睡覺有多重要？幫你洗腦！

人是種需要睡覺的動物，累的時候睡一覺可以讓你恢復體力，頭腦變清醒。沒睡覺或睡眠不足則會讓你學習力降低、反應變慢，嚴重點的，長期失眠還會造成死亡，連續幾天到幾個星期的睡眠缺乏(sleep deprivation)可以殺死老鼠和果蠅。大家都知道睡眠很重要，沒睡覺會精神不濟，但睡覺真正的功能是什麼呢？2013 年有一篇刊登在學術界三大期刊之一《Science》的研究引起眾多討論 [1]，Dr. Nedergaard 領導的這個研究顯示睡覺的重要功能之一就是大清洗你的腦部。


Figure: M Nedergaard, Science 2013 [2]

大腦內的清掃系統

動物的身體是由細胞組成的，細胞在工作的時候會產生大量的代謝物(metabolic products/waste)，這些代謝物（或稱垃圾）是由淋巴系統從細胞帶走，送到肝臟去分解排出，但問題是腦部沒有淋巴系統，卻是個充滿腦神經細胞，工作量極大，會產生很多垃圾的地方，腦部的垃圾要怎麼清除呢？2012 年的時候 Dr. Nedergaard 和他的夥伴 Dr. Iliff 先發表了一篇論文在 Sci Transl Med [2, 3]，他們的研究顯示大腦是靠腦脊髓液(cerebrospinal fluid, CSF)把腦部的垃圾帶走的，CSF 經由動脈周邊的空間(para-arterial space)進入腦部，para-arterial space 是動脈和其中一種腦細胞 glia (astrocytes) 之間的空間。CSF 進入腦部之後會沿著動脈流到大腦各處，再經由 glia 細胞膜中的通道蛋白 AQP4 (auqaporin-4) 流出 para-arterial space，深入到細胞間清洗、和組織間液(interstitial fluid, ISF)交換、帶走垃圾，然後再流進 glia 和靜脈之間的空隙 para-venous space（上圖），沿著靜脈流到頸部，進入淋巴系統，跟其他身體部位產生的垃圾一起被送到肝臟。這個腦部清洗系統因為是立基於腦細胞的 glia，所以取名為 glymphatic system。由於這個清洗的大動作需要耗費很多精力，Dr. Nedergaard 和他的夥伴就想啦，腦部應該沒辦法同時工作（思考或指揮其他動作）和清洗，大腦清醒的時候要工作，那大清掃是不是利用睡覺休息的時候呢？

大腦在睡覺時進行清洗

在這篇刊在《Science》的研究中，作者 Xie 花了兩年的時間訓練老鼠睡覺，然後用 two-photon imaging 觀察 CSF 在腦內的流動狀況，看是不是 CSF 的流動在清醒時和睡覺時有什麼不同。首先他把綠色螢光顯劑 FITC-dextran 注射到睡覺的老鼠腦中的 CSF，然後在接下了的半個小時裡紀錄 FITC 在腦內的流動情形，接著輕點老鼠的尾巴把牠叫醒，十五分鐘後再注入紅色螢光顯劑 Texas-red，同樣紀錄流動情形。結果他們發現，在睡覺的時候，FITC 大量流動在動脈周邊，進入到細胞間隙，但老鼠醒了之後才注入的 Texas-red 並沒有流動，跟 FITC 的流動面積比起來少了 95%。在另一個實驗中，他們把 FITC 注入清醒的老鼠腦內 CSF，同樣在接下來的半個小時內紀錄其流動情形，接著用 ketamine/xylazine 麻醉老鼠，十五分鐘後注入 Texas-red，觀察它的流動情形，他們發現在醒的時候 FITC 幾乎沒有流動，但麻醉後才注入的 Texas-red 大量流動，進入到細胞層，流動面積和自然睡覺時差不多。

