抗憂鬱症藥物讓人失去情緒

根據美國 CDC 2015-2018 年的問卷，有 17.7% 的女性和 8.4% 的男性表示他們在過去 30 天內有服用抗憂鬱藥物，使用人口隨年齡增加，比例最高的為六十歲以上的女性，有 24.3% 表示有用抗憂鬱藥物。有接受高等教育的使用抗憂鬱藥物的比例比中學畢業的要高，有接受大學教育的有 14.3% 使用抗憂鬱藥物，只接受過中學教育的則是 11.5%。另外，從 2009-2010 年到 2017-2018 年間，使用抗憂鬱藥物的女性有增加，但男性沒有。



最廣泛被使用的抗憂鬱藥物是 SSRIs，作用是增加突觸間隙(synaptic cleft)中的血清素，不過它的副作用是變得沒有情緒，有約 40%-60% 的患者表示他們很少感覺到快樂，至少比以前少。雖說 SSRIs 以長期來說效果算是不錯，不過大部分對此藥的研究都是以短期為主。英國劍橋大學和丹麥的哥本阿根大學想知道 SSRIs 到底會產生麼影響，於是做了一個小型的臨床試驗，人數只有 66 位健康個體，讓他們使用利普能(Lexapro, escitalopram)幾個禮拜，看對認知功能是否有影響。



這個臨床是採雙盲，在 21 天的試驗裡，32 位參與者服用利普能，34 位則是服用安慰劑。結束之後讓他們田自我評量的問卷，然後做一些學習、執行和決定等等的測試，看藥物是否對這些方面有影響。他們發現在記憶力和注意力方面，還有大部分的情緒功能上，並沒有顯著的影響。不過，值得注意的是立普能組的 reinforcement learning 比安慰劑組要低，也就是說他們從行動和環境中學習的能力降低了。研究團隊給試驗者兩種刺激，讓他們選要刺激 A 或刺激 B。選擇 A 的人在五次機會中會有四次得到獎勵，但是選擇 B 的人五次中只有一次會得到獎勵，多試幾次後，試驗者就會學到選擇 A 比較容易中獎。實驗結果發現，立普能組學到「哪種選擇會比較常中獎」的能力降低了。另外，在問卷的回應中，服用立普能的參與者表示他們在啪啪啪的時候，很難達到高潮，這也是另一個常見的副作用。

劍橋大學的教授，同時也是研究作者 Barbara Sahakian 表示，SSRIs 的抗憂鬱作用是拿掉沮喪憂鬱的情緒，讓人不再感到痛苦，但不幸的是它同時也拿掉愉悅的情緒，讓人失去快樂的感覺。



Articles:

University of Cambridge / Scientists explain emotional ‘blunting’ caused by common antidepressants

US CDC / Antidepressant Use Among Adults: United States, 2015-2018


Publication:

Langley C et al. Chronic escitalopram in healthy volunteers has specific effects on reinforcement sensitivity: a double-blind, placebo-controlled semi-randomized study. Neuropsychopharmacol (2023)

治療產後憂鬱症的新藥 brexanolone

目前常用的抗憂鬱藥物(antidepressants)為 SSRIs (serotonin selective reuptake inhibitors)，由於 SSRIs 作用很慢，需要幾週的時間，加上並不是對所有病患都有效，所以有些研究團隊嘗試用 CBD 和 ketamine 來治療，這兩個分別作用在血清素接受器 5-HT receptor 和神經傳導物質(neurotransmitter)接受器 NMDAR。而在出現 SSRIs 之前，主要的治療藥物為 tricyclics 和 monoamine oxidase inhibitors (MAOIs)，直到 1998 年時 Eli Lilly 研發出了第一個 SSRI 藥物 Prozac (fluoxetine)。

舊文：憂鬱症藥物 SSRIs 為什麼對有些病患有效，對部分病患卻無效？

今年十月，波士頓的生技公司 Sage Therapeutics 研發了一個新藥 SAGE-547，用來治療產後憂鬱症(postpartum depression)。別孕烯醇酮(allopregnanolone)是性賀爾蒙黃體素(progesterone)的代謝物，這兩個在孕期第三個月會達到高峰，然後在產後急遽下降，之前的臨床研究顯示產後的別孕烯醇酮下降可能會引發產後憂鬱症。臨床試驗中，第一位產後憂鬱病患在接受 48 小時的(靜脈注射)治療後，情況改善非常顯著，從產後的憂鬱、沒食慾的情況到治療後會開始聊天互動、吃東西。之後他們開始治療更多產後憂鬱患者，同樣都效果顯著。SAGE-547，即為別孕烯醇酮的 analog，在通過第二期、第三期臨床試驗後，在今年三月通過 FDA 許可，學名為 brexanolone，之後由 Sage Therapetics 以品牌名 Zulresso 上市。在通過 FDA 許可兩週之後，Janssen Pharmaceuticals 的抗憂鬱藥 Spravato 也通過 FDA 許可，Sparvato 學名藥為 esketamine，由學名可知是 ketamine。

