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2024年3月8日 星期五

哺乳動物有更年期嗎?

除了人類和靈長類以外的哺乳類動物,到底有沒有經期和更年期?

大部分的哺乳類動物並沒有經期,牠們的是發情期(estrus cycle)。人類的月經是指子宮內膜,連同血液和組織經由陰道脫落,而動物的發情期則是子宮內膜被重新吸收,而不是脫落。由於這些哺乳類動物沒有所謂的月經(menstruation),因此在定義上便不算有更年期(menopause),但這不代表牠們沒有生殖器官老化,無法生育的情形,這個因老化而停止排卵的現象為 oopause。



要如何知道動物是否 oopause?在正常排卵期間,一個或多個卵母細胞(oocytes)會從卵巢中的卵泡中釋放出來。之後,卵巢中每個排卵後的卵泡殘餘物會轉變成黃體(corpus luteum),最後黃體會退化並轉變為白體(corpus albicans)。在大多數物種中,白體會被吸收回體內。因此,最直接的方法是根據卵泡或黃、白體的數量,可以得知卵巢中可用的卵泡有多少,以及最近是否排卵。間接的方法則是測量牠們的經期或發情期的長短及週期,這些可以透過賀爾蒙、陰道細胞和發情時間等等得知。除此之外,可以由牠們的生育能力和停止生育後的存活時間長短來得知,也就是 PrR (post-reproductive representation),即停止生育後到死亡前的時間,在整個壽命中的比例為多少。

目前所知有更年期的動物只有人類和鯨魚。不過,由最近發表的兩篇研究可知,很多哺乳類動物其實有更年期。

德國癌症中心(German Cancer Research Center)的研究團隊發現很多哺乳動物在生育能力停止後還活了很長一段時間,例如人類的壽命長到可以經歷更年期,如果動物大多數在更年期之前就死亡的話,可能就無法得知牠們是否有更年期,例如母黑猩猩生到最後一刻的這種,就會被認為沒有更年期。他們先是發現實驗老鼠有這種現象,常常在最後一次生育後還活了很久,似乎也有更年期。他們很好奇是否其他動物也有更年期,於是便收集哺乳動物相關的論文來做資料分析,其中涵蓋了超過 70 種物種,結果發現 80% 以上的物種在停止生育後仍存活了很久,包括馬、家貓、非洲和亞洲象、老鼠和黑猩猩等,都有更年期。如果更年期的定義是動物活得夠老到停止排卵後還活著,而不是被獵捕者殺死或病死的話,由這篇研究可知,很多哺乳類動物是有更年期的。

另一篇研究提供的「哺乳類也有更年期」的證據是黑猩猩(chimpanzee),雖然很多研究顯示,母黑猩猩是生到生命的最後一刻,但是烏干達雞巴萊國家公園(Kibale National Park)裡的野生母黑猩猩 Marlene 卻和大家以為的不一樣,牠最後一次生小孩是在 23 年前,也就是說牠早就更年期了。

一個由加州大學 UCLA 和亞利桑那州立大學(Arizona State University)等等合作的研究團隊追蹤了雞巴萊國家公園裡野生 Ngogo 族群中 的 185 隻母黑猩猩長達 21 年的時間(1995–2016),牠們的年齡介於 14 歲(剛成年)到 67 歲之間,研究團隊在分析了其生育率和死亡率後,計算出牠們的 PrR。

他們發現,有不少母黑猩猩的壽命超過牠們最後一次生育,也就是說牠們在最後一次生育後還活了一段時間,表示牠們並沒有生到生命的最後一刻。透過猩口普查,科學家們得到了母黑猩猩在最後一次生育後還活了多久的數據,即在最後一次生育後平均還活了八年,大概佔了牠們成年期約 20% 的時間。不過,跟人類比算短的了,人類在最後一次生育後到死亡的時間大概佔了 40% 到 70%,殺人鯨的則佔了約 30%。

在人類身上,要知道是否更年期可由濾泡刺激素(FSH, follicle-stimulating hormone)和黃體促素(LH, luteinizing hormone)增加,以及雌激素(estrogens)和黃體素(progestins)下降而知。研究團隊為了想知道黑猩猩是否也有類似人類的更年期,檢測了其中 66 隻母黑猩猩尿液中的四種性賀爾蒙濃度。結果發現,母黑猩猩在 30 歲過後生殖力就開始下降,50 歲之後就不再生育,而且這些黑猩猩很多都活超過 50 歲。跟人類一樣,牠們進入更年期後,濾泡刺激素和黃體促素上升,雌激素和黃體素下降。

