Biogen 的阿茲海默症抗體藥 aducanumab 起死回生？

阿茲海默症的藥物研發仍陷入膠著中，之前許多公司研發的抗體藥包括有 Eli Lilly 的 solanezumab 和 Pfizer 的 bapinezumab 等等，但大多都在第三期臨床實驗的階段沒看見顯著效果而宣告失敗，主要是沒觀察到認知衰退的現象有所改善。

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原本被認為有可能成功的抗體藥 aducanumab，因為它的兩個第三期臨床試驗 ENGAGE 和 EMERGE 的治療效果在初期分析結果中並未達到預期標準，病患認知衰退的現象沒有顯著改善，Biogen 和它的合作夥伴 -- 日本的 Eisai -- 於今年三月宣布停止這兩個臨床試驗。

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不過呢，在今年十月中的時候，Biogen 宣布說之前兩個 aducanumab 臨床實驗分析有誤，後續的分析顯示 EMERGE 有達到預測效果。在那兩個第三期臨床試驗中，主要的患者為和阿茲海默症相關的輕微認知障礙，以及輕微的阿茲海默症患者，測量疾病進展的方式則是用 PET 是觀察腦部 β-amyloid 堆積的情形。三月時宣布的結果裡，包含的數據是來自參與 EMERGE 裡的八百多位病患和 EMERGE 裡的九百多位病患，在三月宣布停止試驗的時候，有另外近兩百位 EMERGE 病患和一百多位 ENGAGE 裡的病患完成整個療程，新的分析結果則包括了這些後來才完成療程的數據和三千多位未完成療程的資料。

重新分析結果後發現，最高劑量的 aducanumab (10 mg/kg) 效果最好，認知力衰退的情形最輕微，PET 檢測出來的 amyloid 堆積也最少。低劑量雖然有些減緩病症，但是跟安慰劑組比較並沒有顯著差距。不過，這個正面的結果只出現在 EMERGE 臨床試驗裡，ENGAGE 臨床試驗裡並沒有出現這個效果。兩個臨床試驗的結果顯示病患腦部的 amyloid 和腦脊液(cerebrospinal fluid, CSF)中的 phospho-tau 都有隨著劑量的增加而降低的現象。

我個人是覺得後來新加的兩百多位病患的資料，就算全部都是 positive results 也很難反轉原先八百多位病患數據分析出來的結果，除非本來就差一點點就 significant。而另外那些未完成整個療程的、佔所有參與臨床試驗病患差不多一半人數的治療結果，如果原先那些已做完整個療程的病患都看不到有顯著改善，剩下這些未完成整個療程的，應該也是差不多的情況，除非剩下的一半全部都是用 10mg/kg 的劑量治療。

Biogen 在十月時將 aducanumab 送 FDA 審查，如果能夠在 2020 通過 FDA 許可的話，將會是近二十年來第一個治療阿茲海默症的抗體藥。不過，仍有不少人對此抱著懷疑的態度，Biogen 的科學家不認為 FDA 會因為新的分析結果通過許可，也有人認為那三個月新的數據不足以對之前的分析結果造成那麼大的影響。到底 FDA 會不會通過 aducanumab 的許可呢？讓我們拭目以待吧。



News:

Quartz / Biogen’s latest Alzheimer’s drug trials will change dementia drug research (Dec 2019)

STAT / Biogen’s top scientist nearly dares FDA not to approve Alzheimer’s drug (Dec 2019)

Science / Skepticism persists about revived Alzheimer’s drug after conference presentation (Dec 2019)

ALZFORUM / ‘Reports of my death are greatly exaggerated.’ signed, aducanumab (Oct 2019)

Biogen / Biogen plans regulatory filing for aducanumab in alzheimer’s disease based on new analysis of larger dataset from phase 3 studies (Oct 2019)

R Howard & KY Liu, Questions EMERGE as Biogen claims aducanumab turnaround. Nature Reviews Neurology (2019)