目前的 mRNA 疫苗是用脂質奈米微粒(lipid nanoparticles)運送 mRNA 進入細胞，但是這會引起免疫反應。德州大學阿德森癌症中心(University of Texas MD Anderson Cancer Center)的研究團隊研發了一種產生胞外體(extracellular vesicles, EV)的技術，可以用來運送 mRNA。
什麼是胞外體（外泌體）？
胞外體是由細胞分泌出來的囊泡，是人體細胞本來就會自然產生的東西，胞外體包括外泌體(exosomes)和 microvesicles，是細胞用來運送大分子物質，例如核酸(nucleic acids)和蛋白質等等。由於是自然產生，所以不像現在 mRNA 疫苗用的 NLP (nanoparticle) 會引發不必要的免疫反應，可以打入體內多次，並且可以以用來運送很大的人類基因和蛋白。
現在可以用簡單便宜的方式讓細胞產生大量的 EV，而且夠大的足以打包大的基因或蛋白質。研究團隊研發的一種細胞奈米穿透 cellular nanoporation (CNP) 技術可以在細胞膜上打奈米級的小洞，然後把 mRNA 送進細胞內，使細胞可以把 mRNA 包進將被分泌出的胞外體中。
結合胞外體和 mRNA 技術恢復你的膠原蛋白
導致老化的其中一個原因是陽光照射，紫外線破壞了皮膚裡的膠原蛋白，而老化的細胞也會停止生產膠原蛋白，使皮膚產生皺紋。研究團隊想知道是否可以利用 mRNA 技術使細胞製造膠原蛋白，改善老化的現象。
研究團隊用紫外線照射無毛老鼠六十天，使牠的皮膚老化產生皺紋，然後用胞外體做為送膠原蛋白(COL1A1) mRNA 的載體，打入老鼠的皮下細胞裡。控制鼠則是用常用的 A 酸(0.05% retinoic acid)治療，另有部分老鼠則是沒接受除皺治療或是沒接受紫外線照射，然後用顯微鏡觀察老鼠的皺紋數量。
經過 28 天共五次(Day 0, 4, 7, 14, 21)低劑量的治療後，老化鼠的皺紋在治療第七天後開始減少，在第 14 天開始平均皺紋數和沒經過紫外線照射的一樣，比用 A 酸治療的老鼠皺紋數少了一半。不過除皺的效果在四週後就漸漸消退，然後在 56 天後皺紋數量就和治療前一樣了。由於效果只維持四週，研究團隊想要讓效果維持久一點，他們用了微針貼片以均勻地注射 EV 進老鼠的深層真皮層，打一次一劑十五分鐘可改善膠原蛋白的生產，結果效果延長了一倍，可以維持近兩個月。
跟 NLP 相比，EV 不會引起免疫反應，老鼠施打後也沒有產生紅腫的反應。不過，目前的技術還無法使胞外體針對特定的組織細胞，大量生產胞外體也是個挑戰。
Articles:
MD Anderson Cancer Center | Scientists develop novel mRNA delivery method using extracellular vesicles
New Scientist | Anti-wrinkle patch uses microneedle injections to restore skin
GEN News | mRNA Loaded Natural Delivery Vehicle Reduces Wrinkles in Aging Skin
Paper:
You et al, Intradermally delivered mRNA-encapsulating extracellular vesicles for collagen-replacement therapy. Nature Biomedical Engineering (2023)
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