舊文：K他命在治療憂鬱症上的突破

和血清素或 ketamine 不同的是 brexanolone 是作用在神經細胞的另一個神經傳導物質接受器 GABA type A receptors，原本是想要用來治療癲癇(epilepsy)，跟 ketamine 比起來可能相對安全。不過，兩者都不便宜，Spravato 每個療程要價 $590-$885 美元，完整九個月的療程的話就要三萬鎂以上。Zulresso 則是一次療程(60-h 靜脈注射)就要約 $34,000。除惹 Zulresso 之外，Sage 另有一個抗憂鬱藥物在研發中，是同樣作用在 GABA-A receptor 上的 SAGE-217，正進入第三期臨床治療，目標是用在治療成人的重度憂鬱症(major depressive disorder, MDD)。





Articles:

The Scientist / Antidepressant Approvals Could Herald New Era in Psychiatric Drugs (Oct 2019)

NIH News / Bench-to-bedside: NIMH research leads to brexanolone, first-ever drug specifically for postpartum depression (March 2019)

FDA News / FDA approves first treatment for post-partum depression (March 2019)


Papers:

LJ Scott, Brexanolone: First Global Approval. Drugs (2019)

SJ Kanes et al, Open‐label, proof‐of‐concept study of brexanolone in the treatment of severe postpartum depression. Human Psychopharmacol (2017)

憂鬱症藥物 SSRIs 為什麼對有些病患有效，對部分病患卻無效？

可能很多人都知道 SSRIs (selective serotonin reuptake inhibitors) 是目前主要治療憂鬱症的藥物，但是並不是對每個人都有效，大約只有 30%-40% 的患者對 SSRIs 沒有反應。憂鬱症的病因並不清楚，目前認為跟腦內的血清素訊息傳遞系統(serotonergic circuit)有關，因為 SSRIs 抑制了神經細胞接受血清素，使得神經細胞間的血清素(serotonin, 5-HT)濃度增加，而這減緩了部分憂鬱症患者的症狀，不過大家對其詳細的作用機制不清楚，不知道為什麼有些患者對 SSRIs 治療沒有反應。

這個月刊在 Molecular Psychiatry 的研究比較了正常人和重度憂鬱症(major depressive disorder, MDD)患者的神經細胞，想要知道在細胞層面上、基因表現上和神經迴路上有什麼差異。他們從有八百人的大型臨床實驗裡挑出對 SSRIs (escitalopram, citalopram) 治療反應最好的病患(R, remitters)和對治療完全沒反應的病患(NR, nonremitters)，取他們的皮膚細胞後，把皮膚細胞重新改造回多功能幹細胞(induced pluripotent stem cells, iPSCs)，再將幹細胞引導為神經細胞做研究。作者們研究了神經細胞的各個面向，包括細胞裡製造和降解血清素的酵素、運送血清素的蛋白等等，但卻沒發現對治療有反應和沒反應之間的差別。不過，他們發現雖然在生化分析的層面上沒差別，但是在神經細胞的形狀上有點不同。

對藥物沒反應的憂鬱症患者的神經細胞比較長，基因分析顯示某些基因的表現量也比較低，像是 PCDHA6 和 PCDHA8。當他們把神經細胞中的 PCDHA6 和 PCDHA8 的表現量降低後，細胞也會變得長長的，這種不正常的細胞形狀可能會使腦部的某個區塊的神經細胞過分交流，而某些區塊的交流不足，而這種不正常的腦神經迴路可能是憂鬱症患者對藥物沒反應的原因。

另外，他們用血清素去刺激由 iPSC 轉換而來的神經細胞，結果顯示正常人(H, healthy)的神經細胞和病患 R 組的神經細胞對血清素的刺激沒有差別，但是病患 NR 組的神經細胞對血清素的反應比 H 組和 R 組都大，出現過激(hyperactivity)的情形，而且它們的其中兩個血清素接受器(5-HT receptors)的表現量也比較高：5-HT2A receptors 和 5-HT7 receptors，這兩個都是 GPCRs。他們也試了幾個血清素接受器的 antagonists，包括有 5HT2A receptor antagonist Ketanserin 和 5-HT7 antagonist SB-269970，結果發現 Ketanserin 可以抑制血清素引起的過激活動，把無反應病患組(NR)的神經細胞活動降到跟 H 組和 R 組一樣，SB-269970 也有相同的效果。另外，FDA 核准用來治療精神疾病 biopolar 的藥物 Lurasidone 也是的 5HT2A 和 5-HT7 receptor antagonist，實驗結果顯示它也可以抑制 5-HT 在病患神經細胞 NR 組引起的 hyperactivity。

