頭被撞到後好像記憶力衰退了欸，有藥救嗎？

TBI (traumatic brain injury) 是指腦部受到重創，常見的原因是劇烈運動(像是 hockey, football )或是車禍造成的腦震盪(concussion)，TBI 會造成腦細胞死亡，引發認知能力和記憶力衰退。最近這篇發表在 PNAS 的研究發現，之前用來增進記憶力的藥可以改善 TBI。

雖然造成 TBI 的原因不同，腦部受傷的情況也不同，但是都會引發細胞的 integrated stress response (ISR)，ISR 的主要機制是 eIF2α (eukaryotic translation initiation factor 2α) phosphorylation，進而會抑制整體蛋白質的生產(protein synthesis)，另外也會啟動 ATF4 (transcription factor) 使細胞開始進行修復。之前的研究顯示，eIF2α 也控制著長期記憶的形成，eIF2α phosphorylation 降低的時候，長期記憶的功能會增強，eIF2α phosphorylation 升高的話則會抑制長期記憶的生成。



2013 年的時候，UCSF 的生化學家 Peter Walter 發現了一個 compound，可以抑制人類細胞株的 ISR，命名為 ISRIB (ISR inhibitor)，並且能穿過 blood-brain barrier (BBB)。它的目標蛋白是 eIF2B (eIF2's GEF)，會引發 eIF2B dimerization，使其無法 phosphorylates eIF2α。令人訝異的是當他們把 ISRIB 測試在健康的老鼠身上後，老鼠的記憶力增強了，於是他想試試看能不能改善因腦部受傷造成的記憶受損。他和 UCSF 的腦神經學家 Susanna Rosi 合作關於 TBI 的研究，結果發表在這期的 PNAS。

他們用外力造成老鼠的 TBI，重擊老鼠腦部造成挫傷(focal contusion)，讓老鼠休息四週後檢測其腦部細胞的反應，發現受傷四週後細胞的 ISR 仍持續著，28 天後海馬迴(hippocampus)的 phospho-eIF2α (p-eIF2α) 跟受傷後第二天一樣高。他們用水迷宮(water maze)測試老鼠的學習力和記憶力，健康老鼠當然表現得比 TBI 老鼠好。不過，接著他們連續三天給 TBI 老鼠施打 ISRIB，結果一個禮拜後腦部受傷的老鼠在水迷宮的表現地跟健康老鼠一樣好了，表示藥物的效用可以在停止施打後維持至少一個禮拜。除此之外，他們也測試了海馬迴的 LTP (long-term potentiation)，LTP 是大腦神經細胞受到刺激後會出現的反應，是記憶力生成的一種機制。TBI 老鼠的 LTP 減弱很多，但是在施打 ISRIB 後恢復到跟正常老鼠一樣。

為了測試 ISRIB 是否真的能夠改善受損的記憶力，於是他們換試腦部內傷(closed head injury)，類似腦震盪(diffuse concussive injury)，引發的 ISR 同樣維持了四週左右，海馬迴的 p-eIF2α 在 26 天後仍然是高的。他們在 TBI 兩個禮拜後讓老鼠試另一種比較難的迷宮，同樣的，健康老鼠表現得比較好，但是在幫 TBI 老鼠施打了四天的 ISRIB 後，牠們便表現得和健康老鼠一樣好了。

2015 年的時候，ISRIB 的專利給了孤狗的秘密子公司 Calico，Walter 說他們和 Calico 有協定要研究 ISRIB 的作用機制，但是 Calico 到目前還沒給他們研究的 funding，孤狗目前對此事表示沈默。

目前看來 ISRIB 在恢復老鼠記憶有驚人的效用，不過還不知道是否在人體會有同樣效果。比較讓我訝異的是它雖然是作用在 eIF2α，但是卻能恢復 LTP，表示不需要直接作用在 NMDAR 或 AMPAR 也可以讓細胞恢復 LTP 嗎？還是它其實能夠 potentiate NMDAR，只是作者沒試？若是在人體上同樣有效的話，說不定也可以用來治療中風。另外，它看起來沒有什麼 time window，TBI 的一個月後在給藥仍可以使老鼠恢復 LTP 和記憶力。



Article:

Science / Memory-enhancing drug reverses effects of traumatic brain injury in mice (2017)


Papers:

C Sidrauski et al, Pharmacological brake-release of mRNA translation enhances cognitive memory. eLIFE (2013)

K Pakos-Zebrucka et al, The integrated stress response. EMBO Reports (2016)

A Chou and K Krukowski et al, Inhibition of the integrated stress response reverses cognitive deficits after traumatic brain injury. PNAS (2017)