今日兩則新聞

本來以為是兩則加拿大的新聞，因為一看到鮭魚就自動歸類為加拿大，後來才發現是美國的，哈哈。（反正美國是加拿大的一省阿，是吧？XD）

1. 基改鮭魚（AquAdvantage）通過美國的 FDA 認證，為第一個通過美國 FDA 的基改動物。這個鮭魚會自己分泌高量賀爾蒙，所以可在一年半(十八個月)內長成，非基改大西洋鮭魚(Atlantic salmon)需三年時間。

[Nature] Salmon is first transgenic animal to win US approval for food

[Science] Updated: Genetically modified salmon wins FDA approval

[The Scientist] Opinion: Sizing Up GM Salmon

2. 溫哥華鑽石公司 Lucara 在南非北邊的博茨瓦納(Botswana)挖到一顆一千多克拉(1111-carat, 222g)的超級大鑽石，為史上第二大鑽石。第一大是 1905 年在南非挖到的三千多克拉的鑽石。

[CBC] Canadian mining firm Lucara finds 2nd largest diamond ever


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前陣子還有基改番茄哦。基改的抗氧化番茄，含有比非基改的番茄多防癌、防心血管疾病的抗氧化物（heart-healthy antioxidants），請問反基改的人會吃嗎？比非基改的番茄還健康的基改番茄喔，反基改的人還會反嗎？哈哈~ XD

[Medical Daily] Super Tomatoes With Extra Heart-Healthy Antioxidants: The Bright Future Of Agricultural Engineering

寄生蟲癌，寄生蟲也有癌症？

上禮拜三發表在 NEJM 的一個病例，個人覺得超特別的，就是哥倫比亞有位四十一歲的 HIV 患者，因為身體不舒服而住院，糞便檢驗發現體內有寄生蟲(tapeworm)，然後醫生也發現他身體各處有腫瘤，包括肺部、肝臟和淋巴等等，但是他的腫瘤細胞跟人類細胞長得不太一樣，比較小一點，於是醫生就把檢體送 CDC 檢驗，做 DNA 定序，然後發現那是寄生蟲的癌細胞！寄生蟲得了癌症，癌細胞轉移到患者全身，最後患者死於寄生蟲癌。

患者生前一直問醫生他得了什麼病，醫生也回答不出來，等到 CDC 發現那是寄生蟲的癌細胞後，患者已陷入昏迷，於七十二小時內過世。



Article:

[NPR] A Man In Colombia Got Cancer And It Came From A Tapeworm


Paper:

A Muehlenbachs et al, Malignant Transformation of Hymenolepis nana in a Human Host. NEJM (2015)

Canada: science & politics

做個筆記。（存參）


Nature News / Canada’s top scientist faces tough challenge (Dec 2015)

The Globe & Mail / Three scientists on the research they couldn’t discuss with media under Harper

Nature News / Canada creates science-minister post (Nov 2015)

Science News / Q&A: A scientist elected to Canada’s Parliament shares his hopes as Trudeau prepares to take power (Nov 2015)

Science Insider / Canadian research councils get a rain check from Harper government (Apr 2015)


Science Insider / Canadian scientists smile as Liberals deliver a déjà vu budget (March 2016)

Morneau also provided:

* $181.75 million to Genome Canada to support the nonprofit agency’s regional genomics centers through 2019–20;
* $7.66 million a year for 5 years in continuation funding for the Perimeter Institute for Theoretical Physics starting in 2017–18;
* $10.73 million over 2 years to create 825 business internships and fellowships;
* $15.32 million over 3 years in continuation funding for the Canada Brain Research Fund;
* $38.31 million over 5 years to the National Optics Institute to provide R&D and technical support for businesses operating in the areas of optics and photonics; and
* $9.19 million over 2 years for “research, training and outreach” activities at the Stem Cell Network.

Science Insider / Canada launches review of its research enterprise (June 2016)

Nature News / Scientific challenges loom for Canada’s popular prime minister (October 2016)

Neuron / Brain Canada: One Brain One Community (Nov 2016)

Science Insider / Canada's government scientists get anti-muzzling clause in contract (Dec 2016)

Science Insider / In Canada, case spurs concern over misconduct secrecy (Dec 2016)

Science Insider / Research stays frozen in Canadian budget (March 2017)

Nature News & Comment / Canada budget falls flat with scientists (March 2017)

Science Insider / Canada’s new genetic privacy law is causing huge headaches for Justin Trudeau (March 2017)

Nature / Billion-dollar boost sought for Canadian science (April 2017)

Science Insider / Review of Canadian science calls for better oversight, coordination—and more money (April 2017)

治療阿茲海默症的藥物有望？

科學家們試著用抗體來治療阿茲海默症已經很久了，試過的藥廠不少，但都以失敗收場，七月時在 DC 的一場阿茲海默症國際研討會中，有兩家生技公司發表了他們似乎有點成效藥物，分別是 Biogen 和 Eli Lilly，這兩家公司用的抗體都是針對 β-amyloid (Aβ)，是一種會堆積在腦細胞中的蛋白質，目前認為 Aβ 的堆積是造成疾病的原因。

Eli Lilly 的抗體 solanezumab 在過去幾次治療輕微到中度阿茲海默症的臨床試驗都沒有顯著成效，2012 年的時候宣布用藥和用 placebo 的結果並沒有差別，但是後來重新分析結果，發現在輕微症狀的病患中是有些微效果的，於是繼續臨床試驗，然後在這次在會中表示此藥物在某些輕微病患身上確有減緩認知衰退(cognition decline)的效果(by 34%)，至於它沒有幫助減少腦中 Aβ 的堆積量則不知，因為尚未測量過。目前此藥正在進行 phase III 的臨床試驗（輕度阿茲海默症患者），這個臨床試驗從 2013 便已開始，受試者有 2100 位，預計明年(2016)十月會結束。

Biogen 的抗體 adumanucab 在初期的階段有正面的結果，此藥被施打在 166 位被診斷為初期患者的身上(10mg/kg)，結果顯示有 27 位病患在認知上有顯著效果，由 PET 掃描觀察到的 Aβ 量也有減少，不過可惜的是有效藥量在一些病患身上會造成腦部腫大和出血，於是藥廠決定把量減低(6mg/kg)，結果顯示三十位病患在用藥 54 週後雖然 Aβ 量有減少，但並沒有改善認知衰退的症狀。這個結果發表了以後，還造成公司股票下跌，不過他們今年還是會進行長達十八個月、有 2700 受試者的 phase III 臨床試驗。

Pfizer 和 Johnson & Johnson 也曾經試過抗體藥物，他們的 bapinezumab 臨床試驗有 2400 受試者，但在 2012 年宣告失敗後停止繼續研發。Roche 也在去年十二月停止了它有三千位受試者的抗體藥物 gantenerumab 的臨床試驗。很多學者認為之前會失敗是因為太晚治療，目前的研發和臨床試驗便朝著防止 Aβ 堆積的方向前進，意味著越早治療越好，Lilly 的結果也符合這個理論，藥物在輕微症狀的患者身上效果比較顯著，他們的成果可說是帶來了治療的新希望。

除了抗體藥物外，還有疫苗類治療，Novartis 和 Banner Institute 合作研發和開始了一個叫 CAD106 疫苗的第三期臨床試驗，這個疫苗用在加快對 Aβ 的免疫反應，但卻不會引發 inflammatory T cells 的作用。這個疫苗的臨床試驗針對的不是已有阿茲海默症狀的病人，而是 1300 位認知正常，但帶有兩對 APOE4 variant 的人，因為帶有這個基因的人有很大的可能會發展成阿茲海默症，如果這個疫苗成功的話，就可以避免疾病的發生。



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03.21.2016 update:

Eli Lilly 上個禮拜公佈消息說要改 Phase III (EXPEDITION3) 的 endpoints，本來包括 cognition 和 function (daily ability)，但現在要改成只專注在 cognition，很多人覺得這表示藥品失敗了，改成單個  endpoint 只是讓效果看起來比較好一點，公司股價也掉了近 5%。不過波士頓 Brigham and Women’s Hospital 的神經學家 Dennis Selkoe 說目前的困難是如何確認藥效，目前現有的測量方法似乎無法準確測量病徵是否真的減輕、藥是否有效減緩病徵，所以 solanezumab 到底是否有效還是個未知數。

01.25.2018 update:

EXPEDITION3 最後的臨床結果出來了，發表在這期的 ENJM，參與者總共有 2,129 位輕微失智(mild dementia)病患，治療方式為每四週給予一劑藥物(400mg)。這是多個中心合作的 Phase III 雙盲試驗，但是比較結果顯示效果並不顯著，作者認為可能是因為藥的劑量不夠，或是治療的時間太晚，要有效果可能要在更早期，症狀還不明顯時開始治療。


最近更新：阿茲海默症新藥 新進度 (adumanucab)


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Articles:

E Underwood, Antibody drugs for Alzheimer's stir hope and doubts. Science News (2015)

E Underwood, Alzheimer's amyloid theory gets modest boost. Science, In Depth (July 2015)

Sara Reardon, Antibody drugs for Alzheimer’s show glimmers of promise. Nature News (2015)

E Underwood, Why the big change to Lilly’s Alzheimer’s trial is not evidence its drug has failed again. Science (2016)

CUMC News Press / Alzheimer’s Drug Targeting Soluble Amyloid Falls Short in a Large Clinical Trial (2018)


Paper:

LS Honig et al, Trial of Solanezumab for Mild Dementia Due to Alzheimer’s Disease. NEJM (2018)

蜜蜂也愛咖啡因？這其實是計謀！

其實蜜蜂那麼辛勤工作是因為吃了太多咖啡因吧，因為太嗨了所以一直嗡嗡嗡~ XD

自然界的植物中，有約 55% 的植物其花粉有含咖啡因，會讓蜜蜂更努力散播花粉。科學家用了兩個餵食器，一個只放普通糖水，另一個有加和花粉含同等量的咖啡因，結果蜜蜂不但一直喝有含咖啡因的那個，還會熱烈的跳舞(waggle dance)意示其他蜜蜂也來喝，餵食器裡的糖水喝完了後還不停地飛來找有含咖啡因的糖水，感覺很迫切需要。花粉含咖啡因的用意是讓蜜蜂不停地飛來，努力散播花粉，卻會讓蜜蜂減少蜂蜜的產量，純粹是一個利植物不利蜜蜂的計謀。

註：之前有研究顯示，咖啡可以增進蜜蜂的學習和記憶力。





Article:

[New Scientist] Plants spike nectar with caffeine and give bees a buzz (2015)


Paper:

MJ Couvillon et al, Caffeinated Forage Tricks Honeybees into Increasing Foraging and Recruitment Behaviors. Current Biology (2015)

原始人的睡眠時間有比現代人多嗎？

現代人（也就是工業化之後）的其中一個問題就是睡眠不足，很多人都認為這是因為自 1870 年代有了電燈之後，可以開始在晚上活動的緣故，尤其是現在網路發達，除了電視、電腦普及外，大家又都手機不離身，隨時都要拿出來滑一下，睡前也要滑個手機或 iPad，滑一滑就忘了時間，只是我們真的有因此睡眠不足嗎？原始人沒電、沒手機、沒 iPad，沒這些有的沒的分散睡眠時間，他們有睡的比我們多嗎？人類所需的睡眠時間揪竟是多少呢？



原始人的生活作息被認為是最順從自然法則的，他們的睡眠時間也應該是人體在自然狀態下所需的睡眠時間，有的學者認為，原始人是日出而醒、日落而睡，所以他們的睡眠時間大概是現代人的兩、三倍，於是根據這個猜測，目前醫學上建議的睡眠時間是每天七到九小時，不過現在有多少人能每日睡到七、八個小時阿？（哭哭）只是，原始人真的有睡那麼久嗎？那已經是過去幾千年前的事，現在也很難找到原始人到底睡多久的資料和證據，為了解開這個疑惑，UCLA 的科學家們和人類學家合作，分別在南美和非洲共找了三個部落，用科技記錄他們睡眠時間。這三個部落位於 Tanzania (Hadza), Namibia (San), Bolivia (Tsimane) 彼此不相連，都處於未開發前的狀態，環境中沒有電，唯一的光源只有太陽，仍過著類似採集狩獵時期的生活（hunter-gatherer)。Hadza 完全靠野生動植物維生，San 屬遊牧民族，Tsimane 會耕作。

由已研究睡眠四十年的神經學家 Jerome Siegel 所領導的研究團隊，在這三個部落中找了 94 個成年人， 讓他們在戴上 Actiwatch 2，每人戴約 6-28 天，這個手錶能夠紀錄睡眠規律和日出日落的時間，然後他們收集這些人共 1165 天的作息，結果發現這三個部落的人通常在日落之後的 2.5 - 4.4 (avg 3.3 hrs) 個小時後才睡，然後在日出前一個小時醒來，平均的睡眠時間則是 6.9 - 8.5 小時（包含躺在床上的時間），而真正的睡眠時間平均每日只有 5.7 - 7.1 小時。他們不會在睡眠中間醒來[註]，也沒有失眠的問題，他們甚至沒有「失眠」這個詞。除了光線之外，溫度是影響睡眠的主因，他們冬天的睡眠時間比夏天多一個小時，而且真正睡著的時間是在半夜溫度最低的時候，作者認為他們在周遭溫度開始降低的時候不再活動準備睡覺，身體不需要費力調節睡眠時的體溫，因此比較好睡、不容易失眠。

註：歷史證據顯示，現代化前期之前的西歐人的睡眠是兩段式，就是中間會醒來約一個小時。

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看起來我的睡眠時間跟原始人很像阿~（這是說我可以感到安心了嘛？）

不過日落之後到睡前的三個小時，沒燈沒電視沒網路，都黑矇矇的還能摸三個小時也滿厲害的。

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Articles:

Chris Samoray. Sleep time in hunter-gatherer groups on low end of scale. Science News (2015)

Ann Gibbons. Chances are, you’re getting enough sleep. Science (2015)


Paper:

Gandhi Yetish et al, Natural Sleep and Its Seasonal Variations in Three Pre-industrial Societies. Current Biology (2015)

咖啡因可幫助增強記憶力

(2014.01.16) 這幾天在 Nature Neuroscience 上有篇愛好咖啡者們應該會喜歡的新報導，說是咖啡因可以幫助永久記憶(long-term memory)的形成，是由一個在 Johns Hopkins University 的腦科學研究室做的，他們認為之前的研究顯示咖啡因對永久記憶沒有效果或只有一點效果是因為咖啡因都是給在學習之前，使得其「本身可增加記憶力」的效果無法和其「讓人振奮精神而集中注意力」而造成記憶力提升的效果區分，而於是他們這次實驗改在學習之後給咖啡因。

