真的有藥可以治療阿茲海默症嗎？

1984 年的時候，UCSD 的病理學家 George Glenner 和他的同事發表了一篇關於唐氏症(Down’s Syndrome)和阿茲海默症的研究，他們發現唐氏症患者常常很年輕就出現失智症狀，並且從患者的腦血管澱粉樣蛋白(cerebrovascular amyloid)中純化出阿茲海默症一樣的蛋白，也就是 amyloid-β (Aβ)。他們認為唐氏症患者會早期失智是因為多了一個 chromosome 21，而 APP 基因就在這個染色體上面，APP (amyloid precursor protein) 是神經元的細胞膜蛋白，在大腦裡會被酵素 β-secretase 剪成兩段，其中一段即是會堆積在腦部的 Aβ。唐氏症患者的大體解剖後發現患者早在認知衰退症狀出現前好幾年，大腦已有 plaques 的情形。

1986 年的時候，英國諾丁罕市的 Carol Jennings 寫信給 UCL (University College London) 的遺傳學家 John Hardy 詢問他是否可以參與研究，因為他有很多親戚有早發性失智症，Hardy 和他的研究團隊對此家族的基因很感興趣，想知道是什麼基因會造成阿茲海默症，於是邀請 Jennings 家族捐血協助研究。幾年過後，該研究團隊發現這個家族的成員都帶有 APP 突變，帶有突變基因的人會產生比較多也比較黏的 amyloid-β，這些 Aβ 會堆積結塊變成 plaques，導致腦細胞死亡和腦部萎縮，因此會失智的比較早。這就是阿茲海默症的 Aβ 理論，是由 Hardy 和他同事在發現 APP 突變後第一個提出來的，根據這個理論，如果能夠阻止 Aβ 堆積的發生，就有可能延緩阿茲海默症，夠早的話或許甚至可以阻止它發生。

之後，藥廠便開始研發可以抑制 β-secretase 的藥物，或是找出抗 Aβ 的抗體，可是卻一直失敗，包括五個 β-secretase 藥物的第三期臨床試驗，因為其副作用使患者個認知功能暫時性的變更糟，其他抑制 γ-secretase 的藥物也是同樣的情形。另外的標靶藥物就是很多藥廠在研發的，針對 Aβ 的抗體，也都因為無法改善臨床症狀而宣告失敗，Pfizer 已於 2018 年放棄這一塊。目前還在線上的藥物除了 Biogen 和衛采的 aducanumab 和 lecanemab 外，還有 Genentech–Roche 的 gantenerumab 和 Eli Lilly 的 donanemab，這些藥物都在早期的臨床試驗中顯示可以清除 Aβ，不過 FDA 已於今年一月拒絕 donanemab。

因為一連串的失敗，開始有人認為 Aβ 的藥物一直失敗表示 Aβ 理論是錯的，目前並沒有直接證據證明 Aβ 是造成阿滋海默症的主因，一定有其他比 Aβ 更重要的原因。也有人認為是因為 Aβ 的臨床試驗設計很差，因為他們找的患者都已經出現症狀了，就算有用也太晚了，那時腦部的 Aβ 已經堆積到很難完全清掉，要清就要趁早，要在一開始還沒堆積時就清掉。如果在 Aβ 還沒開始堆積，或是正要開始堆積之時就清掉，也許就不會有腦部出血的情形，因為 Aβ 堆積在血管周圍，導致抗體在把 Aβ 清掉的同時，也讓血管壁變得薄弱。老鼠實驗也顯示，給帶有大量表現 APP 突變基因的年輕老鼠 aducanumab，也就是在 Aβ 開始堆積之前，的確可以顯著減少 Aβ 的堆積，六個月後腦部的症狀也比較少。

但是，要找到符合情況的患者並不簡單，因為有症狀的時候表示大腦已有 Aβ 堆積，已經太晚了。可以試的方法有兩種，其中一種即是找帶有突變基因的患者，在他們還沒有症狀前就開始治療。成立於 2008 年的遺傳性阿茲海默症網絡(Dominantly Inherited Alzheimer Network, DIAN)目前募到超過六百位、來自約三百個家庭，帶有至少一個突變基因的人。DIAN 利用 PET 掃描這些家族成員的大腦，固定時間觀察其腦部 Aβ 和其他相關蛋白堆積的情形，並且記錄這些人大概什麼時候開始出現症狀，發現大概在 Aβ 開始出現堆積的 25 年後，才會出現行為上的症狀。

