治療阿茲海默症的藥物有望？

科學家們試著用抗體來治療阿茲海默症已經很久了，試過的藥廠不少，但都以失敗收場，七月時在 DC 的一場阿茲海默症國際研討會中，有兩家生技公司發表了他們似乎有點成效藥物，分別是 Biogen 和 Eli Lilly，這兩家公司用的抗體都是針對 β-amyloid (Aβ)，是一種會堆積在腦細胞中的蛋白質，目前認為 Aβ 的堆積是造成疾病的原因。

Eli Lilly 的抗體 solanezumab 在過去幾次治療輕微到中度阿茲海默症的臨床試驗都沒有顯著成效，2012 年的時候宣布用藥和用 placebo 的結果並沒有差別，但是後來重新分析結果，發現在輕微症狀的病患中是有些微效果的，於是繼續臨床試驗，然後在這次在會中表示此藥物在某些輕微病患身上確有減緩認知衰退(cognition decline)的效果(by 34%)，至於它沒有幫助減少腦中 Aβ 的堆積量則不知，因為尚未測量過。目前此藥正在進行 phase III 的臨床試驗（輕度阿茲海默症患者），這個臨床試驗從 2013 便已開始，受試者有 2100 位，預計明年(2016)十月會結束。

Biogen 的抗體 adumanucab 在初期的階段有正面的結果，此藥被施打在 166 位被診斷為初期患者的身上(10mg/kg)，結果顯示有 27 位病患在認知上有顯著效果，由 PET 掃描觀察到的 Aβ 量也有減少，不過可惜的是有效藥量在一些病患身上會造成腦部腫大和出血，於是藥廠決定把量減低(6mg/kg)，結果顯示三十位病患在用藥 54 週後雖然 Aβ 量有減少，但並沒有改善認知衰退的症狀。這個結果發表了以後，還造成公司股票下跌，不過他們今年還是會進行長達十八個月、有 2700 受試者的 phase III 臨床試驗。

Pfizer 和 Johnson & Johnson 也曾經試過抗體藥物，他們的 bapinezumab 臨床試驗有 2400 受試者，但在 2012 年宣告失敗後停止繼續研發。Roche 也在去年十二月停止了它有三千位受試者的抗體藥物 gantenerumab 的臨床試驗。很多學者認為之前會失敗是因為太晚治療，目前的研發和臨床試驗便朝著防止 Aβ 堆積的方向前進，意味著越早治療越好，Lilly 的結果也符合這個理論，藥物在輕微症狀的患者身上效果比較顯著，他們的成果可說是帶來了治療的新希望。

除了抗體藥物外，還有疫苗類治療，Novartis 和 Banner Institute 合作研發和開始了一個叫 CAD106 疫苗的第三期臨床試驗，這個疫苗用在加快對 Aβ 的免疫反應，但卻不會引發 inflammatory T cells 的作用。這個疫苗的臨床試驗針對的不是已有阿茲海默症狀的病人，而是 1300 位認知正常，但帶有兩對 APOE4 variant 的人，因為帶有這個基因的人有很大的可能會發展成阿茲海默症，如果這個疫苗成功的話，就可以避免疾病的發生。



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03.21.2016 update:

Eli Lilly 上個禮拜公佈消息說要改 Phase III (EXPEDITION3) 的 endpoints，本來包括 cognition 和 function (daily ability)，但現在要改成只專注在 cognition，很多人覺得這表示藥品失敗了，改成單個  endpoint 只是讓效果看起來比較好一點，公司股價也掉了近 5%。不過波士頓 Brigham and Women’s Hospital 的神經學家 Dennis Selkoe 說目前的困難是如何確認藥效，目前現有的測量方法似乎無法準確測量病徵是否真的減輕、藥是否有效減緩病徵，所以 solanezumab 到底是否有效還是個未知數。

01.25.2018 update:

EXPEDITION3 最後的臨床結果出來了，發表在這期的 ENJM，參與者總共有 2,129 位輕微失智(mild dementia)病患，治療方式為每四週給予一劑藥物(400mg)。這是多個中心合作的 Phase III 雙盲試驗，但是比較結果顯示效果並不顯著，作者認為可能是因為藥的劑量不夠，或是治療的時間太晚，要有效果可能要在更早期，症狀還不明顯時開始治療。


最近更新：阿茲海默症新藥 新進度 (adumanucab)


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Articles:

E Underwood, Antibody drugs for Alzheimer's stir hope and doubts. Science News (2015)

E Underwood, Alzheimer's amyloid theory gets modest boost. Science, In Depth (July 2015)

Sara Reardon, Antibody drugs for Alzheimer’s show glimmers of promise. Nature News (2015)

E Underwood, Why the big change to Lilly’s Alzheimer’s trial is not evidence its drug has failed again. Science (2016)

CUMC News Press / Alzheimer’s Drug Targeting Soluble Amyloid Falls Short in a Large Clinical Trial (2018)


Paper:

LS Honig et al, Trial of Solanezumab for Mild Dementia Due to Alzheimer’s Disease. NEJM (2018)