原文︰[Nature] Post-study caffeine administration enhances memory consolidation in humans

他們取樣 160 位十八到三十歲，每週攝取咖啡因不超過 500mg 的受試者(caffeine naive)，採隨機且雙盲(double-blind)的方式給他們咖啡因或 placebo [註1]，第一天在讓受試者看過各種物體的照片後，給予他們咖啡因(200mg)或是 placebo，然後分別在一、三和二十四個小時過後取樣他們的口水，測咖啡因的代謝情形。然後在二十四小時之後，再讓他們看圖片，看他們記得多少，圖片有三種，一種是給咖啡因之前看過的(targets)，一種是之前沒給他們看過的(foils)和跟之前看過的類似，但是是不一樣的圖片(lures)，看他們能否準確認出 targets，而不會和 lures 搞混。




結果發現，在攝取咖啡因後的第一和第三個小時口水中咖啡因的代謝物濃度明顯增多，但二十四小時後濃度降為基準值，而且比起只攝取 placebo 的人，攝取咖啡因的人比較能分辨出 lures，而不是把它們認成為 targets，但兩組人在指出哪個是 targets 哪個是 foils 的正確比例倒是沒有太大差別。然後他們又測試了讓受試者在記憶圖片後的第二十四個小時才讓他們攝取咖啡因，也就是在測驗他們否能準確認出 targets 的前一個小時才給他們咖啡因，如果還記得之前的口水測試，這時候咖啡因的代謝物濃度已降到基準值了，結果發現攝取咖啡因和只攝取 placebo 的認圖準確度一樣，攝取咖啡因的並沒有比較高。

之後，他們又測試了不同咖啡因的攝取量，分成 100mg, 200mg 和 300mg 三組，然後發現攝取 100mg 的任圖準確度和只攝取 placebo 的人一樣，攝取 200mg 的人準確度比只有 100mg 的人有明顯增高，而攝取 300mg 的人和攝取 200mg 的人差不多。

所以咧，結論是要在學習之後立刻攝取至少 200mg 的咖啡因才會對增強記憶有幫助。

那要喝多少咖啡才能攝取到 200mg 的咖啡因呢？孤狗了一下，一百克的咖啡有 40mg 的咖啡因，而一杯 Starbucks 的 tall 就有 260mg 耶 [註2]，那大家在學習之後就立刻來喝杯咖啡吧，哈哈。(最好是那麼簡單就能增強記憶力阿)


【註】

1. Placebo 似乎翻譯成安慰劑，其實就是實驗的控制組，通常都長得和實驗組的東西一樣，受試者不知道自己吃到的是真的還是假的(就是 placebo)，例如試藥的話，placebo 通常會長得跟真的要一樣，但其實只是維他命之類的東西，這麼做通常是避免心理因素影響生理反應而造成的 false positive。這個實驗的話，我猜 placebo 大概就是無咖啡因的咖啡吧。雙盲(double blind)是指試驗者和受試者都不知道自己給的或吃的是什麼，例如醫生不知道自己給病人的是真藥還是 placebo，而病人當然也不知道自己吃的是什麼。

2. Caffeine Content of Food & Drugs: 這個網頁可以查看常見飲品的咖啡因含量

其實宗教信仰是可以藉由刺激腦部去改變的

剛泡好茶。對著電腦，路上無車無人，夜深無聲，我想該是和大家清楚說幾句話的時候......

其實宗教信仰和成見是可以藉由刺激腦部去改變的。

英國約克大學(Univ of York)和美國 UCLA 上個禮拜合作發表了一篇論文在期刊 Social Cognitive and Affective Neuroscience，表示他們用 TMS 關掉大腦中 pMFC (posterior medial frontal cortex) 的活動後可以改變宗教信仰和成見。

pMFC 的功能在於分辨期望和現實情況的差距，然後改變行為去解決或調適這個差距，而這個研究顯示 pMFC 在政治和宗教的意識型態上扮演了調適的角色。TMS (transcranial magnetic stimulation)則是用磁能(magnetic energy)刺激腦部區塊的非侵入性治療，醫學上被用來測量中風後腦部的損傷程度，近年也被用來治療憂鬱症。

這個研究分成兩部分：宗教和成見(prejudice)。宗教的部分，他們找了三十九位（政治中立，非極自由或極保守的）大學生，把他們分成兩組，一組接受最低度、對腦部沒影響的 TMS，另一組用足夠強度的磁能去關掉 pMFC，被關掉的靠近前額的 pMFC 是用來偵測和評估危險，然後對危險給出反應。之前有研究顯示，死亡的威脅會影響人類的信仰，當面對死亡時，人們會想要從宗教中尋求慰藉，所以他們認為關掉 pMFC 會降低對信仰的需要。受試者在接受 TMS 之後被要求寫出對於自己死亡的情緒和想法，之後再測試對於宗教（神、天使和天堂）的反應，結果顯示，關掉 pMFC 的人表現出對宗教的相信度比沒有的低 28.5%。

另一部分關於成見的，是讓受試者讀兩封由移民者寫的信，一封是讚揚美國的（正面），另一封是批判美國的（負面）。和信仰測試的部分類似，他們認為關掉 pMFC 後的受試者比較不會被負面的批評影響，也比較不會批判寫那封信的移民者，結果顯示關掉 pMFC 的受試者，面對批判美國的移民者，也表現出較正面的態度。

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滿有趣的，但感覺不夠嚴謹，結果比較像是使人對宗教和政治冷感，本來是以為可以改變心態之類的。（是說可以的話也太神奇）

不過讓人對宗教冷感也行啦，不知道用在宗教狂熱者，像是 ISIS 身上有沒有用。XD

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Article:

[The Daily Beast] This Magnet Can Change Your Faith in God


Paper:

C Holbrook et al, Neuromodulation of group prejudice and religious belief. Social Cognitive and Affective Neuroscience (2015)

關於過動症 ADHD

今天去聽了一個有趣的演講，是關於過動症 ADHD 和憂鬱症的，有興趣的可以看看。(ADHD: Attention deficit hyperactivity disorder)

1. ADHD in the States: children (10%), youth (6%), adult (4%)

2. 1989 年之前都以為小孩 ADHD 人口頂多只有 1%，而且症狀會隨著成長慢慢消失，但 1989 年的時候有兩個加拿大的研究發現並非如此，小孩的 ADHD 人口其實有 5-8%，只是之前都沒去注意，而且 ADHD 的症狀會持續到成年。

3. 講者舉了一個過動小孩的例子：把皮夾放在桌上，跟小孩說不能碰，如果碰了會有處罰，但是大人一走小孩就會無法控制自己的手而去碰那個皮夾。如果有大人在，小孩就會邊把手接近皮夾，邊看大人的反應，你越叫他不准碰，他就越想碰，無法控制自己不去碰那個皮夾。

4. 成人的 ADHD 會沒被注意到是因為症狀轉變成焦慮症(anxiety)和憂鬱症(depression)，也就是 hidden ADHD，很多有 ADHD 的成人都有憂鬱症。一個人如果有多重障礙(multiple impairments)的話可能有 ADHD，多重障礙包括無法維持穩定的交往關係、有酒癮菸癮或其他癮(addiction)、無法處理生活瑣事、開車喜歡飆速等等。（不是指有一個症狀就是 ADHD，而是指同時有這些，然後把自己的生活搞得一團亂。）

5. ADHD 是遺傳的，很多成人都是因為小孩被診斷出有 ADHD 才發現自己有 ADHD。

6. 成人診斷是否有 ADHD 的三個層次：
- 小孩是否有 ADHD
- 是否有家族焦慮症或憂鬱症病史
- 是否有多重障礙（參考 #4）

7. 在路上如果看到小孩有用 back leash，被父母像遛狗一樣遛，嗯.... 那他可能有 ADHD。XD

8. ADHD 的三大症狀：
- inattention (目前醫學上不針對這點治療)
- hypoactivity (主要針對這點治療)
- impulsivity (無法控制自己不去做某件事，例：#3)

9. 通常以為 ADHD 主要是男孩比較多，但成人有 ADHD 的男女比例差不多是一比一，表示女生人口並沒有比男生少，女孩會被以為比較少 ADHD 是因為她們通常比較靜、比較聽話，但高中大學的時候症狀會開始顯現出來。

10. ADHD 的短暫記憶(working memory)通常不好，正常人可以看 5-7 個數字後記下來，並且能倒背，ADHD 的患者則無法，小學會用這個來簡單測試學生是否有 ADHD。

11. 治療 ADHD 的藥(stimulants)並不會對人體有什麼大傷害，如果小孩被誤診有 ADHD 而且有吃藥的話也不用太擔心。

12. 講者：我們現在的困難是要分辨真假 ADHD，high school 的時候大家都很怕被認為有 ADHD，但是到大學，很多學生為了拿到 ADHD 的藥假裝自己有 ADHD。（這點我博班時實驗室的 lab tech 有說過，說他有很多同學在考前為了能夠通霄專心唸書，都會跑去看醫生，然後假裝自己有 ADHD 來騙到藥。）

13.【Q&A 新知】講者說有一派學者認為 ADHD 和 bipolar 是 coexist，但還沒有直接證據顯示這兩個是並存的。（本魯知識淺薄，第一次聽到和 bipolar coexist 這個論點，不過感覺講者對這個論點滿不以為然的。）

14. 【Q&A 花絮】講者：我想你們聽完我的演講之後大概開始懷疑自己是不是有 ADHD，想說要不要去看醫生診斷一下，每次我講完以後都會有差不多 30% 的人覺得自己有 ADHD，要不然反應就是「我就知道我老公有 ADHD」。


CADDRA (Canadian ADHD Resource Alliane): ADHD Guildline free toolkit

止痛藥為什麼會難產，是因為真的沒效用嗎？

近年藥廠有個大難題，就是研發的止痛藥越來越難通過臨床測試，這並不表示止痛藥的效用越來越差，而是近來大量的藥效分析，發現 placebo 的效用越來越大，就是說 placebo 止痛的效果越來越強，使得真正的止痛藥看起來並沒有比 placebo 的效果好。Placebo effects 不只出現在止痛藥，抗憂鬱症藥物和精神病藥物(antipsychotic drug)也是有同樣問題，因而它們的療效一直有爭議。

Placebo 對病人療效的改變（增強）是由加拿大 McGill University 的研究團隊所發現的，placebo 和真的止痛劑的療效對病人來說沒什麼差別，也就是只吃 placebo 的病人覺得的止痛效果和吃真正止痛藥的效果是一樣好的，所以這表示止痛藥是有效的嗎？還是只是心理作用而已？指導痛覺研究的 Jeffrey Mogil 認為，美國的臨床研究時程較長也較貴，所以即使病人吃到的只是 placebo，也會因為對這項藥物的期望，使得心理上覺得藥是有效的，心理影響生理，進而加強了 placebo effect。

為了解開這個謎，Mogil 和同事們檢視了發表在 1990 - 2013 年之間的 84 件慢性神經止痛藥的臨床試驗結果，發現藥物的療效在這 23 年之間很穩定沒有太大變化，但是 placebo 的效用卻增加了。1996 年時，覺得藥有效的病人，使用真正止痛藥的病人比用 placebo 的多 27%，但到 2013 年的時候差距縮到只剩 9%。不過最令人驚訝的地方是出現這個現象的 35 件臨床試驗，都是發現在美國，在歐洲和亞洲，placebo 效用增加的這個現象並不明顯，會這樣的可能的原因是西方國家中，只有美國和紐西蘭是可以透過媒體對大眾廣告藥效的（direct-to-consumer pharmaceutical advertising; DTCPA），透過廣告的喧染影響了病患心理上對藥物的期待，進而反映在生理上。除此之外，Mogil 說他們分析的結果提供了另一個可能的原因，時間越長規模越大的試驗，placebo effect 就越大。

Mogil 的研究結果也為臨床試驗帶來另一種挑戰，通常藥物的療效都是和 placebo 相比來確認是否真的有效，還是只是心理作用造成的。本來認為 placebo effect 和藥效是加成的，就是說即便有心理作用，使得 placebo 感覺也有藥效，但使用真的藥物的患者也會受心理作用影響，而加強了原本預期的療效，因此相比之下，真藥的效果也會比 placebo 高。但 Mogil 的結果顯示並非如此，placebo 的效果隨著時間增加了，但真正的藥物並沒有依比例增加，這告訴我們，placebo effect 和真正的藥效也許並非絕對是加成的，它們可能因為使用相似的機制而使得真正的藥效被 placebo 蓋過了，Mogil 說仍有很多人認為，一些臨床試驗上失敗的止痛藥其實是有效的，只是無法在臨床上表現出來。

這個分析研究顯示 placebo effect 可能是為什麼藥廠越來越難通過臨床試驗階段，義大利 University of Turin 的神經學家 Fabrizio Benedetti 說過去十年，有超過 90% 的止痛藥和治癌藥物在臨床試驗的階段失敗。

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所以這個研究告訴我們什麼？

1. 你感覺到的痛其實不是痛，你只要真心覺得維他命能止痛，它就真的能止你的痛。（咦）

2. 這個研究把台灣放到哪去了！分析的 84 件臨床試驗中也有亞洲的部分，但一定漏掉台灣了，不然 placebo effect 怎麼可能少了台灣呢，台灣的 placebo effect 絕對強勝美國阿阿阿。不要說電視電台的強力放送，連只是口耳相傳的偏方都有人深信不疑，迷信人口八成靠 placebo 就可以治百病了，placebo effect 怎麼可能會輸給美國！（怒）

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Article:

Jo Marchant. Strong placebo response thwarts painkiller trials. Nature News (2015)

Paper:

AH Tuttle et al. Increasing placebo responses over time in U.S. clinical trials of neuropathic pain. Pain (2015)

螞蟻沒你以為的勤勞

上個禮拜有篇關於螞蟻的研究，很有趣。科學家們用各種顏色標記了螞蟻（Temnothorax rugatulus）後，用攝影機記錄了牠們兩個禮拜的活動，發現原來螞蟻沒你以為的勤勞，有 97% 都是 slackers，其中 25% 從不工作，72% 偶爾動一下裝忙。之前有研究說那 72% 的螞蟻可能是因為生理時鐘輪班制的關係，所以感覺牠們比較懶，不過這個研究顯示，這群懶螞蟻是不管何時都是懶的，但也有人認為這群螞蟻懶是因為有的太老或太年輕的關係。螞蟻聚落中只有 3% 是不停工作的，3% 的螞蟻要養全部人，感覺也太累。XD