他們也在 2012 年開始了一個為期七年的臨床試驗，看是否可以延遲這些帶有突變基因、腦部開始有 Aβ 堆積情形，但還沒有出現認知障礙的患者失智症狀開始的時間。這個臨床試驗募集到 194 位患者，然後給他們 gantenerumab 或 solanezumab (Eli Lilly)，或是安慰劑。令人沮喪的是 2020 年公佈的結果顯示這些抗體藥並沒有減緩認知衰退的情形，唯一令人振奮的消息是 gantenerumab 確實有顯著降低 plaques 和 tau，於是針對 gantenerumab 的研究又延長了三年，solanezumab 則被放棄了。

去年，DIAN 決定開始另一個臨床試驗，來看看是否可以用藥物預防阿茲海默症，這次的參與者是沒有認知症狀，也沒有 plaques 但帶有突變基因的人，因此有些人的年齡只有十八歲，共有 160 位參與。因為腦部都還未出現 Aβ 堆積的徵兆，所以應該在 11-25 年內都不會出現認知障礙的症狀。安慰劑組會先維持四年，觀察在正常情況下腦部 Aβ 堆積的速度，然後這些人就會開始接受藥物治療。

另一個方法是找非遺傳性的，也就是自然老化造成的阿茲海默症。UCSF 的 Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative 掃描了上百人各個時期的大腦，觀察自然老化和失智的情況，發現認知功能正常的人中，大概有三成在 65 歲之後大腦就開始有 Aβ plaques，然後有超過 85% 的人會在十年內出現失智的症狀。目前有三個大型針對無症狀患者、為期四年的臨床試驗，各收了超過一千位認知功能沒問題，但是 PET 掃描顯示腦部有 plaques 的患者，分別用不同的抗體藥，然後觀察他們認知功能衰退的情況。其中的 A4 trial 用的是 Eli Lilly 的 solanezumab，明年將揭曉結果。另外還有 2020 年開始的 AHEAD 3-45 trial，用的是剛通過 FDA 快速審批的 lecanemab (Biogen, 衛采)。同一年 Eli Lilly 也有另一個 Alz 2 trial，用的是 donanemab。今年 Roche 也開始了他們 gantenerumab 的第三期臨床試驗，為期六年。 雖然絕大部分的阿茲海默症藥物都是鎖定 Aβ，但這個疾病很複雜，光針對這個蛋白可能不夠，也有研究顯示和病毒以及免疫系統有關，也需要從其他方面下手。另外，在失智症中，只有 75% 是阿茲海默症，大體的腦部解剖也發現，約有一半有其他病症，有除了 Aβ 和 tau 以外的其他有毒蛋白，或是血管受損等等，Aβ 和 tau 很可能不是單一致病因素。美國 NIA (National Institute on Aging) 目前贊助的失智症臨床試驗有 72 個，包含各種方向，有的是降血壓來降低腦中血管爆裂風險的，有的是針對 tau，只有 20 個是針對 Aβ。另外，NIA 還支持至少 120 以上非藥物介入的試驗，例如認知功能訓練、運動和飲食等等，看這些是否會影響病程發展。

希望在不久的未來可以找到對抗失智症的方法。



Article:

Nature / Could drugs prevent Alzheimer’s? These trials aim to find out (March 2022)


Papers:
George G. Glenner et al, Alzheimer's disease and Down's syndrome: sharing of a unique cerebrovascular amyloid fibril protein. Biochem Biophys Res Commun (1984)

治療阿茲海默症的藥物有望？

科學家們試著用抗體來治療阿茲海默症已經很久了，試過的藥廠不少，但都以失敗收場，七月時在 DC 的一場阿茲海默症國際研討會中，有兩家生技公司發表了他們似乎有點成效藥物，分別是 Biogen 和 Eli Lilly，這兩家公司用的抗體都是針對 β-amyloid (Aβ)，是一種會堆積在腦細胞中的蛋白質，目前認為 Aβ 的堆積是造成疾病的原因。

