多運動可減緩阿茲罕默症 -- 運動賀爾蒙鳶尾素(irisin)

也許你知道運動有益大腦健康，可以減緩阿茲海默症，但你知道為什麼嗎？原來這和賀爾蒙鳶尾素有關。

🁢 鳶尾素是什麼？

鳶尾素是 2012 年時由 Boström 發現的，他們觀察到當基轉老鼠的肌肉表現較多的 PGC1α，牠們比較不會變胖和得糖尿病外，壽命也比較長，認為 PGC1α 應該促使肌肉分泌了某些東西，然後發現了穿膜蛋白 FNDC5 (Fibronectin type III domain-containing protein 5) 在被蛋白酶從頭尾兩端切割後，產生的中間約一百多個氨基酸長的片段(D32-E143)會被分泌到血液中，他們以希臘女神 Iris 幫它取名為 irisin。

除了肌肉會分泌鳶尾素，皮下脂肪細胞的分泌也是鳶尾素的主要來源之一，它可以刺激脂肪細胞活動，因此除了是運動激素(myokine)，鳶尾素也是脂肪激素(adipokine)。

FNDC5: UniProtKB, OMIM

🁢 鳶尾素的功能有哪些？

Boström 他們發現不管人類還是老鼠，運動後都會產生鳶尾素。老鼠在跑了三個禮拜的輪子後，血液中的鳶尾素上升了 65%，人類在做了十個禮拜的耐力訓練後，血液中的鳶尾素增加了一倍。另外，鳶尾素表現較多的基改老鼠，就算不增加運動量或減少飲食，能量消耗還是有增加，體重還是有小下降，胰島素阻抗也有改善。

它的功能包括促使白色脂肪轉變成棕色脂肪，增加體內能量消耗，有助於減重，還有調控脂肪細胞中葡萄糖和脂肪的代謝。

除此之外，大腦的神經細胞和脊髓液 (cerebrospinal fluid, CSF) 也都發現有鳶尾素，可以促進海馬迴裡 BDNF 的表現，進而促進海馬迴(hippocampus)內的神經細胞生長。

🁢 鳶尾素和阿茲海默症的關係

Lourenco (2019) 的研究發現阿茲罕默症(Alzheimer's disease, AD)患者腦部海馬迴和脊髓液裡的鳶尾素表現量比有輕微認知功能障礙的(mild cognition impairment, MCI)和正常的要為低。另外，LBD (Lewy body dementia) 失智患者的 CSF 內的鳶尾素量也比較低，AD 和 LBD 患者血清內的鳶尾素量則和正常人沒明顯差別。

鳶尾素可改善老鼠的記憶力

接著，他們想知道 AD 是如何影響鳶尾素的表現。

他們把 AD 的致病蛋白 Aβ 加到培養的老鼠海馬迴細胞和人類的大腦皮質切片，結果發現細胞裡的 irisin mRNA 和蛋白表現量都減少了。在老鼠實驗中，他們發現被打入 Aβ 的老鼠，其腦部海馬迴中的鳶尾素表現量大為下降。而本身是 AD 基改老鼠的海馬迴裡，在牠們 13-16 個月大、腦部出現 Aβ 堆積癥狀的時候，鳶尾素表現量也是降低的，表示 Aβ 會影響腦內鳶尾素的表現量。

除此之外，為了了解鳶尾素在大腦的功能是什麼，他們敲掉了老鼠的 FNDC5，結果老鼠的腦神經活動 long-term potentiation (LTP) 和記憶力皆降低了。反之，增加老鼠腦部鳶尾素的表現量則可以挽回因打入 Aβ 而降低的記憶力。另外，他們也用病毒把 FNDC5 基因送進 AD 基改老鼠裡，讓其腦部可以大量表現鳶尾素，看能不能因此改善 AD 基改老鼠的表現，結果顯示鳶尾素可以增進 AD 基改老鼠腦部的 LTP 和其記憶力。

運動可改善阿茲海默症

接著，他們接著想知道運動是否能夠對 AD 有實質上的改善，是否能做為治療的一環。他們把 Aβ 打入老鼠 CSF 中後讓他們每天游泳一小時，一週游五天，連續游五個禮拜，看看運動是否能夠預防 Aβ 造成的記憶力衰退。結果顯示老鼠腦部海馬迴的鳶尾素表現不但沒有因為 Aβ 而降低外，老鼠的記憶力也沒有因之衰退。

鳶尾素降低 Aβ 的機制

之後(2023)，麻州綜合醫院(Massachusetts General Hospital, MGH)的研究團隊利用老鼠的 3D 細胞模型，發現鳶尾素之所以可以降低 Aβ，是因為大腦的星狀膠細胞(astrocytes)會分泌腦啡肽酶(neprilysin)，而腦啡肽酶會降解 Aβ，因此腦中腦啡肽酶增加的話，就可以減少 Aβ 堆積。除此之外，他們還發現星狀膠細胞上的鳶尾素受體是 integrin αV/β5，鳶尾素和 integrin αV/β5 的結合會會降低 ERK-STAT3 (signal activator of transcription 3)的訊息傳遞，進而促使細胞分泌腦啡肽酶，降低腦內的 Aβ。

🁢 總結

由此大概可以知道，Aβ 會使腦中的鳶尾素表現量減少，但是可以藉由運動增加鳶尾素的表現，促使細胞分泌腦啡肽酶，進而減少 Aβ 堆積。

雖說不太可能光靠運動就大為改善 AD，不過如果可以某種程度的減少 Aβ 對腦部的傷害也是不錯的，而且用腦啡肽酶來清除 Aβ 應該比用抗體來清的副作用小很多，至少是大腦裡本來就有的東西，感覺還是運動比較可靠，動起來吧大家～ XD


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Article:

NNR / Exercise-linked Hormone Protects Memory in Mouse Models of Alzheimer's (Feb 2019)


Papers:

E Kim, H Kim, MP Jedrychowski et al. Irisin reduces amyloid-β by inducing the release of neprilysin from astrocytes following downregulation of ERK-STAT3 signaling. Neuron (2023) DOI: 10.1016/j.neuron.2023.08.012

MV Lourenco et al, Exercise-linked FNDC5/irisin rescues synaptic plasticity and memory defects in Alzheimer’s models. Nature Medicine (2019)

P Boström et al, Article | Published: 11 January 2012A PGC1-α-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis. Nature (2012)


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