生酮飲食會重新設定你的免疫細胞

你還在生酮飲食嗎？

前幾年很流行生酮飲食(keto diet)來減肥，是一種以高飽和脂肪為主的飲食，這篇研究顯示雖然高脂飲食雖然可以重組老鼠的免疫系統，使其能夠更好地抵抗感染，但同時更容易遭受系統性發炎，包括敗血症(sepsis)。這篇研究的作者之前也做過類似實驗，在之前的研究裡是測試高脂肪和高醣飲食，發現老鼠比正常飲食的老鼠更容易有敗血症，而且死亡率也比較高。



在這篇研究裡，作者們特別關注常在動物脂肪和乳製品裡出現的 palmitic acid (棕櫚酸)。他們發現進行生酮飲食的老鼠血液內會有棕櫚酸，而且正常飲食的老鼠被注射棕櫚酸的話，也會變得容易得到敗血症。他們注意到不管是吃西方飲食、生酮飲食還是高棕櫚酸飲食的老鼠，體內都有大量的發炎細胞激素(inflammatory cytokines)，會在敗血症時引起發燒和全身性發炎，表示棕櫚酸會透過發炎影響免疫系統。

哺乳動物的免疫系統有兩個主要的組成部分：短期的天然免疫系統(innate immunity)和長期的適應性免疫系統(adaptive immunity)。

生物學家最近發現，天然免疫系統也可以保存記憶，儘管它的細胞只存在血液中一個星期到一個月。天然免疫系統的記憶來自於改變骨髓中產生免疫細胞的幹細胞，被稱為訓練免疫(trained immunity)的反應。

這項研究中，計畫主持人 Napier 及其同事發現，棕櫚酸可以誘發經過訓練的免疫系統。這種脂肪酸可以重組骨髓中的幹細胞，使它們生產更多免疫細胞。也就是說，當天然免疫系統遇到第二次發炎刺激時，它的反應會強得多，在有敗血症的情況下，會增加死亡風險。

Napier 和他的同事也發現，另一種脂肪可能能抵消棕櫚酸的有害效果。橄欖油等多數植物油中含有的油酸(oleic acid)是一種不飽和脂肪，它可以阻止神經醯胺(ceramide)的合成，神經醯胺是一種脂肪物質，可以在細胞中產生壓力反應(stress response)，可能引起導致敗血症的過度發炎反應。當他們餵食小鼠兩週生酮飲食後，在最後三天給牠們油酸，老鼠便不再容易產生敗血症。

Napier 表示：「如果你正在遵循高乳製品和紅肉的生酮飲食，你將會摄取非常高的棕櫚酸。如果不透過來自橄欖油等的多不飽和脂肪物來抵消，那麼就比較容易得到敗血症。」他強調，這項研究不表示生酮飲食有任何缺點。「同樣地，如果你食用大量棕櫚酸，你也有可能在全球大流行疫情期間幫助自己抵抗疾病。」



Article:

Portland State University | Portland State study finds diet high in saturated fat can reprogram immune cells in mice


Publication:

AL Seufert, JW Hickman et al. Enriched dietary saturated fatty acids induce trained immunity via ceramide production that enhances severity of endotoxemia and clearance of infection. eLife (2022)

間歇生酮飲食的效果比較好

這個月的 Cell Metabolism 刊了兩篇最近台灣很夯的話題：生酮飲食。

先介紹一下身體的能量轉化過程。通常碳水化合物被吃進去後，會被分解成葡萄糖，進入血液中，然後送到身體各部位，在細胞中轉化為能量 ATP。當年大學生化必背的葡萄糖 glycolysis，和必考的一個 glucose 可以轉化成多少個 ATP。除了葡萄糖外還有脂肪也是能量來源之一，有必背的 Creb Cycle (Citric Acid Cycle, CAC)，還有一圈下來會產生幾個 NADH。

酮體(ketoone bodies)是脂肪酸的產物，包括有 acetoacetate, acetone 和 β-hydroxybutyrate，主要在肝臟生成(圖四)。這幾個 cycle 的關鍵點是 acetyl-CoA，當 acetyl-CoA 堆積太多來不及消耗的時候，就會轉成 ketone bodies，然後在飢餓、葡萄糖不夠用的時候，ketone bodies 就會從肝臟被運送到身體其他部位讓 CAC 得以繼續進行。以上所有 pathways 和 cycles 都是大學時生化課必背的東西，現在都忘了差不多惹，只好把課本拿出來翻一下。QQ