以人類社會來說，我們就是那 3% 的螞蟻阿。（淚）


Article:

David Shultz. Most worker ants are slackers. Science Shot (2015)

Paper:

D Charbonneau and A Dornhaus, Workers ‘specialized’ on inactivity: Behavioral consistency of inactive workers and their role in task allocation. Behavioral Ecology and Sociobiology (2015)

關於藥用大麻你不敢問的事

AAAS 年會其中一個討論是關於大麻，大麻是一種學名叫 Cannabis 的植物，它的莖、葉、花、子曬乾後被拿來吸食的東西叫 marijuana，大麻裡面令人興奮的化學物質有 THC (delta-9-tetrahydrocannabinol)、cannabidiol (CBD) 和其他類似作用的物質，皆屬於 cannabinoid。其實人體本來就會製造類似 THC 的天然大麻(endocannabinoid)，例如 anandamide，腦細胞的表面有其專門的接受器叫 cannabinoid receptors，它會被取這個名字是因為它是 cannabinoid 的目標物，會被其活化。

人類已經有五千年使用大麻的歷史了，在這次的年會中，有三位專家聚在一起討論醫生和科學家至目前對大麻的了解，又有什麼是需要繼續學習的呢？討論摘要已發文在 AAAS 網站上。

大麻是如何作用的？

我們的大腦已內建對大麻產生反應，因為體內本來就有類似大麻裡含有的成分，像是 THC 和 cannabinoid，英國 University of Aberdeen 的神經藥物學家 Roger Pertwee 解釋道，他從 1960 年代就開始研究大麻。不管是人體內自己製造的，還是因為吸或食用大麻而得到的 cannabinoid，都會和大腦裡內源性大麻素系統(endocannabinoid system)裡的大麻接收器產生反應。這個系統管理有食慾、心情、記憶和痛覺，科學家已發現 104 種 cannabinoid，但其中大多數在藥理上的作用仍需進一步探索。

有哪些是已知的藥用大麻？

大麻已經被用來促進食慾、治療噁心和反胃數十年了，尤其是用在接受化療的病人身上。由於它能成功的減輕多重硬化症(multiple sclerosis)的症狀，也因此由 GW Pharmaceuticals 藥廠研發出 Sativex，一種含有 THC 和 cannabidiol 的藥，cannabidiol 也是 cannabinoid 的一種，但它沒有興奮效果(physcoactive)。

大麻和其他大麻衍生出來的藥在治療緊張焦慮、憂鬱症、和重大創傷症候群(PTSD)、癲癇和神經痛上有顯著的效果，但很多證據都只是傳言，還需要臨床實驗確認。如果想做一個用藥指南，以用來依不同情況給與大麻的處方，「我們還缺少了點的實證」，加拿大 McGill University Health Center 的家庭醫師 Mark Ware 如此說道。

為什麼至目前沒有更多的臨床試驗

美國 USCD 的心理醫生，同時也是少數在做大麻臨床試驗的科學家 Igor Grant 說，至少在美國，大麻的臨床試驗是很難申請到經費的。藥廠通常都傾向研發可以申請專利的藥，而美國聯邦政府把大麻列為 Schedule I 的藥或者是沒有醫療效用的危險物質，這表示如果想要研究這種藥物，需要通過層層機關的許可，包括 Drug Enforcement Administration (DEA)。「在美國，這種有重重障礙和申請過程限制了一些不懂或不知道如何處理這些程序的研發者。」Grant 解釋道。

Grant 贊成把大麻給列為 Schedule III 的藥品，認可它為醫療藥品，且能減少 Schedule I & II 藥物的濫用。（註）

大麻的安全疑慮是什麼？

Grant 說，「在成人身上並沒有證據顯示有長期損害的影響」，有些認為大麻會增加精神分裂症(schizopheria)的初步數據也沒有更進一步的研究證實，唯一確定的是在成人身上的長期影響是會造成慢性支氣管炎(bronchitis)。

至於在腦部仍在發育的兒童和青少年身上的影響則不一樣，有研究發現青少年時期如果重度吸食大麻的話，二十年後他們的智商會比其他同齡的低，不過 Grant 說這個研究的樣本數量有點小。最近科學家們試著用腦部影像來觀察使用大麻前和後的大腦，不過這還需要點時間研究，才能完全了解大麻對發育中的大腦有何影響，Grant 說「目前的資料仍不足」。


【註】美國藥品分類：DEA Drug Schedules

Schedule I

目前不被列為藥品的(化學)物質，有極高的被濫用率，是所有分類中最危險的，會造成生理和心理上的嚴重上癮，此類藥物包括： heroin (海洛因), lysergic acid diethylamide (LSD), marijuana (cannabis), 3,4-methylenedioxymethamphetamine (ecstasy), methaqualone, and peyote

Schedule II

此分類(化學)物質同樣有極高(但比 Schedule I 低)的被濫用率，被認為有危險性，也會有高機率造成生理和心理上的嚴重上癮，此類藥物包括：cocaine (古柯鹼), methamphetamine, methadone, hydromorphone (Dilaudid), meperidine (Demerol), oxycodone (OxyContin), fentanyl, Dexedrine, Adderall, and Ritalin

Schedule III

此分類藥物會造成中度或低微依賴症，被濫用率比 Schedule I 和 II 低，但比 Schedule IV 高。



原文：Lizzie Wade. Everything you wanted to know about medical marijuana, but were too afraid to ask. Science News (2015) Feb


其他資料（NIH NIDA）：

》DrugFacts: Marijuana

》What are marijuawa's long-term effects on the brain?

訓練大腦功能的手機遊戲

最近好煩悶，來寫點廢文好了。上個禮拜在 App Store 看到一個訓練腦力的遊戲，好奇就下載來玩看看，順便也看了它的介紹後發現好眼熟，立刻回去翻之前的新聞，果然~

[Scicasts] ‘Brain Training’ App May Improve Memory and Daily Functioning in Schizophrenia, Says Study

個人覺得這個比其他遊戲都好玩，除了介面和設計都不錯外，還包含了四個訓練方向，像是語言(language)、邏輯解題(problem solving)、反應力(mental agility)和專注力(focus)等等，研發團隊中科學部分的也是由腦神經專家組成。（遊戲治療其實也不是什麼新鮮事，去年參加的 SfN，電玩治療的講場可是大爆滿。）這個的遊戲種類不少，但是不會全開，是每天漸進的(它建議一週至少三天)，從初級開始會越來越難，也會加入新的訓練，每天固定有四種訓練，每個都很有趣(我覺得啦)。建議一開始選擇訓練項目的時候是全部都選，因為選了之後就不能改了，除非付費升級。

（自己為的）重點是剛開始玩的時候，發現我的成績比平均低好多，試了和不同年齡層和不同職業的平均比較，都低好多，怎麼回事？！難道本魯的大腦已經退化成這樣，專注力和反應力都爛到不可思議，雖然自己也覺得不如以前，但這個成績真是讓我超 shock 的。

ps1. 我覺得比其他遊戲好玩的原因是因為它的多樣性，像是之前很紅的 Candy Crush 個人覺得有點單調，因為它的遊戲方式就只有一種，就是不停的消 candy，從頭消到尾這樣，我是不太愛這種單一的遊戲方式啦。

ps2. 其中的 mental agility 的訓練主要是在 multi-tasking 方面。

ps3. 裡面有一個獨立的項目叫 "people skills"，是辨識笑臉的(真人照片)，玩了以後發現我超弱的，每次都要找好久，再怎麼專注都沒用。（可是有的笑臉真的有點難辨認阿）

大家可以下載給父母玩，說是可以改善記憶，所以應該也可以防老年癡呆吧，哈哈~

下載網頁：Peak - Enjoy becoming better every day



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其他關於遊戲治療的研究（文章最後附有原論文連結）：

[Scicasts] New Targeted Brain Game Helps Ease Anxiety and Improve Focus
訓練專注力的遊戲可以幫助放鬆和增進專注力

[Scicasts] Study Shows Playing Tetris Helps Weaken Cravings for Drugs
玩俄羅斯方塊可以幫助減輕對藥物(包括酒精、尼古丁和咖啡因)、食物和飲料的慾望

不喝酒也會有脂肪性肝炎

最近在《Science》有個專題是討論脂肪肝的，不是只有喝酒才會引起脂肪性肝炎，因為飲食而肥胖的人也會。1990 年代中期時，有位病人走進 UCSD 的醫學中心裡，幼兒肝病學家 Joel Lavine 的辦公室。這位病患被檢驗出肝臟受損嚴重，他有著致命性的肥胖，因為脂肪已經進入到細胞，壓迫到細胞核(nuclei)和其他東西，他的肝臟已經跟一個有酒癮的中年人的肝臟一樣，但是他只有八歲。


Figure:V. ALTOUNIAN/SCIENCE（圖解》脂肪肝發展過程：1. 健康肝臟；2. 脂肪開始堆積；3. 發展成 NASH，特徵是開始發炎；4. 細胞脹大；5. 有時候會產生疤痕）

NAFLD (非酒精性脂肪肝病)

非酒精性脂肪肝病分成兩種，一種是非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver,NAFL)，就是並非喝酒造成的脂肪肝，算是還滿常見的，通常肥胖者和糖尿病患者得到的風險較高，研究顯示大約有 75% 的肥胖者有 NAFLD，嚴重的話會演變成非酒精性脂肪性肝炎(NASH, nonalcohol steatohepatitis)。

NASH 在 1980 年代以前有幾十年的時間沒被確認，主要原因是因為醫生常把它和酒精性脂肪肝炎(ASH, alcoholic steatohepatitis)搞混，ASH 是因為重度飲酒而造成的肝臟脂肪堆積，雖然多脂肪肝病患否認他們有喝酒，但醫生認為他們都偷偷狂飲，University of Virginia 的肝病學家 Stephen Caldwell 說，那時候大家會認為「你一定是酒鬼才會有肝病」。接著在 1980 年的時候，Mayo Clinic 的病理學家 Jurgen Ludwig 和同事加了 NASH 的 N 來和形容並非因嗜酒而造成的脂肪性肝炎，接著不少兒童也被發現有 NASH，幫助解開此病與喝酒無關的疑竇，Lavine 道。

Lavine 知道這個小男孩得到的是非酒精性脂肪性肝炎，由於 NASH 會損毀肝臟，病患可能會需要肝臟移植，重則會死掉。雖然當 Lavine 還在波士頓兒童醫院(Boston Children's Hospital)工作時就碰過一些 NASH 病童，但他發現在 San Diego 患有此病的兒童很多，幾乎每個禮拜就會有一打疑似患有 NASH 的病童接受檢驗，而且多是西班牙裔。現在不只是在 San Diego，整個美國的人口都有這個狀況，因為現今高熱量的飲食和靜態的生活方式，美國有 20-30% 的非嗜酒人口有脂肪肝。不過這個疾病越來越普遍，像是印度偏鄉這種被認為不會有 NASH 的都有這個情況，「這已變成是各地嚴重的問題」，法國巴黎 Pitié-Salpêtrière Hospital 的肝病學家 Vlad Ratziu 如此說道。雖然這類肝臟脂肪的累積是良性的，但是有 30% 的人會發展成 NASH，而且有可能會變成肝臟衰竭、肝癌，甚至導致死亡，目前仍無藥可治，只能依靠換肝，它已變成是第二高需要肝臟移植的疾病（第一是 C 型肝炎），不過在此同時，有大量的藥廠對研發治療 NASH 的藥物有極大興趣，大約有超過二十種藥物在研發階段，Ratziu 預估在未來五年內至少會有一種療法獲得認可。

University of Texas Southwestern Medical Center 的分子生物學家 Jay Horton 說脂肪肝就是一種「卡路里過量的疾病」，當吃下去和燃燒掉的卡路里不平衡時，器官的功能就會產生轉換。血液中的脂肪酸(fatty acids)會先到肝臟，然後再被派送到身體的其他部位，肝臟本身保留的脂肪酸不多， University of Missouri 的營養生理學家 Elizabeth Parks 舉例說，一個身材標準的七十公斤男人會有大約十四公斤的脂肪，但其中只有 125g 會留在肝臟，而肝臟有很多方法可以送走脂肪。然而，在一些人身體裡，肝臟就像是一個三酸甘油脂(triglycerides)的儲藏槽，有時候會堆積到使得肝臟看起來就像一坨奶油，Lavine 說。除了飲食中的脂肪，學者們發現另外有兩個來源，一個是儲藏脂肪的細胞 adipocytes，會持續釋出脂肪酸，最後就會跑到肝臟，另一個就是肝臟本身也會生產脂肪，這三個來源合在一起變導致肝臟疾病。


Figure:V. ALTOUNIAN/SCIENCE（造成脂肪肝的原因）

Parks 和她的團隊去年在 Gastroenterology 發表了一篇論文，說明肝臟是會自己生產脂肪的，他們用放射物質標記自願者的食物，然後觀察脂肪酸是在哪裡生產的，結果發現有脂肪肝的人，他們的肝臟製造的脂肪酸量是健康的人的三倍。而代謝有問題的人，Indiana University 醫學院的肝病學家 Naga Chalasani 說胰島素抗性(insulin resistance)可能是造成肝臟脂肪堆積的關鍵因素。這種情況是發生在當細胞對胰島素沒有反應，通常是因為營養過剩，然後促進肝臟脂肪堆積。舉例來說，在正常情況下胰島素是讓脂肪細胞 adipocytes 停止釋出脂肪酸的，但在 Parks 和她的團隊在他們去年發表的研究中顯示，抗胰島素的脂肪細胞會不停地釋放脂肪酸到血液中。而肝臟通常都會把三酸甘油脂外送出去已排掉多餘的脂肪，但胰島素抗性反而會使肝臟生產更多三酸甘油脂，造成整個儲藏機轉崩潰。

大約有 25% 有脂肪肝的人會變成肝硬化(cirrhosis)，而 NASH 患者跟良性脂肪肝相較之下有兩個特徵，一是發炎(inflammation)狀況比較嚴重，二是肝細胞(hepatocytes)會漲成兩倍大，這兩者都會導致肝纖維化(fibrosis)，或造成含有大量膠原蛋白(collagen)的瘢痕組織(scar tissue)，瘢痕的進展會漸漸擴散到整個肝臟，健康的細胞會越來越少，有時候會變成肝功能衰竭。肝硬化則有可能轉變成肝癌，雖然學著們至今還不知道其中的機制為何。UCSD 的肝病學家 Rohit Loomba 說，目前最大的疑惑是為什麼有三分之一脂肪肝的患者會變成 NASH，有些科學家認為是因為脂肪本身就對肝細胞有害，有些則認為是發炎和氧化壓力(oxidative)的關係。

