迷幻藥和血清素如何影響心情

自 1960 年代以來，憂鬱症都被認為是因為神經傳導物質血清素(serotonin)的訊息傳導有問題造成的，但卻沒有直接證據可以證明這一個理論。撇除這個不談，目前治療憂鬱症的藥物都是用來增加細胞外的血清素，例如 5-hydroxytryptamine (5-HT)，但是只有約五成的憂鬱症患者對藥物有反應，少於三成的患者痊癒。

去年年底有篇研究是由影像研究機構 Invicro 和多所大學合作，利用 PET (positron emission tomography)和放射性配位物(radioligand) [11C]Cimbi-36 去觀察藥物對神經元釋放出血清素多寡的影響，並比較了十七位憂鬱症患者和二十位健康個體，這十七位憂鬱症患者皆沒使用抗憂鬱藥物，其中十一位從沒接受過憂鬱症治療。血清素的受體是 5-HT2A (serotonin 2A receptor)，而 [11C]Cimbi-36 是 5-HT2A 的活化劑(agonist)。他們用 PET 去測量參與者額葉皮層(frontal cortex)裡 5-HT2A 受體的可用性，在未用藥的情況下，兩組並沒有差別。之後兩組皆先接受了一劑的安非他命(d-amphetamine)來增加神經元外的 5-HT 濃度，並且和 5-HT2A 受體相互作用，減少和 [11C]Cimbi-36 的結合。施藥三個小時後，再腦部掃描一次，結果發現健康個體的 5-HT2A 受體可用性顯著減少，表示血清素增加了，並且和 5-HT2A 受體結合。而憂鬱症患者則沒有顯著下降，表示神經元釋出的血清素很少。他們發現憂鬱症的嚴重程度和釋放血清素的缺失程度沒有關係，由於患者皆沒使用抗憂鬱症藥物，低血清素的釋放是憂鬱症的一個徵狀。

這個研究證明了血清素和心情，以及憂鬱症的關聯。但是，作用在 5HT2A 受體的並不只有血清素，還有迷幻藥。近來也有越來越多研究想用迷幻藥，例如迷幻蘑菇之類的來治療憂鬱症，但是為什麼同樣作用在 5HT2A 受體上，迷幻藥可以讓人迷幻，但腦內天然的血清素卻不能？

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最近美國加州大學 UC Davis 的研究團隊找到了原因。

雖說大腦的神經元(neuron)表面散佈著 5-HT2ARs，但神經細胞內也有 5-HT2ARs，而作用在這些細胞內的 5-HT2ARs 的並不是血清素，而是另一個分子 N,N-dimethyltryptamine (DMT)。之前有些研究顯示，在動物實驗中，這些迷幻藥作用在 5-HT2ARs 後有促進神經生長、神經可塑性的作用。

研究團隊做了一連串的實驗，確認了迷幻藥是作用在細胞內的 5-HT2ARs：

1. 迷幻藥和細胞外 5HT2ARs 結合(binding)的強度和 neuroplasticity (神經可塑性) 沒有正相關，也就是結合越強並沒有讓神經可塑性更強。

2. 改變了 DMT 和 psilocin 的結構(變成 TMT, psilocybin)使它們無法通過細胞膜而進入細胞後，促進神經生長的效用就消失了。但是當他們用 electroporation 在細胞膜上穿孔，使改變結構後的迷幻藥可以進入細胞後，TMT 和 psilocybin 就跟原本的 DMT 和 psilocin 有相同的神經可塑性效用了。

3. Ketanserin 會和 5-HT2ARs 結合使迷幻藥無法作用在 5-HT2ARs 上面，進而抑制其效用。Methylated ketanserin 因無法穿過細胞膜而無法抑制迷幻藥的作用，雖然它仍然可以和細胞外的 5-HT2ARs 結合，但在細胞被穿孔後，它又可以抑制迷幻藥的效用了。

4. 當他們基改腎細胞使其大量表達 5HT2ARs 後，methylated ketanserin 可以使血清素無法活化 5HT2ARs，但卻無法抑制 DMT 的效用，細胞內的 5HT2ARs 仍可以被活化，顯示受體的主要活化物並非血清素。

5. 老鼠大腦內的神經元通常沒有可以運送血清素通過細胞膜的血清素轉運蛋白 serotonin transporter (SERT)， 但老鼠經過基改，其神經元表現 SERT 後使血清素的已進入後，血清素也可以使神經有可塑性。如果給這些老鼠 PCA，一種可以使細胞大量釋放血清素的物質後，老鼠的憂鬱症行為就改善了。


Figure / Functional selectivity in the 5-HT2A receptor trafficking. Serotonin Receptors in Neurobiology, Chapter 6.

他們這一連串的實驗顯示了細胞內的血清素受體才是治療憂鬱症的關鍵。



Article:

Elsevier / New support for a serotonin deficit in depression

Technology Networks / A New Mechanism of Psychedelic Action in the Brain Has Been Discovered


Publications:

D Erritzoe et al, Brain Serotonin Release Is Reduced in Patients With Depression: A [11C]Cimbi-36 Positron Emission Tomography Study With a d-Amphetamine Challenge. Biol Psychiatry (2022)

M Vargas, L Dunlap et al, Psychedelics promote neuroplasticity through the activation of intracellular 5-HT2A receptors. Science (2023)