是什麼造成清醒時和睡覺時 CSF 的流動差異呢？作者們想了，會不會是細胞之間的空隙(interstitial space)大小不同呢？清醒時細胞間隙比較小，造成 CSF 流動的阻力，所以流比較慢，睡著時空隙比較大，CSF 也就流動比較快。他們用了一種叫 TMA (tetramethyl-ammonium)的技術測量細胞間的流動空間，結果發現清醒時腦部間隙容量(interstitial space volume)只有 14%，睡著時則增大到 23.4%，他們也比較了麻醉時的情形，發現清醒時是 13.6%，麻醉後是 22.7%，跟清醒時相比增加了 60%。


Figure: S Herculano-Houzel, Science 2013 [4]

睡覺時的清洗活動可清掉阿茲海默症的致病因子 Aβ

很多神經性疾病，例如阿茲海默症(Alzheimer's Disease)或是帕金森氏症(Parkinson's Disease)，是由於蛋白結塊堆積在腦部造成的，阿茲海默症主要是因為 β-amyloid (Aβ)和 tau 堆積造成腦細胞死亡。在之前的研究中，Nedergaard 和 Iliff 發現 glymphatic system 能清洗掉 65% 被標記後注入到老鼠腦中的 Aβ [2]，於是他們在這次的研究中測試睡著和清醒時 Aβ 被清洗掉的速度有什麼差別，結果發現睡覺時清洗掉 Aβ 的速度是清醒時的兩倍。

現在知道腦部是在睡著時清洗腦中廢物，而且睡覺時清洗比較快是因為腦細胞間隙(interstitial space)變大的緣故，那是什麼控制清醒和睡著時的開關呢？是什麼機制能讓大腦知道「現在是睡覺時間，可以開始清洗了」呢？由上面的實驗知道，麻醉也可以造成和睡覺一樣的效果，表示腦部大清洗不是由生理時鐘控制的，而是單純由「醒」和「睡」來控制，之前有研究顯示正腎上腺素傳遞系統(noradrenergic signaling)處理清醒時的意識狀態，於是他們想確定是不是這個機制控制細胞間隙的大小，進而影響 CSF 流動。在這個實驗中，他們先把綠色顯劑 FITC 注入清醒老鼠的腦中，三十分鐘後再慢慢把抑制 noradrenergic signaling 的藥(adrenergic antagonists)送進去，持續約十五分鐘，緊接著再注入紅色顯劑 Texas-red。結果顯示接在腎上腺抑制劑後注入的 Texas-red 流動面積大大增加，甚至跟睡著時和麻醉時差不多。皮質電掃描 ECoG (electrocorticography)顯示腎上腺抑制劑會使腦部進入類睡眠狀態，而 TMA 紀錄也顯示在注入抑制劑後，細胞間隙榮容量(interstitial space volume)由 14.3% 增加到 22.6%，表示正腎上腺傳遞機制不只控制了腦神經細胞的活動，也控制 interstitial space volume。

作者之前也有在 TED 演講喔，有興趣可以看看。

這個研究告訴我們，睡眠是很重要的，大腦要睡覺才能夠清洗掉細胞工作產生的垃圾，不讓它們累積在腦中造成致病因子。而不管是哪種睡，只要大腦進入睡眠狀態，就會開始洗腦的動作。所以呢，不管早睡晚睡，有時間就睡覺，絕對是 Z > B der。


相關文章：大腦內的淋巴系統、睡覺的時候如何洗腦？



References

1.  Xie et al, Sleep Drives Metabolite Clearance from the Adult Brain. Science (2013) DOI: 10.1126/science.1241224

2. M Nedergaard. Garbage Truck of the Brain. Science Perspectives (2013)

3. JJ Iliff et al, A Paravascular Pathway Facilitates CSF Flow Through the Brain Parenchyma and the Clearance of Interstitial Solutes, Including Amyloid β. Sci Transl Med (2012) DOI: 10.1126/scitranslmed.3003748

4. S Herculano-Houzel. Sleep It Out. Science Perspectives (2013)

5. E Underwood. Sleep: The Brain's Housekeeper? Science News&Analysis (2013)
Web version: Sleep: The Ultimate Brainwasher?