目前醫生對 NASH 所能做的有限，頂多是建議要少吃多運動，如果病患的狀況嚴重，就可能考慮做肝臟移植，但以現況來說，Caldwell 表示，「救回病情很嚴重的患者的能力是有限的」。不過這個情形可能很快就會改善，因為很多生技公司和藥廠被大量的市場需求所吸引，估計每年有三百五十億的市場價值。目前嘗試中的藥物包括維他命 E、糖尿病藥物 pioglitazone，和一堆正在發展中的藥物，例如 aramchol（脂肪酸和膽汁合成物）和 cenicriviroc，都已進入 phase II 的階段。雖然如此，還是有許多需要克服的，Loomba 說目前所有測試中的藥物只能治癒不超過 50% 的 NASH 患者，而有的藥可能會有造成心血管疾病的副作用。


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最有效的方法可能是從生活習慣改變起，預防 NASH 的發生吧。

本文重點：少吃多運動，少吃多運動，少吃多運動！（很重要所以說三次）

PS. 本文偷懶只提了個原文的大概，完整原文請見下面連結。

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Article:

M. Leslie, Feature: How what we eat is destroying our livers. Science News (2015)

睡覺有多重要？幫你洗腦！

人是種需要睡覺的動物，累的時候睡一覺可以讓你恢復體力，頭腦變清醒。沒睡覺或睡眠不足則會讓你學習力降低、反應變慢，嚴重點的，長期失眠還會造成死亡，連續幾天到幾個星期的睡眠缺乏(sleep deprivation)可以殺死老鼠和果蠅。大家都知道睡眠很重要，沒睡覺會精神不濟，但睡覺真正的功能是什麼呢？2013 年有一篇刊登在學術界三大期刊之一《Science》的研究引起眾多討論 [1]，Dr. Nedergaard 領導的這個研究顯示睡覺的重要功能之一就是大清洗你的腦部。


Figure: M Nedergaard, Science 2013 [2]

大腦內的清掃系統

動物的身體是由細胞組成的，細胞在工作的時候會產生大量的代謝物(metabolic products/waste)，這些代謝物（或稱垃圾）是由淋巴系統從細胞帶走，送到肝臟去分解排出，但問題是腦部沒有淋巴系統，卻是個充滿腦神經細胞，工作量極大，會產生很多垃圾的地方，腦部的垃圾要怎麼清除呢？2012 年的時候 Dr. Nedergaard 和他的夥伴 Dr. Iliff 先發表了一篇論文在 Sci Transl Med [2, 3]，他們的研究顯示大腦是靠腦脊髓液(cerebrospinal fluid, CSF)把腦部的垃圾帶走的，CSF 經由動脈周邊的空間(para-arterial space)進入腦部，para-arterial space 是動脈和其中一種腦細胞 glia (astrocytes) 之間的空間。CSF 進入腦部之後會沿著動脈流到大腦各處，再經由 glia 細胞膜中的通道蛋白 AQP4 (auqaporin-4) 流出 para-arterial space，深入到細胞間清洗、和組織間液(interstitial fluid, ISF)交換、帶走垃圾，然後再流進 glia 和靜脈之間的空隙 para-venous space（上圖），沿著靜脈流到頸部，進入淋巴系統，跟其他身體部位產生的垃圾一起被送到肝臟。這個腦部清洗系統因為是立基於腦細胞的 glia，所以取名為 glymphatic system。由於這個清洗的大動作需要耗費很多精力，Dr. Nedergaard 和他的夥伴就想啦，腦部應該沒辦法同時工作（思考或指揮其他動作）和清洗，大腦清醒的時候要工作，那大清掃是不是利用睡覺休息的時候呢？

大腦在睡覺時進行清洗

在這篇刊在《Science》的研究中，作者 Xie 花了兩年的時間訓練老鼠睡覺，然後用 two-photon imaging 觀察 CSF 在腦內的流動狀況，看是不是 CSF 的流動在清醒時和睡覺時有什麼不同。首先他把綠色螢光顯劑 FITC-dextran 注射到睡覺的老鼠腦中的 CSF，然後在接下了的半個小時裡紀錄 FITC 在腦內的流動情形，接著輕點老鼠的尾巴把牠叫醒，十五分鐘後再注入紅色螢光顯劑 Texas-red，同樣紀錄流動情形。結果他們發現，在睡覺的時候，FITC 大量流動在動脈周邊，進入到細胞間隙，但老鼠醒了之後才注入的 Texas-red 並沒有流動，跟 FITC 的流動面積比起來少了 95%。在另一個實驗中，他們把 FITC 注入清醒的老鼠腦內 CSF，同樣在接下來的半個小時內紀錄其流動情形，接著用 ketamine/xylazine 麻醉老鼠，十五分鐘後注入 Texas-red，觀察它的流動情形，他們發現在醒的時候 FITC 幾乎沒有流動，但麻醉後才注入的 Texas-red 大量流動，進入到細胞層，流動面積和自然睡覺時差不多。

是什麼造成清醒時和睡覺時 CSF 的流動差異呢？作者們想了，會不會是細胞之間的空隙(interstitial space)大小不同呢？清醒時細胞間隙比較小，造成 CSF 流動的阻力，所以流比較慢，睡著時空隙比較大，CSF 也就流動比較快。他們用了一種叫 TMA (tetramethyl-ammonium)的技術測量細胞間的流動空間，結果發現清醒時腦部間隙容量(interstitial space volume)只有 14%，睡著時則增大到 23.4%，他們也比較了麻醉時的情形，發現清醒時是 13.6%，麻醉後是 22.7%，跟清醒時相比增加了 60%。


Figure: S Herculano-Houzel, Science 2013 [4]

睡覺時的清洗活動可清掉阿茲海默症的致病因子 Aβ

很多神經性疾病，例如阿茲海默症(Alzheimer's Disease)或是帕金森氏症(Parkinson's Disease)，是由於蛋白結塊堆積在腦部造成的，阿茲海默症主要是因為 β-amyloid (Aβ)和 tau 堆積造成腦細胞死亡。在之前的研究中，Nedergaard 和 Iliff 發現 glymphatic system 能清洗掉 65% 被標記後注入到老鼠腦中的 Aβ [2]，於是他們在這次的研究中測試睡著和清醒時 Aβ 被清洗掉的速度有什麼差別，結果發現睡覺時清洗掉 Aβ 的速度是清醒時的兩倍。

現在知道腦部是在睡著時清洗腦中廢物，而且睡覺時清洗比較快是因為腦細胞間隙(interstitial space)變大的緣故，那是什麼控制清醒和睡著時的開關呢？是什麼機制能讓大腦知道「現在是睡覺時間，可以開始清洗了」呢？由上面的實驗知道，麻醉也可以造成和睡覺一樣的效果，表示腦部大清洗不是由生理時鐘控制的，而是單純由「醒」和「睡」來控制，之前有研究顯示正腎上腺素傳遞系統(noradrenergic signaling)處理清醒時的意識狀態，於是他們想確定是不是這個機制控制細胞間隙的大小，進而影響 CSF 流動。在這個實驗中，他們先把綠色顯劑 FITC 注入清醒老鼠的腦中，三十分鐘後再慢慢把抑制 noradrenergic signaling 的藥(adrenergic antagonists)送進去，持續約十五分鐘，緊接著再注入紅色顯劑 Texas-red。結果顯示接在腎上腺抑制劑後注入的 Texas-red 流動面積大大增加，甚至跟睡著時和麻醉時差不多。皮質電掃描 ECoG (electrocorticography)顯示腎上腺抑制劑會使腦部進入類睡眠狀態，而 TMA 紀錄也顯示在注入抑制劑後，細胞間隙榮容量(interstitial space volume)由 14.3% 增加到 22.6%，表示正腎上腺傳遞機制不只控制了腦神經細胞的活動，也控制 interstitial space volume。

作者之前也有在 TED 演講喔，有興趣可以看看。

這個研究告訴我們，睡眠是很重要的，大腦要睡覺才能夠清洗掉細胞工作產生的垃圾，不讓它們累積在腦中造成致病因子。而不管是哪種睡，只要大腦進入睡眠狀態，就會開始洗腦的動作。所以呢，不管早睡晚睡，有時間就睡覺，絕對是 Z > B der。


相關文章：大腦內的淋巴系統、睡覺的時候如何洗腦？



References

1.  Xie et al, Sleep Drives Metabolite Clearance from the Adult Brain. Science (2013) DOI: 10.1126/science.1241224

2. M Nedergaard. Garbage Truck of the Brain. Science Perspectives (2013)

3. JJ Iliff et al, A Paravascular Pathway Facilitates CSF Flow Through the Brain Parenchyma and the Clearance of Interstitial Solutes, Including Amyloid β. Sci Transl Med (2012) DOI: 10.1126/scitranslmed.3003748

4. S Herculano-Houzel. Sleep It Out. Science Perspectives (2013)

5. E Underwood. Sleep: The Brain's Housekeeper? Science News&Analysis (2013)
Web version: Sleep: The Ultimate Brainwasher?

閱讀小說能夠幫助你理解人心

這是無意間發現的一篇 paper，是有關 Theory of Mind (ToM)，什麼是 ToM 呢？就是一種了解自己和別人心理的能力，了解每個人都有每個人的信仰、觀點和想望，而且了解每個人是不同的，其他人的信仰、觀點和想望是會和自己不同的。學者們把 ToM 分成兩種，cognitive ToM 是指能夠推測別人意圖的能力，affective ToM 是指能夠察覺和了解別人情緒的能力，而這又包含兩種，一種是正向的，也就是同理心(empathy)，另一種是負向的，指反社會行為(antisocial behaviour)。有些人這方面的能力是有缺陷的，例如自閉症(ASD)，所以他們的社交會有困難，無法對別人產生同理心。

ToM 是要從小培養的，例如時不時問小朋友，「你覺得你的行為會讓別人開心或難過？」其他培養 ToM 的方法包括了閱讀文學小說(literary fiction)，這篇發表在 2013 年《Science》的研究表示，閱讀文學小說可以幫助 ToM 的建立 [1]。這個研究主要是讓受試者閱讀節錄自文學小說或非文學的大眾小說(popular fiction)的短文，或是根本就不讀任何短文，然後進行幾個心理實驗，例如下面所述的 false-belief task，還有看演員眼睛或全臉的照片（RMET 和 DANVA2-AF）然後描述照片裡的情緒為何，或是 Yoni task 等等，看看文學和非文學的閱讀有何影響。文學小說主要是以得獎作品為主，至少要有兩個人物刻劃，內容能夠引領讀者去猜測其中人物的想法和思考其中的含意。

此研究中用的 false-belief task，或稱 Sally-Ann test（如下圖），常被用來測試 cognitive ToM，我覺得滿有趣的，是說 Sally 和 Ann 各有一個不同顏色(或形狀)的盒子，Sally 有一個球，她把球放進她的盒子裡後出去散步，Ann 趁她散步的時候把球換到自己的盒子裡，然後讓小朋友猜猜看，Sally 散步回來後會先去找哪個盒子拿球。（在這個研究中，Sally 和球由 Vicki 和小提琴代替。）


Figure: LJ Byom & B Mutlu, Frontiers in Human Neuroscience (2013) [2]

正常人都會認為 Sally 會先去自己的盒子找球，因為會假設她並不知道自己的球被換到 Ann 的盒子裡，仍然相信球是在自己的盒子裡這個錯誤的資訊（所以叫 false-belief），但是 ToM 有障礙的人會認為 Sally 會直接去 Ann 的盒子拿球，因為他們無法理解 Sally 並不知道自己的球被 Ann 移動了。

這個實驗在 1983 年的時候由 Wimmer 和 Perner 提出來，他們對兒童做了幾個這類的實驗，結果發現 3-4 歲的小孩無法分辨 false-belief，沒有小孩正確指出主角會在原本的地方裡找他的東西，4-6 歲有 57%，6-9 歲有 86% 可以指出正確的地方，由此可看出小孩在 3-5 歲之間的轉變，開始會分辨 false-belief [3]。



TED 的這則演講《Rebecca Saxe: How we read each other's minds》便是在解釋這個，裡面有對小孩子做的 false-belief 實驗，很有趣。

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補充：

RMET (Reading the Mind in the Eyes Test)：用來評量 affective ToM，預測正常人中的自閉症傾向，和非臨床的心理問題(psychopathic characteristics)、同理心和 Machiavellianism (對人事物沒有情緒，可以讓自己脫離普世的道德觀而欺騙和操縱其他人)。

DANVA2-AF (Diagnost Analysis of Nonverbal Accuracy adult faces test)：用來評量社交上的互動狀態，範圍包括心理上的問題到職場上的成功。

Yoni test：可以同時評量 cognitive & affective ToM，測試方式是給受試者四張圖，中間那張是主要人物 Yoni，四周放了四張不同的東西，要受試者依據表情指出 Yoni 在想什麼、想要什麼、喜歡或不喜歡。（如下圖）


Figure: Shamay-Tsoory et al, Brain (2007)

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而 Kidd 的這個研究結果顯示，閱讀文學小說是對 ToM 有幫助的，所以大家有閒情逸致的話還是多看點文學小說吧，也可以鼓勵小朋友從小就練習讀這類小說。不過文學小說本身的定義也有點爭議就是了，有的認為 literary fiction 只是一種行銷手法，不過普遍的定義還是指對人物的刻畫入微，仍夠引人省思的小說吧。（這篇有定義何謂文學小說，滿有趣的可以看看。）所以到底哪些才叫文學小說呢？嗯，簡單來說就是有得獎的，不然就參考一下這個書單好了，看了以後有沒有覺得跟你猜想的書是一樣的呢？哈哈，也許有好幾本各位都已經看過了吧。XD（其中動物農莊 Animal Farm 和蒼蠅王 Lord of Flies 可是加拿大高中英文課指定讀物喔~）


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References

1. DC Kidd & E Castano, Reading literary fiction improves Theory of Mind. Science (2013)

2. LJ Byom & B Mutlu, Theory of Mind: mechanism, methods and new directions. Frontiers in Human Neuroscience (2013)

3. H Wimmer & J Perner. Beliefs about beliefs: Representation and constraining function of wrong beliefs in young children's understanding of deception. Cognition (1983)

常用縮寫及拉丁片語

因為在科學文獻中也常看到，所以這篇列出一些常用的英文縮寫和拉丁片語。


i.e.: [Latin] id est (that is)
e.g.: [Latin] exempli gratia (for example)
etc: [Latin] et cetera (and the rest, and so forth)
N.B.: [Latin] nota bene (note well, special attention should be paid to something)
P.S.: [Latin] post scriptum (written after, a note appended to a letter after the signature)
vs.: [Latin] versus (against)
ca.: [Latin] circa (approximately, about)
cf.: [Latin] confer (compare)

FYI: for your information
aka: also known as
ASAP: as soon as possible
RSVP: [French] répondez s'il vous plaît (please reply)
CV: [French] curriculum vitae (resumé [French] ; a summary of your academic and work history)

Other common used Latin phrases:

per se: in itself; for its own sake. Simply as such; in its own nature without reference to its relation.
per annum: by the year; annually.
pro rata: for the rate; proportionately.
per capita: [per head] Average per person; per unit of population; per person.
per diem: [through a day] By the day; per day.
vice versa: [with position turned] The other way around, conversely.
de novo: [from the new] Over again, anew.
de facto: [from the fact] in fact, existing in fact
de jure: [in law] according to law, by right, legally

a priori: deductive; proceeding from a known/assumed cause or a general principle to the expected facts; presumptive, without examination or not by experience/facts - e.g. There's no a priori reason
in limbo: uncertain future
ad libitum: at one's pleasure; not obligatory or indispensable
bona fide: real or genuine, authentic; done in a good faith
tour de force: feat of strength; something done with great skill; very skillful and successful effort or performance

alias: [otherwise] An assumed name.
veto: [I forbid] Refusal of permission; to prevent or forbid authoritatively.
via: [by the road] By way of; by means of
erratum: error; mistake

in situ: [in the place] In the original place, appropriate position, or natural arrangement.
in vivo: [in life; in a living thing] Within a living organism. An experiment or process performed on a living specimen.
in vitro: [in glass] In an artificial environment outside the living organism. An experimental or process methodology performed in a "non-natural" setting (e.g., in a laboratory using a glass test tube or Petri dish), and thus outside of a living organism or cell.

