量。

用打的完了再來換用吃的看看，結果有吃 Celastrol 的胖老鼠食量大幅減少，而且體重也降了 45%。（有沒有很神奇？）其他有吃 Celastrol 的瘦老鼠和 ob/ob, db/db 老鼠體重和食量都沒有變化。

接著他們想確認 Celastrol 對瘦老鼠沒用是不是真的因為血中瘦素低的原因，於是他們就先幫胖老鼠和瘦老鼠都打了 Celastrol，之後再施打額外的瘦素，結果發現在瘦老鼠方面，Celastrol 雖然沒改善體重，但是額外的瘦素讓老鼠的食量減少了一半，體重也有減輕，而瘦素和 Celastrol 都有施打的老鼠吃的更少，體重減得更多。在胖老鼠的方面，前面知道單是 Celastrol 就可以讓胖老鼠體重減輕，牠們血中的瘦素本來就高，額外單加的瘦素並沒有對食量和體重有什麼改善，但是如果 Celastrol 和瘦素都打的話，食量和體重都減的更多呢！（好神奇阿~）至於沒有瘦素的 ob/ob 老鼠呢？Celastrol 和少量的瘦素可以讓食量減了一半以上，體重也減少了 15%。

最後他們還測了體內葡萄糖和胰島素變化，有施打 Celastrol 的胖老鼠一個禮拜後葡萄糖的代謝速度明顯變快，對胰島素的反應(insulin sensitivity)也有改善，另外血糖和胰島素在打完三個禮拜的 Celastrol 後，也比沒打的老鼠要低。瘦老鼠的話，除了一個禮拜後葡萄糖的代謝速度有改善，其他則沒變化。

這個研究另外還有測 Celastrol 可減輕 ER stress 的程度，因為 ER stress 也是造成 leptin resistance 的主要原因之一，外加對 STAT3 pathway 的影響，這裡就不贅述了，有興趣的可以自己看原論文，是免費的喔。


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這個研究看起來滿 promising，重點是針對的是正常但是被餵養高脂食物而變肥胖的老鼠（就是像我這種吃多了就會胖的 T__T），而且看起來不管原本是胖還是瘦，只要瘦素加 Celastrol 都有效，有沒有這麼神奇阿？本魯很需要，好想買來試試看說，哪裡有賣阿？

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References


1. J Liu & J Lee et al, Treatment of Obesity with Celastrol. Cell (2015)

2. N Sainz et al, Leptin resistance and diet-induced obesity: central and peripheral actions of leptin. Metabolism (2015)

3. MW Schwartz et al, Central nervous system control of food intake. Nature (2000)

4. RC Frederich et al, Leptin levels reflect body lipid content in mice: evidence for diet-induced resistance to leptin action. Nature Medicine (1995)

5. Justin Lamb, The Connectivity Map: a newtool for biomedical research. Nature Reviews Cancer (2007)