生酮飲食的目的是希望把醣降低到讓人體不得不把脂肪轉化成 ketone bodies 後，送出去給身體其他部位用。通常生酮飲食是指脂肪對碳水化合物和蛋白質的比例，嚴格一點的是 4:1 (4g fat to 1g carb/protein)，再來是 3:1 和 2:1，通常碳水化合物會控制在 20g - 50g。為了不讓碳水化合物過量，會變成大大減少纖維質和其他維他命的攝取，因此生酮飲食必須要被謹慎監控。而食物裡各個含量的比例也要算好，才能讓肝臟持續地製造 ketone bodies，使身體用到脂肪而不是醣類。

兩篇的其中一篇研究是 UC Davis School of Veterinary Medicine 做的，之前有研究顯示顯示低卡飲食可以減緩老化現象，這篇研究的其中一位作者、同時也是位營養師的 Jon Ramsey 想知道高脂飲食是否對老化有影響。他們把老鼠分成三組，每組吃的熱量都相同，分別吃正常的高醣飲食(65% 的卡路里來自碳水化合物, 18% 蛋白質, 17% 脂肪)、低醣高脂飲食(low-carb diet, LCD, 70% 卡路里來自脂肪, 10% 碳水化合物, 20% 蛋白質)，或生酮飲食(ketogenic diet, LD, 89% 卡路里來自脂肪, 10% 蛋白質, < 1% 碳水化合物)。每組老鼠從十二個月大開始控制飲食，然後各組又再分成兩組，一組吃一個月，另一組吃 14 個月。結果生酮飲食(KD)的老鼠比正常高醣飲食(控制組)的壽命長了 13.6%，LCD 飲食的老鼠壽命介於 KD 和正常飲食老鼠之間，三組的平均壽命分別為 886 天(控制組)、943 天(LCD)和 1003天(KD)。另外，在老鼠吃了一至 14 個月的飲食後(也就是 13 個月到 26 個月大的時候)，測驗他們的認知能力和體能，發現 KD 飲食的老鼠記憶力維持得比正常飲食和 LCD 飲食的好，吃了十四個月 KD 飲食的老鼠的體能也比吃正常飲食的老鼠好，而吃 LCD 飲食的老鼠的表現則大多介於正常飲食的和 KD 飲食的之間。

在體重的部分，LCD 飲食的老鼠比控制組老鼠和 KD 飲食的老鼠種。身體比重部分，正常老鼠和 LCD 老鼠的瘦肉(lean mass)比例隨著年齡的增加，但在 26 個月大的時候，其瘦肉比例比 KD 飲食的老鼠低。LCD 飲食的老鼠，其脂肪比例比正常飲食和 KD 飲食的老鼠都多，三組老鼠的脂肪比例皆在 17 個月大的時候達到最高峰。

在吃了一個月和 14 個月後的時候，他們測了餐後山小時血中的生酮(β-hydroxybutyrate)含量，一個月的時候，KD 組的生酮量比另外兩組都高很多，在吃了十四個月後，控制組和 LCD 組的血中生酮量有變高一點，KD 組的跟吃一個月後的一樣高，但還是比另外兩組都要高。KD 組和 LCD 組的血中 triglycerides 含量在十四個月的飲食後比控制組高，LCD 組的自由脂肪酸(free fatty acid)比控制組和 KD 組高。KD 組的總膽固醇和 HDL 比控制組和 LCD 組高，控制組的 LDL 則比 LCD 組和 KD 組的高。另外，吃了一個月生酮飲食的老鼠的 glucose tolerance 比其他組差。

好奇看了老鼠的生酮飲食到底是吃什麼，結果食物脂肪來源是大豆油(soybean oil)和豬油(lard)，老鼠能這樣連吃十四個月，人類無法吧？！

第二篇研究則是 UCSD 和 Buck Institute for Research on Aging 的 Eric Verdin 實驗室做的。之前小型的人類認知研究顯示 β-hydroxybutyrate (BHB) 可以改善記憶力，Verdin 認為 BHB 可能有增進記憶力之外的好處，他們希望找到一個不用節食，也可以利用 BHB 的方法。生酮飲食是除了節食和運動外，讓身體可以持續生產 BHB 的方法之一，因此這個研究的第一作者 John Newman 想要知道長期生酮飲食的影響，他說飲食的設計很重要，需要注意到任何細節，他想要一個讓不適感降到最低但又能讓身體製造最大量 BHB 的食譜。