* take (something) with a pinch/grain of salt: with considerable doubt
* the ensemble of: a group of similar systems
* fly in the face of: go against; fail to agree with
* be on (a) par with: equal to

* The grass is always greener on the other side (of the fence). - People always think they would be happier in a different set of circumstances. (Usually implies that the other circumstances really are not any better: The grass is not always greener on the other side of the maze.)

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Referred website: Answers.com > Latin pharses

一滴血透露了你感染了那些病毒

我們的週遭充滿了各種病毒，也多少感染過不少病毒，像是感冒病毒(rhinoviruses)、流感病毒(influenza viruses)或是皰疹病毒(herpesviruses)，不過目前的技術只能一次測一種病毒，例如最近要是去了韓國，回來後發現發燒了，懷疑自己是不是感染到 MERS 便跑去醫院診斷，出來的結果就只會知道你有沒有感染到 MERS，不會知道是不是還感染到了其他的病毒。不過這個月有篇發表在知名國際期刊《Science》的研究，表示有個新的叫 VirScan 的技術可以用一滴血，一次就告訴你感染了那些病毒，還有你的病毒感染史。

目前的技術主要是看你血液中含有那些抗體(如果你有感染過病毒或細菌，身體裡面就會產生那個病毒或細菌的抗體)，或是看你體內有沒有病毒的基因，而此研究的計畫主持人，哈佛醫學院的生物學家 Stephen Elledge，想要研發一個一次就可以知道你過去和現在感染的所有病毒的技術。


Figure: VirScan. Xu & Kula et al, Science 2015（每一行代表一個病毒帶有的所有 antigen，每一列代表一個樣體，顏色代表抗體量。）

Elledge 和他的團隊，利用 DNA microarray 和 T4 bacteriophage 建了一個涵蓋 206 種病毒，共超過一千個 strains 的病毒 peptide library (93904 peptides)，這些 peptides 是病毒蛋白的片段（也就是抗原 antigen），會表現在 T4 phages 的表面，被相對應的抗體辨識，當把人類的血液檢體和 T4 phages 混在一起後，血液裡面的抗體會找到相對應的病毒 peptides，之後再用 Protein G 去拉下表現其抗原的 T4 phages (immunoprecipitation)，再用 PCR 來找出是哪些病毒的蛋白片段，這表示血液中含有那些病毒的抗體，也就是說帶原者感染到那些病毒。由於在初感染過後的十到十四天，身體會產生抗體，且會在體內持續十幾二十年，所以這個 VirScan 這個技術也可以得知過去十幾年感染過哪些病毒。

這個研究檢驗了來自各洲的血液樣本，包括美國(北美)、泰國(亞洲)、南非(非洲)和秘魯(南美)，共 569 位血液捐贈者，其中也包括 HIV (AIDS) 帶原者，測試了超過一千萬的抗原和抗體的相互反應(antigen-antibody interaction)。這個技術只需 2ug 的免疫球蛋白(Ig, immunoglobin)，也就是約不到 1ul 的血清，大量的掃描檢驗可以把每個檢體的測試成本降到 $25 (美元)，他們發現這個技術和傳統的方式 -- 也就是用血清抗體測試單一病毒 -- 得出來的結果相同，而且敏感度和辨識度也很高，可以有效辨別 HSV-1 和 HSV-2。測試的結果顯示，每個人平均帶有十種病毒的抗體，其中有兩個以上的人，血液裡帶有 84 種病毒。所有檢驗的血液檢體中，最常見的有感冒病毒(RV-B, 71.8%)和皰疹病毒(HSV-4, 87%)。這個研究有個有趣的發現：有的 peptides 能被大多數人的血液裡的抗體辨識，就是說每個病毒都有一個主要的蛋白片段是可以被大多數人的抗體辨識的，例如 RSV (respiratory syncytial virus) 蛋白序列中的 141-196 這一段是被所有可檢測到此病毒的檢體所含抗體辨識到的，他們稱之為 "common epitopes"。

雖然這個技術敏感度高，辨識抗原的效果也不錯，不過也有些限制是需要繼續克服的，例如被 post-translationally modified 過的抗原 peptides 無法被辨識，另外就是包含在這個 library 裡的病毒才能被辨識到，所以必須不停的更新和增加 peptide 資料庫。哥倫比亞大學(Columbia University)的微生物學家 Vincent Racaniello 說，常見的腸道病毒，例如諾羅病毒(noroviruses)和輪狀病毒(rotaviruses)被檢測到的比例沒有他預期的高，可能的原因是其抗體存在體內的時間不夠長（雖然抗體通常是終身性的），或是其他技術上的問題。再來就是 peptide 的大小限制，這個資料庫裡的 peptide 長度是 55 個胺基酸(amino acids)，所以如果抗體能辨識的抗原大小在 55 個胺基酸以上的話，那可能就辨識不到。

撇開以上的限制，VirScan 不失為一個檢測的重要工具，而且成本也不高（$25 美金應該算很便宜吧），是個頗具前瞻性的新技術。


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Article:

SCP Willams, New test could reveal every virus that's ever infected you. Science News (2015)


Paper:

GJ Xu & T Kula et al, Comprehensive serological profiling of human populations using a synthetic human virome. Science (2015)

肥胖界的新救星 -- 雷公藤紅素？

對於吃東西就會胖的人來說，減肥是一輩子的事啊。今年一月的時候世衛(WHO)發表了一份報告說從 1980 年至今，肥胖的人口已增加了一倍，2014 年的時候，有超過估計全球有十億九千萬的成人過重(overweight)，而這其中有超過六億人口肥胖(obese)。過重人口光是十八歲的就有 39%，肥胖的十八歲成人也占了 13%，然後 2013 年五歲以下的孩童過重或肥胖的有四千兩百萬，還滿驚人的數字。更重要的是肥胖(obesity)是很多疾病的主因，例如糖尿病(type 2 diabetes)、心血管疾病、高血壓和脂肪肝炎等等，這些疾病不僅會降低生活品質，也會減短壽命。

減肥主要的兩個方法是少吃和運動，不過對懶人來講，最好是有什麼東西吃了就能瘦了吧？上個月有篇發表在《Cell》的論文說，中藥雷公藤的雷公藤紅素是瘦素(leptin)的 sensitizer（不知道中文叫什麼），可以降低食物攝取，進而幫助減肥 [1]。瘦素是由脂肪細胞(adipocyte)產生的賀爾蒙，其表現基因是 obese (ob) gene，少了這個基因的老鼠(ob/ob)會有爆食的現象(hyperphagia)，這個基因是二十年前由 Friedman 和他的同事發現的，本來以為可以為治療肥胖展開新的一頁，但這個希望很快就破滅了，為什麼呢？

瘦素是一個傳送訊號到腦下視丘(hypothalamus)的 messenger，下視丘是控制體重和食物攝取的指揮中心，瘦素從脂肪細胞被釋放出來後會進到血液中，隨著血液流到腦部，穿過 BBB (blood-brain barrier) 後進到下視丘，激活它的接受器(leptin receptor)，啟動一連串的訊息傳送，告訴大腦要減少食物攝取和增加能量消耗以維持好體脂量 [2, 3]。聽起來很不錯吧？所以呢~ 本來是希望利用給予額外的瘦素來幫助減重，但後來發現肥胖的人血液中的瘦素其實很高(hyperleptinemia)，那為什麼這些人還是照吃很多無法減重呢？而且有研究發現，長期的高脂飲食會使血液中的瘦素升高，於是科學家們就想說，該不會是瘦素在肥胖的人裡失效了吧？就是說大腦和身體已經對瘦素無感了(leptin resistance, leptin insensitivity) [4]。

這篇刊在《Cell》，由哈佛和 MIT 團隊合作的研究，是藉由一個叫 Connectivity Map 的技術(有點艱深就不在這裡解釋了，不然要寫很長，有興趣的可看原論文，或參考 [5] )找到了一個可以恢復 leptin sensitivity 的小分子(small molecule)，那就是（據說是？）中藥的雷公藤(thunder god vine)裡面含有的一個叫「雷公藤紅素」(Celastrol)的東西。

這個研究用了四種老鼠，分別是正常的瘦老鼠(lean mice)、原本是瘦的但被餵了 16-20 個禮拜高脂飼料而變肥胖的胖老鼠(DIO, diet-induced obese mice)、缺少瘦素基因的老鼠(ob/ob mice)和缺少瘦素接受器的老鼠(db/db mice)。在實驗前，他們先測了瘦老鼠和胖老鼠血液中的瘦素(plasma leptin)含量，瘦老鼠的瘦素量很低，胖老鼠的則很高，跟之前的研究結果相符 [2]。他們連續三個禮拜每天都幫瘦老鼠和胖老鼠施打 Celastrol，結果發現有施打 Celastrol 的老鼠體重在前兩個禮拜降很多，之後趨於穩定，三個禮拜後總共減少了 27.67%，非脂量(lean mass)沒變，但是體脂量比沒施打 Celastrol 的老鼠少了 41%。他們也測了血中瘦素含量，施打了三個禮拜的 Celastrol 後降到和瘦老鼠血中瘦素含量差不多，食量在第一個禮拜大減，少了有 79%，但之後慢慢回升到跟沒施打 Celastrol 的老鼠吃的差不多量。

而和胖老鼠不一樣，瘦老鼠本身血液中瘦素的含量就低，依胖老鼠的結果得知，Celastrol 只有在一開始血中瘦素含量高的時候效果才明顯，瘦素降低到正常量的時候身體對 Celastrol 就沒反應了，所以可以預測，Celastrol 對血中瘦素含量低的瘦老鼠減重的效果有限。的確，被施打 Celastrol 的瘦老鼠體重並沒有減低，相反的，還增加了一點，而食量、非脂量、血中瘦素含量和體脂量則都維持不變。從以上結果得知，Celastrol 是瘦素的 sensitizer。


Figure: J Liu & J Lee et al, Cell 2015

為了要進一步證實 Celastrol 是 leptin sensitizer，所以他們也幫缺少瘦素(ob/ob)和瘦素接受器(db/db)的老鼠施打 Celastrol，因為比起低瘦素的老鼠，這兩種老鼠應該對 Celastrol 更沒有反應，結果三週施打下來的結果，有打 Celastrol 和沒打的老鼠一樣，除了體重增加外，非脂量和體脂量都沒變，食量中間有些微變化，但後來又回到原本的量。

用打的完了再來換用吃的看看，結果有吃 Celastrol 的胖老鼠食量大幅減少，而且體重也降了 45%。（有沒有很神奇？）其他有吃 Celastrol 的瘦老鼠和 ob/ob, db/db 老鼠體重和食量都沒有變化。

接著他們想確認 Celastrol 對瘦老鼠沒用是不是真的因為血中瘦素低的原因，於是他們就先幫胖老鼠和瘦老鼠都打了 Celastrol，之後再施打額外的瘦素，結果發現在瘦老鼠方面，Celastrol 雖然沒改善體重，但是額外的瘦素讓老鼠的食量減少了一半，體重也有減輕，而瘦素和 Celastrol 都有施打的老鼠吃的更少，體重減得更多。在胖老鼠的方面，前面知道單是 Celastrol 就可以讓胖老鼠體重減輕，牠們血中的瘦素本來就高，額外單加的瘦素並沒有對食量和體重有什麼改善，但是如果 Celastrol 和瘦素都打的話，食量和體重都減的更多呢！（好神奇阿~）至於沒有瘦素的 ob/ob 老鼠呢？Celastrol 和少量的瘦素可以讓食量減了一半以上，體重也減少了 15%。

最後他們還測了體內葡萄糖和胰島素變化，有施打 Celastrol 的胖老鼠一個禮拜後葡萄糖的代謝速度明顯變快，對胰島素的反應(insulin sensitivity)也有改善，另外血糖和胰島素在打完三個禮拜的 Celastrol 後，也比沒打的老鼠要低。瘦老鼠的話，除了一個禮拜後葡萄糖的代謝速度有改善，其他則沒變化。

這個研究另外還有測 Celastrol 可減輕 ER stress 的程度，因為 ER stress 也是造成 leptin resistance 的主要原因之一，外加對 STAT3 pathway 的影響，這裡就不贅述了，有興趣的可以自己看原論文，是免費的喔。


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這個研究看起來滿 promising，重點是針對的是正常但是被餵養高脂食物而變肥胖的老鼠（就是像我這種吃多了就會胖的 T__T），而且看起來不管原本是胖還是瘦，只要瘦素加 Celastrol 都有效，有沒有這麼神奇阿？本魯很需要，好想買來試試看說，哪裡有賣阿？

