研發中的阿茲罕默症藥物顯示有抗老效果

去年 Salk Institute 發表了一篇研究說他們發現三個研發中的阿茲罕默症藥物有抗老的功效，這三個合成物質是 CMS121, CAD31 和 J147。研究團隊先從植物中的兩個物質著手，分別為蔬果內的黃酮醇(flavonol) fisetin 和薑黃(turmeric)內的薑黃素(curcumin)，然後再從這兩者個結構合成出相似的這三個化學物質，CMS121 是由 fisetin 衍化而來，J147 和 CAD31 則是由薑黃素衍化而來。研究團隊測試它們的抗老功效，是否符合抗老話的標準：可以保護大腦免於受到老化所造成的傷害、可以改善各種神經性疾病或老化等現象，而且可以降低或減緩老化造成的的生理上或分子上的感變。結果顯示這五樣都符合標準，屬於 geroneurprotectors (GNPs)。

之後他們把 CMS121 和 J147 試驗在老鼠身上，研究結果於上個月發表，顯示這兩個物質有抗老化效果。他們用老化很快的基轉老鼠 SAMP8 (senescence-accelerated mouse prone 8) 上去試驗，這株老鼠出現老化的現象比平常老鼠快，例如喪失活動力、學習能力和記憶力退化，且死亡年齡也比較早。除此之外，這些老鼠在四個月到一年大的時候，海馬迴中的 Aβ 量便開始增加。


Figure / Model of the influence of mitochondrial dynamics on aging (AY Seo et al, JCS 2010; doi: 10.1242/jcs.070490)

CMS121 的目標蛋白尚不知道，J147 則是作用在 ATP synthase，在老鼠九個月大的時候給藥，相當於人類的中老年時期，然後在四個月後測試老鼠的記憶力衰退情況和檢測老化的幾個 biomarkers。他們發現，不管在細胞實驗中還是老鼠實驗中，這兩個物質改變了一些參與在 ETC (electron transport chain) 和 TCA cycle (aka Krebs cycle) 裡的基因表現量，例如它們抑制 ACC1 (acetyl-CoA carboxylase 1)，進而造成 acetyl-CoA 增加，使細胞的代謝機制可以正常運作，維持好粒線體的功能有 neuroprotective 的作用。另外，接受 CMS121 或 J147 的老鼠在記憶力和認知力任務上的表現比較好。



Articles:

Salk News / Researchers report new methods to identify Alzheimer’s drug candidates that have anti-aging properties (Nov 2018)

Salk News / Alzheimer’s drug candidates reverse broader aging, study shows (Dec 2019)


Papers:

A Currais et al, Elevating acetyl-CoA levels reduces aspects of brain aging. eLife (2019)

D Schubert et al, Geroneuroprotectors: Effective Geroprotectors for the Brain. Trends Pharmacol Sci (2018)

DA Butterfield & HF Poon, The senescence-accelerated prone mouse (SAMP8): a model of age-related cognitive decline with relevance to alterations of the gene expression and protein abnormalities in Alzheimer's disease. Exp Gerontol (2005) 

薑黃素的效用其實是個誤會？

薑黃(turmeric)近年來引起廣泛注意，是因為其中含有的薑黃素(curcumin)似乎有什麼療效，不過傳說中薑黃素的效用其實只是一場美麗的誤會嗎？(是說我也不清楚它傳說中的效用是什麼)

(薑黃是薑 Zingiberaceae 的其中一種，大家應該都知道它常被用來當調味料，是植物 Curcuma longa 的根莖製成的粉末，通常用在咖哩和芥末中。)

幾年前開始，化學家們就不停地提醒大家，包括薑黃素在內的一些 compounds 可能會讓藥物開發者浪費時間和金錢。前兩天有一篇 review paper 分析了上千篇關於薑黃素的研究和 120 個相關臨床試驗，發現並沒有足夠證據顯示薑黃素有任何療效，這篇論文的目的是想提醒科學家們，不要再浪費時間和金錢在這些之前以為可以成為藥物的 compounds 上面了。

