憂鬱症藥物 SSRIs 為什麼對有些病患有效，對部分病患卻無效？

可能很多人都知道 SSRIs (selective serotonin reuptake inhibitors) 是目前主要治療憂鬱症的藥物，但是並不是對每個人都有效，大約只有 30%-40% 的患者對 SSRIs 沒有反應。憂鬱症的病因並不清楚，目前認為跟腦內的血清素訊息傳遞系統(serotonergic circuit)有關，因為 SSRIs 抑制了神經細胞接受血清素，使得神經細胞間的血清素(serotonin, 5-HT)濃度增加，而這減緩了部分憂鬱症患者的症狀，不過大家對其詳細的作用機制不清楚，不知道為什麼有些患者對 SSRIs 治療沒有反應。

這個月刊在 Molecular Psychiatry 的研究比較了正常人和重度憂鬱症(major depressive disorder, MDD)患者的神經細胞，想要知道在細胞層面上、基因表現上和神經迴路上有什麼差異。他們從有八百人的大型臨床實驗裡挑出對 SSRIs (escitalopram, citalopram) 治療反應最好的病患(R, remitters)和對治療完全沒反應的病患(NR, nonremitters)，取他們的皮膚細胞後，把皮膚細胞重新改造回多功能幹細胞(induced pluripotent stem cells, iPSCs)，再將幹細胞引導為神經細胞做研究。作者們研究了神經細胞的各個面向，包括細胞裡製造和降解血清素的酵素、運送血清素的蛋白等等，但卻沒發現對治療有反應和沒反應之間的差別。不過，他們發現雖然在生化分析的層面上沒差別，但是在神經細胞的形狀上有點不同。

對藥物沒反應的憂鬱症患者的神經細胞比較長，基因分析顯示某些基因的表現量也比較低，像是 PCDHA6 和 PCDHA8。當他們把神經細胞中的 PCDHA6 和 PCDHA8 的表現量降低後，細胞也會變得長長的，這種不正常的細胞形狀可能會使腦部的某個區塊的神經細胞過分交流，而某些區塊的交流不足，而這種不正常的腦神經迴路可能是憂鬱症患者對藥物沒反應的原因。

另外，他們用血清素去刺激由 iPSC 轉換而來的神經細胞，結果顯示正常人(H, healthy)的神經細胞和病患 R 組的神經細胞對血清素的刺激沒有差別，但是病患 NR 組的神經細胞對血清素的反應比 H 組和 R 組都大，出現過激(hyperactivity)的情形，而且它們的其中兩個血清素接受器(5-HT receptors)的表現量也比較高：5-HT2A receptors 和 5-HT7 receptors，這兩個都是 GPCRs。他們也試了幾個血清素接受器的 antagonists，包括有 5HT2A receptor antagonist Ketanserin 和 5-HT7 antagonist SB-269970，結果發現 Ketanserin 可以抑制血清素引起的過激活動，把無反應病患組(NR)的神經細胞活動降到跟 H 組和 R 組一樣，SB-269970 也有相同的效果。另外，FDA 核准用來治療精神疾病 biopolar 的藥物 Lurasidone 也是的 5HT2A 和 5-HT7 receptor antagonist，實驗結果顯示它也可以抑制 5-HT 在病患神經細胞 NR 組引起的 hyperactivity。

這個研究結果讓我們了解幾點：
- 血清素 5-HT 會引起神經細胞(serotonergic neurons)反應，MDD 病患的神經細胞會出現過激反應(hyperactivity)。
- 憂鬱症可能是因為 5-HT2A 和 5-HT7 這兩個訊息傳遞路徑有關
- 對憂鬱症藥物 SSRIs 沒反應的病患，其神經細胞上的 5-HT2A 和 5-HT7 receptors 比較多。
- 5-HT2A 和 5-HT7 receptor antagonist 可抑制血清素引起的 hyperactivity。
- 5-HT2A 和 5-HT7 或可做為治療憂鬱症的標把蛋白


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Article:

Salk News / When neurons are out of shape, antidepressants may not work (2019)


Paper:

KC Vadodaria et al, Altered serotonergic circuitry in SSRI-resistant major depressive disorder patient-derived neurons. Molecular Psychiatry (2019)