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References


1. J Liu & J Lee et al, Treatment of Obesity with Celastrol. Cell (2015)

2. N Sainz et al, Leptin resistance and diet-induced obesity: central and peripheral actions of leptin. Metabolism (2015)

3. MW Schwartz et al, Central nervous system control of food intake. Nature (2000)

4. RC Frederich et al, Leptin levels reflect body lipid content in mice: evidence for diet-induced resistance to leptin action. Nature Medicine (1995)

5. Justin Lamb, The Connectivity Map: a newtool for biomedical research. Nature Reviews Cancer (2007)

一直喝母乳不見得比較好？

最近這幾年人類腸道菌生態(gut microbiome)越來越受到關注，不少疾病後來都發現和腸胃菌有某些關係（例如自閉症），相關研究也越來越多，但是我們腸道裡的細菌是怎麼來的呢？最近有一篇刊在《Cell Host & Microbe》的研究是針對九十八位瑞典媽媽和她們的小孩，收集了媽媽的在生產時、嬰兒出生後第一天(新生兒)、四個月和一歲大時的糞便，然後定序(metagenomic shotgun sequencing)裡面含有的 DNA 以分析其菌落叢有哪些。


Figure: Backhed et al, Cell Host & Microbe (2015)

這個研究分析了生產方式、母親本身和食物會不會影響嬰兒體類的菌落生態，九十八個嬰兒中有十五位是剖腹產，其他是自然產，出生第一天的糞便是看和母親腸道所帶的菌落是否相同，四個月和十二個月的糞便是看食物對菌落叢的影響，因為四個月以前是以母乳為主，四個月則開始吃副食品(solid foods)，一歲後開始吃全餐(full meals)。

研究結果分為以下幾點：

1) 自然產 vs. 剖腹產

以總和來說，最多的細菌種類(phyla)是 Bacteroidetes 和 Firmicutes，第二多的有 Actinobacteria 和 Proteobacteria，嬰兒有的菌落通常媽媽也有，一歲大嬰兒的菌落叢和母親的最相近，但是生產方式會影響嬰兒腸道內的菌落種類。以剛出生的嬰兒來說(出生第一天)，剖腹產的新生兒(newborn)體內菌落以皮膚和口腔的細菌為主，還有一些週遭環境裡的細菌，表示這些因為生產方式而帶進的細菌成為新生兒體內的第一批寄主，媽媽和新生兒體內的菌落只有 41% 是相同的。相較之下，自然產的嬰兒和媽媽相同菌落有 72% 是相同的，而其中的菌種(genus)則是以 Bacteroides, Bifidobacterium, Parabacteroides 和 Escherichia/Shigella 為主，都是新生兒中最多的菌落種類，這個結果也和之前早產兒腸道菌落的研究相符。

新生兒腸道內以 Escherichia/Shigella 為最大量菌種的，此菌種被採集到的時間點也比較早，和胎糞及胎盤中含有大量 Escherichia DNA 的現象是符合的，而剖腹產的新生兒體內的 Escherichia/Shigella 和自然產的相較之下則比較少。剖腹產和自然產的嬰兒，其腸道內菌落的差異性在四個月到一年期間慢慢減少。

以上結果表示，新生兒腸道裡大多數較早出現的菌落是從母親那裡獲得的，而生產方式也影響了嬰兒體內的菌落生態。

（註：Escherichia/Shigella 屬 Proteobacteria，Bacteroides/Parabacteroides 屬 Bacteroidetes，Bifidobacterium 屬 Actinobacteria。）

2) 食物

在嬰兒出生後的第一年裡，腸道裡的菌落生態會由簡單變成複雜，會越來越像成人的，也會越來越跟母親的菌落群相似。

因為細菌多帶有抵抗抗生素(antibiotics)的基因，所以人類腸道裡的菌落裡充滿了各種抗抗生素的基因，這些基因的集合體被稱作 resistome，這個研究發現新生兒的腸道菌內有不少抗抗生素的基因，最多的是抗 bacitracin, tetracycline 和 macrolides，這幾個也是成人腸道裡最多的。而剖腹產的嬰兒，其腸道菌落裡有的抗抗生素的基因比然產的多。

菌落叢生態也和飲食有關，像是飲食以母乳為主新生兒和四個月大的嬰兒，其菌落叢帶有消化母乳糖分的酵素基因，而開始吃副食品的一歲大嬰兒的腸道菌則帶有消化多醣類、澱粉和果膠(pectin)的酵素基因。

newborn	4-month	12-month
PTS (carbohydrate uptake)	lactose-specific transporter (milk as dominated diet)	B. thetatiotaomicron & pectinesterase (primary enzymes in pectin degradation
genes required for sugar degradation from breast milk	genes required for sugar degradation from breast milk	genes involved in degradation of complex sugars and starch
genes for vitamin K2 synthesis (Bacteroides & Escherichia/Shigella)	b-glucoside-specific transporters	b-glucoside-specific transporters

腸道菌也是維他命的重要生產者，例如 Escherichia/Shigella 製造維他命 K2，還有負責生成維他命 B 群的基因，像是 B9 (folate)、B6 (pyridoxal) 和 B7 (biotin)，製造 B1 (thiamine)、B5 (pantothenate) 和 B12 (cobalamin) 的基因也會隨著年齡而增加。另外，重要胺基酸的製造、運送和代謝的多寡也會隨著年齡而改變。

3) 腸道環境的轉變

以自然產來說，新生兒最多的菌種為 Enterococcus, Escherichia/Shigella, Streptococcus 和 Rothia，表示腸道內是相對有氧的環境，而到了四個月大的時候，主要菌落為 Bifidobacterium, Lactobacillus, Collinsella, Granulicatella, Veilonella，顯示環境中的氧氣減少，而因為此時的食物以乳製品為主，乳酸(lactic acid)的製造和使用也增加了。一歲大的菌落叢則包含了新生兒和四個月大的嬰兒腸道裡有的，外加只有一歲才有的菌種，例如 Eikenella。這些菌落大多數是負責降解食物中的纖維和製造短鍊脂肪酸(short chain fatty acid)，分解碳酸化合物(carbohydrates)的功能也變強大，表示嬰兒的腸道環境慢慢轉變為成人的腸道環境。而剖腹產的嬰兒，每個階段的菌種都和自然產的不同。

4) 母奶的影響

分為剖腹產、自然產和只餵母奶，還有自然產和母奶和配方奶兩個都餵三組，結果發現有加餵配方奶的新生兒和四個月大的嬰兒，其腸胃菌生態比只餵母奶的成熟（指比較像成人的腸道菌生態），然後剖腹產的又比自然產的都成熟。

只餵母奶的和只餵配方奶的嬰兒，在四個月大的時候，其腸道菌落有明顯的不同，只餵母奶的有比較多（所謂的）益生菌(probiotics)，像是 L. johnsonii/L. gasseri, L. paracasei/L. casei, B. logum。喝配方奶的四個月大嬰兒，其腸道菌較多的則是 B. adolescentis。

一歲大的嬰兒停喝母奶改喝配方奶後，腸道菌的生態會大幅改變，會變得比較接近成人的腸道菌落，像是會有比較多的 Bacteroides, Bilophila, Roseburia, Clostridium, Anaerostipes，而仍然喝母奶的則不變，依然是以 Bifidobacterium, Lactobacillus, Collinsella, Megasphaera, Veillonella 為主（多為四個月大腸道的主要菌種），這些也是母奶裡帶有的菌種。相較之下，只喝母奶的一歲大嬰兒，其「腸道菌生態年齡」（microbiota age）比不再喝母奶的嬰兒的「腸道菌生態年齡」年輕。

（註：Roseburia, Clostrium, Anaerostipes 屬 Clostridia）

（補充：之前的早產兒腸道菌研究，顯示嬰兒的腸道菌變化分三個階段，最初以 Bacilli 為主，Gammaproteobacteria 在 Bacilli 減少後快速增加，Clostridia 則是慢慢增多，最後成為主要菌落之一。）


總結來說，嬰兒腸道裡的菌落並非隨機產生的，生產方式和母奶是決定一歲前嬰兒的腸道生態的主要決定因素。之前對美國嬰兒的研究和這篇瑞典嬰兒的研究，都顯示隨著年齡的增長，腸道菌落的組成會和原本的(新生兒和四個月大的)差異性越來越大，到一歲時，嬰兒腸道菌落生態會變成和母親的更為相似，也就是變成熟了(maturation)。

自然產的嬰兒，其早期(一歲以前)的腸道菌都是得自於母親，菌落以 Bacteroides 和 Bifidobacterium 為主。相比之下，剖腹產的腸道菌得自於母親的機率較少（例如重要的 Bacteroides 和 Bifidobacterium），其腸道菌落通常與口腔和皮膚的細菌比較相近。腸道菌在嬰兒的生長過程中，扮演了製造維他命和重要胺基酸的角色，而飲食影響了嬰兒以一歲以前的腸道菌生態。不再喝母奶的嬰兒，其腸道菌落會轉變成較似成人的，例如以 Clostridia 居多。相對的，喝母乳的一歲嬰兒其菌落仍是以 Bifidobacterium 和 Lactobacillus 等為主。隨著飲食的改變，腸道菌落種類也會改變，例如四個月到一歲開始吃副食品之後，會出現負責分解食物纖維和多醣類、澱粉的菌種，不過這些改變並不明顯，直到停掉母乳之後才會大幅變化，停喝母乳是改變腸道菌生態，讓其功能更具多樣性、更接近成人的腸道菌落的主要推手。此論文作者說，目前還不知道哪種菌落生態會比較好，但是涵蓋有各種菌落的腸道菌生態也許會比較健康。



所以這表示母乳吃太久也不好，早點戒掉反而能夠讓嬰兒的腸道菌落更有多樣性囉？

另外，這個研究我比較訝異的是自然產和剖腹產為什麼差那麼多？因為 sample 來源是糞便，照理說第一天的應該都一樣阿~ 那時候會在出現在糞便的應該都是從媽媽來的吧？在媽媽肚子裡的時候，外界的細菌要怎麼跑進嬰兒的腸胃裡？還有阿，不知道有沒有做剖腹產但是喝母奶的，很好奇母奶會不會讓剖腹產的嬰兒長出自然產有的那些細菌。



Articles:

Kerry Grens. Maturation of the Infant Microbiome. The Scientist (2015)

Kate Yandel. Gut’s Earliest Bacterial Colonizers. The Scientist (2014)


Papers:

F Backhed et al. Dynamics and Stabilization of the Human Gut Microbiome during the First Year of Life. Cell Host & Microbe (2015)

La Rosa et al. Patterned progression of bacterial populations in the premature infant gut. PNAS (2014)

蚊子是怎麼找到你的？

最近在《Cell》看到的一篇關於蚊子的 Minireview，來做個筆記。每年有超過五百萬人感染到蚊子傳染的疾病，其中有超過三百萬人死於這些傳染病。

蚊子有可能會威脅到生命的原因有三層：

1) 母蚊需要吸血來生產卵，所以進化了牠的嘴來吸血。
2) 有些蚊子是嗜吸人血的(anthropophilic)
3) 蚊子會帶有寄生從和病毒，目前最致命的蚊子種類有 Anopheles gambiae (瘧蚊)，是帶有傳染瘧疾的寄生蟲 Plasmodium (瘧原蟲)，另外則是帶有登革熱病毒(Dengue virus)的埃及斑蚊(Aedes aegypti)是帶有登革熱病毒的。

蚊子是怎麼找到人血的呢？牠們主要是靠感官器官，也就是用聞的，用嗅覺找出下蛋的地方，和找出食物（人類）在哪裡。人體會散發各種物質和氣味，這些都會吸引蚊子來，例如皮膚和呼出來的氣中有 lactic acid，流出來的汗和呼氣中有 1-octen-3-ol，還有最重要的二氧化碳 CO2，是吸引蚊子來的主要元兇之一阿。

蚊子的嗅覺器官有二：觸角(antennae)和下顎鬚(maxillary palp)。這兩個器官上都有叫 sensilla 的細毛，毛裡面有兩到三個神經細胞。下顎鬚中一個叫 capitate peg (cp) sensilla 的含有三個神經細胞，其中的 "A" neuron (cpA) 是直接負責 CO2 的。


Figure: CJ Potter, Cell 2015

神經細胞中有三種接受器(olfactory receptors)，分別是：

1) odorant receptors (ORs)

觸角的神經細胞裡主要都是這類的接受器，其中叫 OrX 的一種會和付接受器(co-receptor) Orco 組合(OrX/Orco)。有 Orco 的神經細胞會對人體的味道(odorant)有反應，包括 1-octen-3-ol ，不過如果有二氧化碳的話，就算沒有 Orco 也不會影響蚊子尋找人體吸血的行為。

2) gustatory receptors (GRs)

其中有三種 Gr1, Gr2 和 Gr3 會組合在一起，被二氧化碳刺激後會激化 cpA neuron，目前所知是 Gr3 負責細胞對二氧化碳的反應。

CO2 影響蚊子的行為很大，有二氧化碳的時候，蚊子活動力較強，會被人體溫度(37C)吸引，吸的血也比較多。蚊子本身對人體排出的另一個物質 lactic acid 沒太大興趣，但當和 CO2 混合，卻能高度吸引蚊子。CO2 會對蚊子有這麼大的影響力，其神經細胞中負責二氧化碳的 Gr3 當然有其功勞，Gr3 被突變的蚊子，即便有二氧化碳，活動力不會增高，對溫度(熱)無感，不會吸比較多的血，而對和二氧化碳混在一起的 lactic acid 也是一點興趣都沒有。

3) ionotropic receptors (IRs)：目前了解不多，但可能是用來偵測 acids, ammonia 和 amines 等揮發物質。

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偵測二氧化碳、體溫和體味是相輔相成的，都能幫助蚊子找尋食物。

目前避免被蚊子叮咬的策略，以分子生物學的層面來說，就是希望能找到抑制 CO2 receptors (i.e. GRs) 的東西，讓牠們找不到散發著二氧化碳的我們，或是找到刺激 GRs 的物質來當作蚊子的誘餌，讓牠們的吸引力被分散，不會跑來盯我們。



Paper:

CJ Potter. Stop the biting: Targeting a Mosquito’s Sense of Smell. Cell Minireview (2015)

胃食道逆流 (GERD)

《Nature》在今天(05/29)，也就是世界健康消化日 World Digestive Health Day (WDHD) 發佈了一個關於胃灼熱(heartburn)的 infographic，覺得不錯分享在這裡（見下圖）。