Eli Lilly 的抗體 solanezumab 在過去幾次治療輕微到中度阿茲海默症的臨床試驗都沒有顯著成效，2012 年的時候宣布用藥和用 placebo 的結果並沒有差別，但是後來重新分析結果，發現在輕微症狀的病患中是有些微效果的，於是繼續臨床試驗，然後在這次在會中表示此藥物在某些輕微病患身上確有減緩認知衰退(cognition decline)的效果(by 34%)，至於它沒有幫助減少腦中 Aβ 的堆積量則不知，因為尚未測量過。目前此藥正在進行 phase III 的臨床試驗（輕度阿茲海默症患者），這個臨床試驗從 2013 便已開始，受試者有 2100 位，預計明年(2016)十月會結束。

Biogen 的抗體 adumanucab 在初期的階段有正面的結果，此藥被施打在 166 位被診斷為初期患者的身上(10mg/kg)，結果顯示有 27 位病患在認知上有顯著效果，由 PET 掃描觀察到的 Aβ 量也有減少，不過可惜的是有效藥量在一些病患身上會造成腦部腫大和出血，於是藥廠決定把量減低(6mg/kg)，結果顯示三十位病患在用藥 54 週後雖然 Aβ 量有減少，但並沒有改善認知衰退的症狀。這個結果發表了以後，還造成公司股票下跌，不過他們今年還是會進行長達十八個月、有 2700 受試者的 phase III 臨床試驗。

Pfizer 和 Johnson & Johnson 也曾經試過抗體藥物，他們的 bapinezumab 臨床試驗有 2400 受試者，但在 2012 年宣告失敗後停止繼續研發。Roche 也在去年十二月停止了它有三千位受試者的抗體藥物 gantenerumab 的臨床試驗。很多學者認為之前會失敗是因為太晚治療，目前的研發和臨床試驗便朝著防止 Aβ 堆積的方向前進，意味著越早治療越好，Lilly 的結果也符合這個理論，藥物在輕微症狀的患者身上效果比較顯著，他們的成果可說是帶來了治療的新希望。

除了抗體藥物外，還有疫苗類治療，Novartis 和 Banner Institute 合作研發和開始了一個叫 CAD106 疫苗的第三期臨床試驗，這個疫苗用在加快對 Aβ 的免疫反應，但卻不會引發 inflammatory T cells 的作用。這個疫苗的臨床試驗針對的不是已有阿茲海默症狀的病人，而是 1300 位認知正常，但帶有兩對 APOE4 variant 的人，因為帶有這個基因的人有很大的可能會發展成阿茲海默症，如果這個疫苗成功的話，就可以避免疾病的發生。



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03.21.2016 update:

Eli Lilly 上個禮拜公佈消息說要改 Phase III (EXPEDITION3) 的 endpoints，本來包括 cognition 和 function (daily ability)，但現在要改成只專注在 cognition，很多人覺得這表示藥品失敗了，改成單個  endpoint 只是讓效果看起來比較好一點，公司股價也掉了近 5%。不過波士頓 Brigham and Women’s Hospital 的神經學家 Dennis Selkoe 說目前的困難是如何確認藥效，目前現有的測量方法似乎無法準確測量病徵是否真的減輕、藥是否有效減緩病徵，所以 solanezumab 到底是否有效還是個未知數。

01.25.2018 update:

EXPEDITION3 最後的臨床結果出來了，發表在這期的 ENJM，參與者總共有 2,129 位輕微失智(mild dementia)病患，治療方式為每四週給予一劑藥物(400mg)。這是多個中心合作的 Phase III 雙盲試驗，但是比較結果顯示效果並不顯著，作者認為可能是因為藥的劑量不夠，或是治療的時間太晚，要有效果可能要在更早期，症狀還不明顯時開始治療。


最近更新：阿茲海默症新藥 新進度 (adumanucab)


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Articles:

E Underwood, Antibody drugs for Alzheimer's stir hope and doubts. Science News (2015)

E Underwood, Alzheimer's amyloid theory gets modest boost. Science, In Depth (July 2015)

Sara Reardon, Antibody drugs for Alzheimer’s show glimmers of promise. Nature News (2015)

E Underwood, Why the big change to Lilly’s Alzheimer’s trial is not evidence its drug has failed again. Science (2016)

CUMC News Press / Alzheimer’s Drug Targeting Soluble Amyloid Falls Short in a Large Clinical Trial (2018)


Paper:

LS Honig et al, Trial of Solanezumab for Mild Dementia Due to Alzheimer’s Disease. NEJM (2018)