這個研究結果讓我們了解幾點：
- 血清素 5-HT 會引起神經細胞(serotonergic neurons)反應，MDD 病患的神經細胞會出現過激反應(hyperactivity)。
- 憂鬱症可能是因為 5-HT2A 和 5-HT7 這兩個訊息傳遞路徑有關
- 對憂鬱症藥物 SSRIs 沒反應的病患，其神經細胞上的 5-HT2A 和 5-HT7 receptors 比較多。
- 5-HT2A 和 5-HT7 receptor antagonist 可抑制血清素引起的 hyperactivity。
- 5-HT2A 和 5-HT7 或可做為治療憂鬱症的標把蛋白


相關文章：抗憂鬱藥真的沒效嗎？



Article:

Salk News / When neurons are out of shape, antidepressants may not work (2019)


Paper:

KC Vadodaria et al, Altered serotonergic circuitry in SSRI-resistant major depressive disorder patient-derived neurons. Molecular Psychiatry (2019)

抗憂鬱藥真的沒效嗎？

這是一篇在 NeuroScientistNews 關於抗憂鬱藥物的文章 [1]。抗憂鬱藥(antidepressant)一直以來有個缺點，就是藥效作用很慢，至少要一個禮拜以上才會產生效果，因此近期對於常用的抗憂鬱藥，也就是 SSRIs (selective serotonin reuptake inhibitors) 到底有沒有用起了很多問號和不少爭議。多年前藥廠的臨床實驗結果顯示服用 SSRI 的患者和只服用 placebo 的患者結果的差異性不大，因此被認為此類藥物沒用。為了解開這個謎團，瑞典 Sahlgrenska Academy 的學者分析了由主要藥廠贊助的臨床試驗結果，想要了解抗憂鬱症藥物中的其中三種對治療成人的重度憂鬱症(major depression)有沒有效用，研究結果最近發表在 Molecular Psychiatry [2]。

這個研究分析是由藥理學家 Elias Eriksson 和他的博士生 Fredrik Hieronymus，還有其他夥伴一起進行的，總共收集了 6669 位臨床成人病患的實驗結果，使用的藥分別是 Lundbeck (Valby, Denmark) 的 citalopram, GSK (Brentford, UK) 的 paroxetine 和 Pfizer (New York, US) 的 sertraline。目前最常用來診斷是否有憂鬱症的評量是於 1950 年代建立的 Hamilton depression rating scale (HDRS-17-sum) [3]，但因為裡面包含的項目太複雜（列了有十七種症狀），而且有的症狀沒憂鬱症的也會有，或是病人本來就有的症狀也會因此被忽略（例如頭痛或腰痛），有些憂鬱症的症狀則不是每個病患都會有，加上和憂鬱症的嚴重程度沒太大關聯，所以這份評量的準確度和可信賴度被遭到質疑。於是，這個研究只用了十七項的單一項 depressed mood 來做為主要評量，因為這是憂鬱症中指數最高，也是最主要的徵狀，然後再和傳統的 HDRS-17 做比較，整個分析資料中有 32 組 SSRI/placebo 的比較。

分析結果和之前大有所不同，相較於傳統 HDRS-17 分析出來只有 44%  (14/32) 顯示 SSRI 有效用，單用 depressed mood 分析出來的結果卻顯示高達 91% (29/32) 有用。

沒想到去除掉許多變動因素後，結果整個大翻轉，SSRI 其實還是有效用的。（但就算有用，它的藥效還是一樣作用很慢吧？）

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話說今年三月時的某個演講，講者提到 K 他命(ketamine)是快速作用的抗憂鬱藥 [註]，想到之前有次 lab meeting 提到安非他命(amphetamine)，老闆說短暫性的服用安非他命可以促進記憶力，所以有的學生考前都會偷安非他命來吃。


註：如第一段所說，目前的抗憂鬱藥物通常作用很慢，要三到四週，但有重度憂鬱症的的可能等不到那麼久就先自殺了。

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References

1. [Neuro Scientist News] Are antidepressants more effective than usually assumed?

2. F Hieronymus et al. Consistent superiority of selective serotonin reuptake inhibitors over placebo in reducing depressed mood in patients with major depression. Molecular Psychiatry (2015)

3. Hamilton depression rating scale (HDRS-17)