他們先試了碳水化合物比例不同的食譜，發現零碳水化合物的飲食會讓血中的 BHB 濃度達到最高，隨著碳水化合物的量增加，血中 BHB 的濃度會跟著減少，15% 的碳水化合物是最低點(也就是 baseline)，高於 15% 碳水化合物的飲食的話，血中的 BHB 濃度還是會維持在 baseline。接下來的實驗他決定用這三種飲食比例：正常的高碳水化合物飲食(控制組, 77% carb, 15% fat, 10% protein)，零碳水化合物的生酮飲食(ketogenic diet, KD, 0% carb, 90% fat, 10% protein)，和高脂肪低碳毀化合物(非生酮)飲食(high-fat, non-ketogenic diet, HF, 15% carb, 75% fat, 10% protein)。另外在 KD 和 HF 這兩組，他們試了兩種吃法：每天吃和正常飲食每週輪流吃(Cyclic KD, Cyclic HF)(也就是一週吃 KD 或 HF，一週正常飲食這樣輪流)。

* 注意：三種飲食的蛋白質含量都是 10%。

結果發現，HF 飲食的老鼠血中 BHB 的含量和正常飲食一樣，不過所用的能量來源仍是脂肪。另外，每天吃 KD 或 HF 的話是會胖的，但是和正常飲食輪流吃的話，體重則會維持正常。生酮飲食後的血中 BHB 含量和節食後的濃度是一樣的(1-2mM)，而當和正常飲食輪流吃的話，血中 BHB 的濃度會比一直持續吃生酮飲食的來得高。基於這些結果，他們決定了五種飲食方式讓老鼠從十二個月大的時候開始吃，然後研究這五種飲食方式對壽命和健康等等的影響。

五種分別為：
- 持續只吃正常飲食
- 持續只吃 KD
- 持續只吃 HF
- Cyclic KD (weekly)
- Cyclic HF (weekly)

結果發現 KD 和 HF 組的老鼠體重比其他三組重很多，Cyclic HF 組的體重比正常飲食(控制組)和 Cyclic KD 高一點，Cyclin KD 和正常飲食的體重差不多。在壽命的部分，Cyclic KD 和 Cyclic HF 的早死率比控制組低，平均壽命也比較長，但是這三組的最長壽命都差不多，表示 Cyclic KD 和 Cyclic HF 並沒有增長老鼠的壽命，但是使老鼠活超過 30 個月的比例增高。有趣的是只吃 KD 和 HF 的老鼠都比較肥胖且早死。他們比較了正常飲食老鼠和 Cyclic KD 老鼠在中年(一歲)和老年(兩歲和兩歲半)時的體力和記憶力，發現 Cyclic KD 組老鼠老年時的體力和記憶力退化的比較慢，也比正常飲食的老鼠好，而正常飲食的老鼠，其記憶力則顯現出老化的情形。

他們同時也測了血液中的 BHB 濃度，KD 飲食可以增加血中 BHB 濃度，但是 HF 飲食沒有增老鼠血中的 BHD。當老鼠停止生酮飲食幾個月後，血中不再有 BHB 後再做一次記憶力測驗，他們的表現一樣好，表示生酮飲食的影響是持續性的，即使停了以後仍能維持。

Verdin 說目前生酮飲食被用來治療癲癇(epilepsy)，如果正常人想進行這類飲食，應該要先諮詢過專家的意見，另外運動也會產生 ketone bodies，也許這也是為什麼運動對大腦和身體有益的原因。



Articles:

MedicalXpress / What are ketogenic diets? Can they treat epilepsy and brain cancer? (2017)

MedicalXpress / Eat fat, live longer? Mouse study shows a high fat diet increases longevity, strength (2017)

MedicalXpress / Ketogenic diet improves healthspan and memory in aging mice (2017)


Papers:

MN Roberts et al, A Ketogenic Diet Extends Longevity and Healthspan in Adult Mice. Cell Metabolism (2017)

JC Newman et al, Ketogenic Diet Reduces Midlife Mortality and Improves Memory in Aging Mice. Cell Metabolism (2017)