讓你返老還童的山中因子

一直以來，老化都被認為是因為基因改變造成的，而這改變主要是基因突變，基因因爲突變而無法表現，進而造成細胞組織和器官的衰竭。不過，近幾年開始，有越來越多研究顯示，事情牟那泥甘單。有學者發現，有些突變率很高的人類和老鼠變並沒有很早就出現老化的現象，而很多老化的細胞又幾乎沒有突變，表示突變並不是造成老化的原因，於是有些人就開始懷疑起其他的原因。在一堆可能的原因中，有一個便是表觀遺傳變化(epigenetic changes)，也就是之前很受著注目的表觀遺傳學(epigenetics)。當 DNA 或是組蛋白(histones)被標記，例如 methylation 或 acetylation，就會影響基因的表現。在 1990s 年代末至 2000s 年代初，哈佛大學的 David Sinclair 實驗室發現在酵母菌或人類身上，老化都會伴隨著表觀遺傳變化，但都無法確認兩者之間的關係，直到今年這篇研究。

Sinclair 和他的研究團隊們認為生物會老化是因為不停地喪失表觀遺傳標記(epigenetic markers)，在細胞不停地修復 DNA 的過程中，這些標記被降解了。為了測試這個理論是不是對的，他們基因改造了老鼠，使切割 DNA 的酵素表現可以被泰莫西芬(tamoxifen)控制，他們稱這株老鼠為 ICE (inducible changes to the epigenome)。當 ICE 老鼠被給予泰莫西芬的時候，就會啟動酵素，使它切割染色體，造成大量的斷口(DSB, doouble strand break)，模擬細胞每天可能會遭遇的事，例如被陽光照射或是化學物質對 DNA 造成的損害，然後這些斷口又被細胞內的自然機制修復，在不斷的切割修復後，隨之而來的就是 DNA methylation 被改變了，他們認爲這就是是造成老化的主因。

平常老鼠的壽命大概兩年半，相較於要兩年左右才老化的老鼠，ICE 老鼠在六個月之後就出現老化現象，包括掉毛和掉色，表示他們的理論是對，控制老化的是這些標記。剛開始在 DNA 被切割的時候，表觀遺傳因子會停下調節基因表現的工作去幫助修復，然後再回到原來的工作崗位，但時間久了以後，Sinclair 他們發現這些因子被大量的切割分心了，它們修復了 DNA 後並沒有回去，於是這些用來調節表現的標記就漸漸消失了，例如很多原本標記 DNA 的 methyl group 不見了。

不過呢，這一切似乎是可以被恢復的。

還記得因為 iPSC 研究而獲得諾貝爾獎的日本京都大學教授山中伸彌嗎？他發現四個 transcription factors (Oct3/4, Sox2, Klf4, c-Myc) 可以把分化後的細胞重新設定(reprogram)，使它變回多能性幹細胞。這四個 TFs 又被稱為山中因子。



相關文章：山中伸彌的 iPS cells

在山中伸彌得到諾貝爾獎的十年之後，美國聖地牙哥的生技公司 Rejuvenate Bio 和 Sinclair 團隊利用山中因子讓老鼠返老還童。

之前已有研究發現，表現山中因子的基改老鼠在成年的時候有出現返老還童的現象。

Sinclair 團隊的這篇研究除了確認老化是因為表觀遺傳標記喪失而造成的之外，他們還想知道這些標記是否可以恢復，便利用 AAV 運送其中三個因子(OCT4, SOX2 和 KLF4，合稱為 OSK)送進老鼠體內，結果的確有些標記被恢復了，ICE 老鼠的器官和組織又回到年輕的狀態惹。不過，OSK 是怎麼做到的？他們目前還不清楚，可能是帶著染色體坐了時光機回去了吧！（誤）

以前曾和 Sinclair 團隊合作過的 Rejuvenate Bio 則想進一步了解是否未來可以應用在人類身上，也是利用 AAV 運送 OSK 進老年老鼠(124 週老)體內，結果這些老鼠又多活了十八個禮拜，相較之下控制組只多活了九個禮拜。雖然有些研究顯示山中因子可能會致癌，但公司表示他們未發現有什麼不良副作用。


Articles:

Science / Two research teams reverse signs of aging in mice (2023)

Harvard Medical School / Loss of Epigenetic Information Can Drive Aging, Restoration Can Reverse It


Publication:

J Yang et al, Loss of epigenetic information as a cause of mammalian aging. Cell (2023)

CC Macip et al, Gene Therapy Mediated Partial Reprogramming Extends Lifespan and Reverses Age-Related Changes in Aged Mice. bioRxiv (2023)