胃灼熱是胸腔有灼熱和疼痛等不舒服的感覺，通常在吃完東西後發生，是胃食道逆流(GERD, gastroesophageal reflux disease)的其中一個症狀，而在全世界人口中有胃食道逆流的也逐漸增加，雖然每區的差異頗大，東亞有 2.5% - 6.6%，北美則是 23.8%  到 25.8%。胃食道逆流越來越普遍的原因目前仍不清楚，不過被認為和肥胖(obesity)或其他的一些飲食習慣相關。胃食道逆流會增加得到 Barrett’s esophagus 的機率，Barrett’s esophagus 是惡性腫瘤 esophageal adenocarcinoma 的前兆，不過幸好現在可用抑制胃酸的藥物或手術來治療 GERD，兩者皆是安全又有效的方法。(WGO Foundation)



胃灼熱和胃中食物逆流回口中(regurgitation)是用來診斷 GERD 的可靠症狀，但並非所有的胃食道逆流患者有胃灼熱的症狀，有胃灼熱的也不見得就一定有 GERD（胃灼熱也會發生在其他腸胃道情況，例如食道遲緩症和食道炎），有些有 GERD 的患者會有上腹痛、反胃噁心和吞嚥困難的狀況，或是其他像是咳嗽、嘶啞等症狀。用內視鏡診斷的話，胃黏膜糜爛或潰瘍則是判斷 GERD 的主要依據，約發生在 30-40% 的胃食道逆流患者上。



GERD 的發生是胃中的東西往回流到食道中，短暫的括約肌放鬆每小時會發生三到六次，為的是把胃中空氣排出，如果括約肌無法辨別空氣和液體，就可能會造成逆流的現象。



胃酸過多並不是 GERD 發生的原因，但用藥物抑制胃酸分泌卻是基礎治療 GERD 的方法，其他像是 antacids 和 PPI 也會用來治療食道發炎。


（好多醫學單字看不懂阿）

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oesophagus 食道（adj. oesophageal）
sphincter 括約肌
cardia 賁門
epigastric 腹上部（epigastric pain 上腹痛）
regurgitation 逆流

achalasia 食道遲緩症

eosinophilic oesophagitis 嗜酸性食道炎（oesophagitis 食道炎）
dysphagia 吞嚥困難
mucosal erosion 胃黏膜糜爛
hiatus hernias 橫膈膜疝氣（hiatus 裂縫、空隙）
Barrett’s esophagus 巴洛氏食道症

抗憂鬱藥真的沒效嗎？

這是一篇在 NeuroScientistNews 關於抗憂鬱藥物的文章 [1]。抗憂鬱藥(antidepressant)一直以來有個缺點，就是藥效作用很慢，至少要一個禮拜以上才會產生效果，因此近期對於常用的抗憂鬱藥，也就是 SSRIs (selective serotonin reuptake inhibitors) 到底有沒有用起了很多問號和不少爭議。多年前藥廠的臨床實驗結果顯示服用 SSRI 的患者和只服用 placebo 的患者結果的差異性不大，因此被認為此類藥物沒用。為了解開這個謎團，瑞典 Sahlgrenska Academy 的學者分析了由主要藥廠贊助的臨床試驗結果，想要了解抗憂鬱症藥物中的其中三種對治療成人的重度憂鬱症(major depression)有沒有效用，研究結果最近發表在 Molecular Psychiatry [2]。

這個研究分析是由藥理學家 Elias Eriksson 和他的博士生 Fredrik Hieronymus，還有其他夥伴一起進行的，總共收集了 6669 位臨床成人病患的實驗結果，使用的藥分別是 Lundbeck (Valby, Denmark) 的 citalopram, GSK (Brentford, UK) 的 paroxetine 和 Pfizer (New York, US) 的 sertraline。目前最常用來診斷是否有憂鬱症的評量是於 1950 年代建立的 Hamilton depression rating scale (HDRS-17-sum) [3]，但因為裡面包含的項目太複雜（列了有十七種症狀），而且有的症狀沒憂鬱症的也會有，或是病人本來就有的症狀也會因此被忽略（例如頭痛或腰痛），有些憂鬱症的症狀則不是每個病患都會有，加上和憂鬱症的嚴重程度沒太大關聯，所以這份評量的準確度和可信賴度被遭到質疑。於是，這個研究只用了十七項的單一項 depressed mood 來做為主要評量，因為這是憂鬱症中指數最高，也是最主要的徵狀，然後再和傳統的 HDRS-17 做比較，整個分析資料中有 32 組 SSRI/placebo 的比較。

分析結果和之前大有所不同，相較於傳統 HDRS-17 分析出來只有 44%  (14/32) 顯示 SSRI 有效用，單用 depressed mood 分析出來的結果卻顯示高達 91% (29/32) 有用。

沒想到去除掉許多變動因素後，結果整個大翻轉，SSRI 其實還是有效用的。（但就算有用，它的藥效還是一樣作用很慢吧？）

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話說今年三月時的某個演講，講者提到 K 他命(ketamine)是快速作用的抗憂鬱藥 [註]，想到之前有次 lab meeting 提到安非他命(amphetamine)，老闆說短暫性的服用安非他命可以促進記憶力，所以有的學生考前都會偷安非他命來吃。


註：如第一段所說，目前的抗憂鬱藥物通常作用很慢，要三到四週，但有重度憂鬱症的的可能等不到那麼久就先自殺了。

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References

1. [Neuro Scientist News] Are antidepressants more effective than usually assumed?

2. F Hieronymus et al. Consistent superiority of selective serotonin reuptake inhibitors over placebo in reducing depressed mood in patients with major depression. Molecular Psychiatry (2015)

3. Hamilton depression rating scale (HDRS-17)

七個最噁心（毛骨悚然？）的科學實驗

（這篇是去年舊文搬到這裡重發）為了應景萬聖節，昨天在 Science News 上有一篇文章 [1]，列了七個（最？）噁心的實驗，覺得很有意思，在這裡分享一下。

1. 讓蟲住在自己身體裡

一種分布在加勒比海、南美和非洲沙哈啦，學名是 Tunga penetrans 的跳蚤，又叫做沙蚤(sand flea)，或是一堆其他的名字（例如 chigger flea，chigoe, jigger, etc）， 寄生於溫血動物（例如貓、狗、人類）體內。母蟲鑽入皮膚後（公蟲不寄生），在宿主身體裡排泄和生蛋，接下來的兩週裡會不停地長大，可以大到十公厘。母蟲通常存活四到六週，而直到死亡前，牠們都寄住在宿主的皮膚下層。

在疫區，這種蟲是嚴重又棘手的公共衛生問題，被咬到的地方會又痛又癢，被感染後的症狀叫做 tungiasis，會讓人難以行走，甚至是腳部變形，無藥可治，唯一的辦法就是把蟲從身體裡挖出來，聽起來可恐怖吧？但是一位柏林 Charite University 的女博士生 Marlene Thielecke 為了要研究這種跳蚤的生態，好找出預防感染的方法，於是讓蟲寄生在她體內。當她發現有沙蚤寄生在她腳部後，她開始照相和錄影紀錄跳蚤的成長過程，直到兩個月後還等不到跳蚤下蛋，終於受不了了，於是才把蟲取出來。

那這個研究的重點在哪呢？就是雖然昆蟲學家知道了不少關於 sand flea 的事，但是對於牠的性生活卻不甚了解，到底母蟲是進入宿主體內後才交配呢？還是交配完才進入宿主體內呢？沒想到 Thielecke 觀察了兩個多月還等不到下蛋，於是她得到幾個結論：這隻蟲是處女，在進入宿主體內前沒交配，應該是進入宿主後才等公蟲來交配，而且可以活超過六個禮拜。結果發表在去年十一月的 Travel Medicine and Infectious Disease [2]。

3. 年輕老鼠的血可以讓老年的老鼠回復青春

文中舉的例子是西方文化的吸血鬼，但我最先想到的是西遊記裡的白骨精，大概是因為我對吸血鬼的認知是血是他們的食物，保持青春不是目的（還是我對吸血鬼的認識太淺薄？XD），但是白骨精和一些中國神話裡的女妖是真的想要青春永駐阿阿阿～

這個實驗是怎樣的呢？就是去年哈佛大學的幹細胞科學家 Amy Wagers 的團隊發現血液中叫 GDF11 的生長激素(growth differentiation factor)可以讓心臟的細胞組織抗衰老(anti-aging)，然後現在這個團隊又發現同個生長激素作用在肌肉和腦部細胞上也有同樣的效果。除此之外，另一個研究團隊發現只要把年輕老鼠的血漿注入年老的老鼠，還可以增進學習。這類相關研究的起源是上個世紀（約 150 年前），有一股研究風氣是把兩隻老鼠的皮膚縫在一起，讓牠們的血液循環系統(circulation system)結合，然後觀察這對身體的各種細胞組織會有什麼影響。於是大約在 2000 年的時候，Wagers 和史丹佛大學的 Irving Weissman 與 Thomas Rando 兩間實驗室合作，重現連體實驗(parabiosis)，然後出乎他們意料的是連體之後，年老老鼠的肌肉幹細胞重新恢復活力，後來他們又發表了六篇論文，說明年老和年輕的老鼠連體還可以恢復老化老鼠的肝臟、脊椎和腦部的海馬旋(hippocampus) [3]。

因為好奇連體老鼠到底是怎麼做的，於是孤狗了一下，然後發現 Nature Protocols 有一篇 [4]，有興趣可以點這裡看照片。

3. 找出腦部管理恐懼感的區域

恐懼感是由腦中哪個部位控制的呢？雖然一直以來由臨床觀察得知，杏仁核(amygdala)受損的人對事物的恐懼感會比平常人少，但一直都沒有系統性的研究。2011 年的時候，美國愛荷華大學的 Daniel Tranel 與一個臨床個案合作，這位代號 SM 的個案有嚴重的杏仁核缺損(focal bilateral amygdala lesions)，於是他們讓 SM 接觸各類大多數人會覺得恐懼的事物，例如和蛇和蜘蛛生活、帶他去鬼屋等等，但是都沒有用，SM 有其他正常情緒，就是感覺不到任何恐懼。接著到 2013 年之間，這個團隊又對 SM 做進一步的試驗，他們讓 SM 吸入二氧化碳，讓他感受窒息(asphyxiation)，這次 SM 無法冷靜以對，跟其他同樣杏仁核受損的試驗者一樣，他出現痛苦的攻擊行為，這個結果顯示腦中管理恐懼的不是只有杏仁核而已。（後面這篇竟然還發表在 Nature Neuroscience）

4. 把人電死（是真的電，不是被老闆或指導教授電的那種電。XD）

Stanley Milgram 是美國有名的社會心理學家，受到納粹的種族大屠殺(The Holocaust)籌畫者之一的 Otto Adolf Eichmann 的影響，1960 年代他在耶魯大學教書的時候，開始了一系列有關「服從」(obedience)的實驗，其中一個就是同儕電擊 [5]。這個實驗很簡單，就是受試者（S，subjects, 也就是施予電擊的人）會被試驗者（E, experimenter）指示給隔壁間的受害者（victim）施予電擊，電擊強度由弱(15V)到強(450V)，最強是可能會死人的那種，S 可以和 E 講話，但是受害者不會真的被電，只會依電擊的強度做出假的反應，例如尖叫、搥牆或是說他們的心臟承受不了等等。

這個實驗名義上是「記憶和學習實驗」，內容是研究懲罰對學習與記憶的影響，但這只是受試者（S）接受到的訊息，實質上是想看受試者對於指示的服從程度。受試者是四十位 20-50 歲的男性，有各種社會階層的人。實驗內容是 S 和受害者分別扮演老師和學習者的腳色，老師（S）會出題給學習者（受害者），學習者答錯便被老師施予電擊，每答錯一次就要增加一級電擊強度。如果 S 問電擊會不會造成永久性傷害，為了增加被信任度，E 會回「雖然電擊會非常痛，但不會造成永久性的皮膚組織傷害」。在這個實驗裡 E 和受害者（也就是扮演學習者的人）是合作的，只有受試者們（ S）不知道實際的實驗目的。

整個實驗過程 S 沒有被威脅或斥責，如果他們表示想終止實驗，E 會有依序做出這四種回答：「請繼續」、「實驗需要你繼續」、「你的繼續對實驗非常重要」和「你沒別的選擇，你必須繼續」。如果第一種回答「請繼續」不成功，E 會回第二個「實驗需要你繼續」，如果四個回答都不被 S 接受，那實驗便終止。如果 S 說「但是學習者不想繼續」，E 便回答「不管學習者喜不喜歡，你必須繼續，直到他學會為止，所以請繼續。」實驗結果非常驚人，竟然有 65% 的人接受指示電到最後（也就是最強那級），沒想到那個時代的美國人服從度那麼高阿，也許有部分是因為那個時候人權意識還沒那麼高？

如果你是受試者，在不知情的情況下，你會要求終止實驗嗎？

【題外話】說到二戰時期的心理實驗，以前聽國中國文老師說過一個，就是受試者（通常是戰俘）被矇著眼睛躺在床上，然後被告知他的手腕被畫了一刀，血不停的流，要讓他血流光而死。事實上手上的刀傷並不深，只是痛感讓他感覺很深，然後技術上用溫熱液體配上滴到桶子裡的聲音讓受試者感覺血真的流個不停。中間會告知他血流了多少，液體的滴答聲也會漸漸放慢，讓受試者以為他的血快流完了，到最後再沒有液體滴落的聲音。沒想到只是這樣受試者就死了，因為他以為血已經流光了，心理上認為自己死了也造成生理上真的死亡。

5. 鳥能分辨好人和壞人

好好對待鳥，牠們會記得你。2006 年，西雅圖華盛頓大學的生態學家 Marzluff 試圖用網子去抓當地的烏鴉，想要研究擴大的烏鴉數量如何影響其他鳥類，不過他的團隊很快發現，烏鴉並不笨，牠們分辨得出是誰想抓牠們 [6]。

他們做了兩個面具，一個是美國第46任副總統 Dick Cheney，另一個則面相醜陋，被稱為「洞穴人」(caveman)。他們讓研究團隊的其中兩個人戴上面具在五個觀察區走動，看看烏鴉的反應。幾個禮拜後，其中一個戴上「洞穴人」的面具去抓烏鴉，然後在七到十五隻的烏鴉上身上做記號，之後研究者會戴著面具定期到觀察區走動，通常是混在一群路人之中，然後觀察烏鴉的反應。