為什麼 Ngogo 族群裡的母黑猩猩可以停止生育後還活很久,但其他的黑猩猩族群就沒有這樣,至今仍是個謎。作者表示,這有可能是因為 Ngogo 的黑猩猩過太爽,生活環境中沒有天敵外,每天吃很好,也鮮少有人類和其他黑猩猩社群來打攪,所以可以在停止生育後還活到 60 幾歲,不然通常野生的黑猩猩很少能活超過 50 歲。那,為什麼人類有更年期呢?最為人知的原因就是「阿嬤假說 (grandmother hypothesis)」,因為老人就算沒有小孩,還是可以玩孫子,但這在黑猩猩身上不成立,因為黑猩猩的女兒成年後就離家了。



Articles:

New Scientist | Most mammals go through the menopause - if they live long enough

Science | Menopause may be widespread among mammals, challenging famed hypothesis


References:

BM Wood, JD Negrey, JL Brown et al. Demographic and hormonal evidence for menopause in wild chimpanzees. Science (2023) DOI: 10.1126/science.add5473

I Winkler & A Goncalves. Do mammals have menopause? Cell (2023) DOI: 10.1016/j.cell.2023.09.026











2019年12月28日 星期六

治療產後憂鬱症的新藥 brexanolone

目前常用的抗憂鬱藥物(antidepressants)為 SSRIs (serotonin selective reuptake inhibitors),由於 SSRIs 作用很慢,需要幾週的時間,加上並不是對所有病患都有效,所以有些研究團隊嘗試用 CBD 和 ketamine 來治療,這兩個分別作用在血清素接受器 5-HT receptor 和神經傳導物質(neurotransmitter)接受器 NMDAR。而在出現 SSRIs 之前,主要的治療藥物為 tricyclics 和 monoamine oxidase inhibitors (MAOIs),直到 1998 年時 Eli Lilly 研發出了第一個 SSRI 藥物 Prozac (fluoxetine)。

舊文:憂鬱症藥物 SSRIs 為什麼對有些病患有效,對部分病患卻無效?

今年十月,波士頓的生技公司 Sage Therapeutics 研發了一個新藥 SAGE-547,用來治療產後憂鬱症(postpartum depression)。別孕烯醇酮(allopregnanolone)是性賀爾蒙黃體素(progesterone)的代謝物,這兩個在孕期第三個月會達到高峰,然後在產後急遽下降,之前的臨床研究顯示產後的別孕烯醇酮下降可能會引發產後憂鬱症。臨床試驗中,第一位產後憂鬱病患在接受 48 小時的(靜脈注射)治療後,情況改善非常顯著,從產後的憂鬱、沒食慾的情況到治療後會開始聊天互動、吃東西。之後他們開始治療更多產後憂鬱患者,同樣都效果顯著。SAGE-547,即為別孕烯醇酮的 analog,在通過第二期、第三期臨床試驗後,在今年三月通過 FDA 許可,學名為 brexanolone,之後由 Sage Therapetics 以品牌名 Zulresso 上市。在通過 FDA 許可兩週之後,Janssen Pharmaceuticals 的抗憂鬱藥 Spravato 也通過 FDA 許可,Sparvato 學名藥為 esketamine,由學名可知是 ketamine。

舊文:K他命在治療憂鬱症上的突破

和血清素或 ketamine 不同的是 brexanolone 是作用在神經細胞的另一個神經傳導物質接受器 GABA type A receptors,原本是想要用來治療癲癇(epilepsy),跟 ketamine 比起來可能相對安全。不過,兩者都不便宜,Spravato 每個療程要價 $590-$885 美元,完整九個月的療程的話就要三萬鎂以上。Zulresso 則是一次療程(60-h 靜脈注射)就要約 $34,000。除惹 Zulresso 之外,Sage 另有一個抗憂鬱藥物在研發中,是同樣作用在 GABA-A receptor 上的 SAGE-217,正進入第三期臨床治療,目標是用在治療成人的重度憂鬱症(major depressive disorder, MDD)。





Articles:

The Scientist / Antidepressant Approvals Could Herald New Era in Psychiatric Drugs (Oct 2019)

NIH News / Bench-to-bedside: NIMH research leads to brexanolone, first-ever drug specifically for postpartum depression (March 2019)

FDA News / FDA approves first treatment for post-partum depression (March 2019)


Papers:

LJ Scott, Brexanolone: First Global Approval. Drugs (2019)

SJ Kanes et al, Open‐label, proof‐of‐concept study of brexanolone in the treatment of severe postpartum depression. Human Psychopharmacol (2017)