研發中的阿茲罕默症藥物顯示有抗老效果

去年 Salk Institute 發表了一篇研究說他們發現三個研發中的阿茲罕默症藥物有抗老的功效，這三個合成物質是 CMS121, CAD31 和 J147。研究團隊先從植物中的兩個物質著手，分別為蔬果內的黃酮醇(flavonol) fisetin 和薑黃(turmeric)內的薑黃素(curcumin)，然後再從這兩者個結構合成出相似的這三個化學物質，CMS121 是由 fisetin 衍化而來，J147 和 CAD31 則是由薑黃素衍化而來。研究團隊測試它們的抗老功效，是否符合抗老話的標準：可以保護大腦免於受到老化所造成的傷害、可以改善各種神經性疾病或老化等現象，而且可以降低或減緩老化造成的的生理上或分子上的感變。結果顯示這五樣都符合標準，屬於 geroneurprotectors (GNPs)。

之後他們把 CMS121 和 J147 試驗在老鼠身上，研究結果於上個月發表，顯示這兩個物質有抗老化效果。他們用老化很快的基轉老鼠 SAMP8 (senescence-accelerated mouse prone 8) 上去試驗，這株老鼠出現老化的現象比平常老鼠快，例如喪失活動力、學習能力和記憶力退化，且死亡年齡也比較早。除此之外，這些老鼠在四個月到一年大的時候，海馬迴中的 Aβ 量便開始增加。


Figure / Model of the influence of mitochondrial dynamics on aging (AY Seo et al, JCS 2010; doi: 10.1242/jcs.070490)

CMS121 的目標蛋白尚不知道，J147 則是作用在 ATP synthase，在老鼠九個月大的時候給藥，相當於人類的中老年時期，然後在四個月後測試老鼠的記憶力衰退情況和檢測老化的幾個 biomarkers。他們發現，不管在細胞實驗中還是老鼠實驗中，這兩個物質改變了一些參與在 ETC (electron transport chain) 和 TCA cycle (aka Krebs cycle) 裡的基因表現量，例如它們抑制 ACC1 (acetyl-CoA carboxylase 1)，進而造成 acetyl-CoA 增加，使細胞的代謝機制可以正常運作，維持好粒線體的功能有 neuroprotective 的作用。另外，接受 CMS121 或 J147 的老鼠在記憶力和認知力任務上的表現比較好。



Articles:

Salk News / Researchers report new methods to identify Alzheimer’s drug candidates that have anti-aging properties (Nov 2018)

Salk News / Alzheimer’s drug candidates reverse broader aging, study shows (Dec 2019)


Papers:

A Currais et al, Elevating acetyl-CoA levels reduces aspects of brain aging. eLife (2019)

D Schubert et al, Geroneuroprotectors: Effective Geroprotectors for the Brain. Trends Pharmacol Sci (2018)

DA Butterfield & HF Poon, The senescence-accelerated prone mouse (SAMP8): a model of age-related cognitive decline with relevance to alterations of the gene expression and protein abnormalities in Alzheimer's disease. Exp Gerontol (2005)