開發新藥的起手式可以說是 drug screen，找到致病的目標蛋白質後，就開始掃各種 compounds 看能不能抑制或刺激蛋白質的效用，這類物質叫 inhibitors 或 activators，會卡在蛋白的 binding sites 讓它失去功能或讓它更活躍，但是很多物質在 drug screen 中出現的正面效果很可能是 false positive。PAINS (pan assay interference compounds) 指的是在各種 screens 或 assays 中會顯示 positive 的物質，但並不是因為那個物質本身的效用，而是因為其他因素。PAINS 被發現在四百多個 compounds 種類裡出現，這種物質的特徵之一是看似對多種蛋白質有效，生物學家或沒經驗的化學家可能會因此投入時間在上面，希望能夠改善它的結構，讓它能夠成為真正的藥物，但卻沒發現那些結果可能只是 false positives。要怎麼確定自己發現的 compounds 不是 PAINS 呢？可以多查查文獻，也可以查一些網上資料庫，例如 PubChem。通常學術圈內的 screening library 中約有 5-12% 的物質是 PAINS，而且很可能在各種 assays 中不停的跳出來，顯示有某些效用。這些物質通常會對各種測試都有反應(顯示 positive)，例如有些本身就會發出螢光，因此在利用螢光測試蛋白功能的試驗中，不管怎樣(即使沒有蛋白)它的結果都會顯示為 positive，而讓研究的人誤以為這個物質是有效的。

要怎麼避免浪費時間在 PAINS 上面呢？最好是熟知幾個主要 PAINS，這樣當看到這些 compounds 就可以有所警覺。目前最主要的 PAINS 有八種，常見的幾個天然化學物質有 toxoflavin 和 polyhydroxylated phytochemical，其中包括薑黃素, EGCG (epigallocatechin gallate), genistein (染料木黃酮) 和 resveratrol (白藜蘆醇)。


Nature / Illustration by Roz Chast

薑黃素常常在 drug screens 裡跳出來，有些人因此認為它能夠治療陽痿、禿頭，有的認為可以治療癌症和阿茲罕默症，但它的療效從來沒有被成功證實過。因為有太多相關研究，不管是正面的還是負面的，於是在 2015 年的時候，這些研究被集合起來建立成一個資料庫 Curcumin Resource Database (CRDB)，裡面總共有超過九千筆文獻和五百個專利。在超過 120 個臨床試驗裡，包括雙盲和有安慰劑當控制組的(double-blinded, placebo control)，沒有一個是顯示有效的。這篇 review 還分析了薑黃素的化學結構，發現它是 IMPS (invalid metabolic panaceas)，很不穩定而且活性高(bioactive)，因此不適合作為藥物，而且它還有所有 PAINS 的特徵：covalent labeling of proteins, metal chelation, redox reactivity, aggregation, membrane disruption, fluorescence interference and structural decomposition。這些特性會干擾各種 assays 的反應，因此要確認它的效用，必須要先排除這些因素。這篇 review paper 的作者 Guido Pauli 認為大多數的時候科學家並不清楚自己研究的物質(或萃取物)裡面有什麼，因為薑黃裡面有很多除了薑黃素以外的其他物質，因此薑黃萃取物在某些 screens 裡顯示有作用，但可能並不是薑黃素所造成的，而他們在測試前並沒有仔細研究之前的文獻是否有問題。自 2009 年以來，至少有十五篇關於薑黃素的論文被撤回，很多篇後來被更正。不過即便如此，還是有許多人對薑黃素抱持希望，認為它是有效用的，因為它和很多蛋白質都有作用。

所以有吃薑黃素的人，可以把它扔了哦~（喂）



Articles:

M Baker, Deceptive curcumin offers cautionary tale for chemists. Nature (2017)

J Baell & MA Walters, Chemistry: Chemical con artists foil drug discovery. Nature (2014)


Paper:

KM Nelson et al, The Essential Medicinal Chemistry of Curcumin. J Med Chem (2017)