實驗結果發現，在抓烏鴉之前，烏鴉對戴「洞穴人」面具的人沒反應，但是在抓烏鴉之後，有三分之二的烏鴉看到「洞穴人」會狂叫，甚至攻擊，不管什麼人戴「洞穴人」的面具都會被攻擊，相反的，烏鴉對戴 Dick Cheney 面具的人則沒任何反應。

結論：烏鴉會記得你的長相。

6. 用死掉的心臟復活（移植）

器官移植最大的問題也許是需要的人很多，但是能提供的器官太少，不過如果死掉的器官也能夠用來移植，說不定能解決這個困境。美國加州 Loma Linda University Medical Center 的研究者想看看非腦死，拔管後的亡者的器官能否用來移植，於是用了狒狒來做實驗 [7]。五隻死亡狒狒的心臟是成功移植到另外五隻年輕的狒狒身上，但是這五隻分別只活了一天、九天、十三天、十六天和 34 天，其中三隻是死於急性抵抗反應(acute rejection)，另外兩隻死於中風(stroke)和脫水(diarrhea/dehydration)。

7. Frankenmouse! （頭上長著人類耳朵的老鼠）

這隻老鼠又稱為 "earmouse"，一度被用來告訴大家「基因改造走太遠了」，但其實這隻並非是基因改造出來的老鼠，因為牠的耳朵是被縫上去的。這隻老鼠的創造者是美國麻省大學醫學院的 Charles Vacanti 和他的同事，實驗結果發表在 1997 年的醫學期刊 Plastic and Reconstructive Surgery [8]。Earmouse 頭上的人耳是用可生物分解的材質塑成人耳的形狀，然後把牛的軟骨細胞種上去，再縫到老鼠頭上。縫上了之後，老鼠自身的血管便會生長進到人工耳裡面，然後和老鼠融為一體。研究者的原意是想試驗人工器官，不過刊出來後，老鼠的照片引起爭議。


References


1. M. Sachdev. The seven creepiest science experiments. Science News (Oct. 2014)

2. G. Vogel. Sex and the Single Sand Flea. Science News (Nov 2013)

3. J. Kaiser. Young Blood Renews Old Mice. Science News (May 2014)

4. A. M. M. Duyverman, et al. A transient parabiosis skin transplantation model in mice. Nature Protocols (2012)

5. S. Milgram. Behavioral Study of obedience. The J. of Abnormal and Social Psychology (1963)

6. D. Malakoff. Is That a Caveman or Dick Cheney? Crows Know the Difference. Science News (Feb 2010)

7. S. R. Gundry, et al. Successful survival of primates receiving transplantation with "dead," nonbeating donor hearts. The J. of Thoracic and Cardiovascular Surgery (1995)

8. Y Cao, et al. Transplantation of chondrocytes utilizing a polymer-cell construct to produce tissue-engineered cartilage in the shape of a human ear. Plast Reconstr Surg. (1997)

Tamiflu 克流感有效嗎？

最近這一波流感真是來勢洶洶阿，連我和我媽至少五年沒感冒過的都病了(不過也可能是普通感冒而已就是了)。上個月底 Nature 引述了一篇發表於 Lancet 的研究 [1, 2]，用已發表和未發表的臨床數據來分析爭議多時的 Tamiflu（克流感）到底有沒有效，值不值得世界各國的政府花大筆的經費囤積克流感來應付這一波的流行感冒。克流感的學名藥是 oseltamivir，由瑞士羅氏(Roche)藥廠生產，它和英國的 GSK 的瑞樂莎(Relenza, zanamivir)都是流感病毒的神經胺酸脢抑制劑（neuraminidase inhibitors）。

為什麼會有爭議？

比起克流感是否能夠抗流感，更引起爭議的是它能不能「有效」的抗流感。事情是怎麼發生的呢？首先是研發克流感的羅氏藥廠拒絕給獨立科學家克流感的臨床資料，這使得克流感成為科學家們在爭取公開各個藥品臨床資料的事件中成為焦點。科學家中較有名的像是 Cochrane 的機構和期刊 BMJ 都認為製藥業會扭曲醫學研究成果，對自己的產品誇大其實，而克流感就是其中一例，有些人則認為 Cochrane 和 BMJ 的分析並沒有對克流感的真實效用給予公平的評價 [3]。

最新的研究多了什麼資訊？

這篇發表在 Lancet 的研究論文用的資料是由羅氏藥廠提供的，羅氏也提供了一些研究資金，除此之外便沒有其他涉入。根據 Lancet 的說法，這次的研究用 "meta-analysis" 的方式綜合了所有不同的臨床資料，可說是目前為止最完整的分析。

由密西根大學(University of Michigan in Ann Arbor)的流行病學家 Arnold Monto 所領導的團隊，分析了九組臨床資料，總共包括 4328 位試驗者，其中服用安慰劑的(placebo)的流感症狀平均持續了五天多左右，而服用了克流感的病患（一天服用兩次 75mg 的成人）則在第四天後則覺得好了，另外他們也發現克流感使最後須要進醫院治療的機率降低了 63%。

【補充】結果摘要：跟服用安慰劑的相比，服用克流感的病患症狀持續長度由 122.7 小時減短到 97.5 小時，下呼吸道的併發症的發生率和住院率有下降，但噁心反胃和嘔吐的(副作用)症狀增加了。

不過，這個結論好像有點熟悉....

去年由 Cochrane 發表在 BMJ 的兩篇論文，其研究也是集合了多個臨床試驗做分析，結果發現有服用和沒服用克流感的相比，流感症狀平均由七天減為 6.3 天，或者說是減少了十七個小時，但最後入院治療的機率兩者則沒有什麼差別 [3]。

【補充】Cochrane 去年四月發表在 BMJ 的兩篇論文是分別針對克流感和瑞樂沙，研究指出兩者皆只有一點效用，這個結論對長久以來認為「神經胺酸酶抑制劑能有效對抗流感病毒」的假設無異是種打臉，它的效用被強化了，而副作用被淡化了。不過，這兩篇論文的結論也被不少流感的研究學者反駁，認為他們的統計和樣本量不夠完整。克流感是治療流感的主要處方簽，因此英國 Imperial College London 的上呼吸系統感染中心(Centre for Respiratory Infection)主任 Peter Openshaw 擔心媒體過份的負面報導會讓民眾對此類藥物失去信任。這兩個藥已被確認是可以減短和減輕病症，但爭議點是在於它們能否減低併發症和住院率，論文作者和 BMJ 皆表示並未有證據顯示藥物有此效用，也讓他們質疑 2000 年中的時候，政府大量堆積藥物以對抗致死率有六成的 H5N1 禽流感大流行的作法是否是對的。英國牛津大學教授，同時也是論文共同作者 Carl Heneghan 說並沒有證據顯示這兩個藥物可以預防流感大流行，大量囤積藥物可能只是把錢丟進水溝裡而已。事實上這兩篇論文的結論並不讓人驚訝，倒是媒體斷章取義或過份簡略了研究的結論，例如克流感確實平均能減短病症十七個小時，但有媒體卻寫「只有半天」，會讓人覺得這兩個藥物好像真的一點用都沒有。

所以克流感有效嗎？

已發表的論文並沒有特別建議或反對用克流感治療流感，不過兩個研究團隊都發現它有嚴重的副作用，包括噁心反胃和嘔吐。發表在 Lancet 的論文表示克流感的確有些效用，但其效用否足以讓其副作用被接受，仍需要仔細考慮。

媒體報導有時會過分解讀 BMJ 的研究結果表示克流感沒用，或是引用其研究論文的共同作者，同時也是英國牛津大學的實證醫學中心主任(Centre for Evidence-Based Medicine) Heneghan 去年說政府花大筆錢在囤積克流感是把錢丟到水溝裡的話，但其論文本身只是說研究結果「提供了一個質疑囤積 oseltamivir 必要性.... 還有它在臨床上被用為抗流感藥的點」。

最新的研究獨立性夠嗎？

這要看你相信誰。Cochrane 的審查者，同時也是 BMJ 那篇 "meta-analysis" 分析研究的共同作者 Tom Jefferson 說，發表在 Lancet 的研究是由 Roche 所贊助的，以及其中有些作者是業界人士，是不可否認的事實。四位作者中有兩個收了羅氏藥廠的錢，其中一個是在 Gilead Sciences 的業界人士，同時還是 Tamiflu 研發者，之後把專利賣給羅氏。

「他們並不中立。」Jefferson 說道。

London School of Hygiene and Tropical Medicine 的醫學統計學家 Stuart Pocock 和論文的其中一位不同意這個說法，他表示羅氏並沒有介入實驗設計。雖然論文的其中一位共同作者和公司有關聯，但他的經驗對一個好的研究是重要的，他說，「需要一位對流感病毒極為了解的共同作者，如果過份避諱是危險的，過份獨立反而會忽略掉該注意的事。」

原句："There’s a great danger independence becomes ignorance if you push it too far."（好難翻，放原句上來。）

那我們接下來要做什麼？

Jefferson 說發表在 Lancet 的研究並沒有提供克流感新的資訊，「他們說的之前就已經說過了」。Pocock 則反駁說他們是第一個用完整的臨床資料的研究，所以應該可以解開任何關於藥物風險和其效用的疑慮。他說，現在就看制度規劃者和健康經濟學家決定該如何把這些實證轉成制度面。

Pocock 補充道，「這可能會在兩者之間形成一股對立面，一方是替自己辯護的藥廠想要宣傳他們的藥，另一方則是激進者想主張藥廠的任何發現都是不合理的。但現實狀況是客觀的證據是介於兩個極端之間。」





【註】看了這篇才知道有這個機關(或說是團體)，這是一個獨立的非營利機構，沒有所謂的辦公室或總部，也不屬於任何人或國家，所有人可以加入，目的在幫助大家了解醫學資料，有點像是台灣 g0v 零時政府的運作方式。





References

1. Daniel Cressey. Analysis of trial data revives flu-drug row. Nature (2015)

2. J Dobson et al. Oseltamivir treatment for influenza in adults: a meta-analysis of randomised controlled trials. The Lancet (2015)

3. Declan Butler. Tamiflu report comes under fire. Nature (2014)

一歲幼兒的過敏與空氣汙染的相關性

之前有新聞報導了一篇 UBC 發表在 Environmental Health Perspectives 的論文，被我妹問這篇新聞有沒有誤，就找出來看了一下，以下只挑幾段結論翻譯。論文全文是免費的，大家可自行點開來看哦。（其實是當時翻譯在臉書上給朋友看的，想說既然都翻了，不如放上來當筆記。）

"1400 out of 2477 (16%) infants with a valid skin prick test were atopic by the age of one year to at least one of the administered allergens. Across all cities, 309 (12.5%) infants were sensitized to any food allergen while 132 (5.3%) had a positive response to any inhalant allergens. Vancouver had the largest proportion of atopic children (23.5%) followed by Toronto and Edmonton (both 17%), and only 9% in Winnipeg (Table 1)."

有 16% 的小孩在一歲前有過敏體質，有12.5% 對任何食物過敏原（包括牛奶、蛋、花生、大豆）過敏，溫哥華最多小孩過敏，有 23.5%。

"Compared to atopic participants, non-atopic children were more likely in their first year toconsume dairy products, eggs, nuts, paenuts, grains and processed cereals, to reside in a homew ith pets , and less likely to have a garage attached to their home (Table 2). Children of atopic mothers were more likely to be atopic than children of non-atopic mothers."

相較過敏的，沒過敏的小孩通常在一歲時就吃奶類製品、蛋、堅果、花生、五穀等等，且家中有寵物，不堆垃圾。媽媽有過敏體質的，小孩也容易有過敏體質。

這邊釐清一下，溫哥華比較多過敏的結論是來自過敏原測試，不是污染源，也就是說溫哥華比較多對食物和 inhalant 過敏的小孩，並不是指溫哥華比較多因為空氣污染而過敏的小孩。（inhalant 包括 fungi、塵螨、動物毛和蟑螂）

我覺得會有這種結果也許是因為跟其他鄉下城市比起來，溫哥華和多倫多這兩個城市的父母把小孩照顧得比較好(例如這個不行那個不行之類的)？

"Children at one year of age developed more sensitization to food (12.5%) than inhalant allergens(5.5%)."

一歲對食物過敏的比對 inhalant 的多，就是一歲前多吃有的沒的，以後就比較不會對食物過敏這樣。

"In this prospective multi-centre birth cohort study, exposure to NO2 during the first year of life, but not during pregnancy, was positively associated with atopy at age one year. To our knowledge, this is the first birth cohort study where atopy in relation to traffic-related air pollution was determined in the first year of life."

一歲前 exposure to NO2 和過敏是正向相關的。

"In conclusion, this study demonstrates that in cities with low-levels of ambient traffic-related air pollution, incorporating different tools (GIS, monitoring data, questionnaires, and home environmental assessment) to account for temporal variation, residential history, and time-location patterns in the estimation of individual-level exposures can help clarify the association between perinatal exposure to traffic-related air pollution and the development of allergic sensitization to common inhalant and food allergens."

感覺沒什麼結論，結論就是以後 tools 要用多一點比較準。這篇的交通污染似乎只 focus 在 NO2。



Paper:

H Sbihi et al. Perinatal Exposure to Traffic-Related Air Pollution and Atopy at 1 Year of Age in a Multi-Center Canadian Birth Cohort Study. Envir Health Perspect (2015)

為何焦慮的人無法做「好」決定？

生活中常常需要面臨多種選擇，要去哪裡吃飯，要不要找朋友一起？哪件事該先做，哪件事可以暫緩？做這些決定對你來說容易嗎？還是常常要想半天，卻還是無法決定呢？本魯是個優柔寡斷的人，做事情常常猶豫不決，每次權衡利害得失都要想很久，最好事情都能夠照我的計畫走，如果無法在掌控之中，就會不知所措，如果你跟我一樣，那可能也是高焦慮族群。焦慮(anxiety)的人比較不容易準確的判斷，而且往往把可能的負面後果過度放大，一點失誤就覺得天要塌下來了，無法適應快速變遷的環境，這些都會讓他們無所適從。正常人遇到突如其來的意外（驚喜或驚嚇？）會依過去的經驗判斷如何應對，能夠快速地從中學習，幫助他們做決定，以應付週遭的變化。這個月刊在《Nature Neuroscience》的一篇論文，說有焦慮症的人之所以無法應對「不確定(uncertainty)」的事，遇到事情常常遲疑不知該怎麼辦，最後還做了很爛的決定，是因為他們無法快速地從變動的環境中學習，缺少能夠利用週遭線索去判斷情勢的能力，進而去應對生活中多變的環境，避免不好的事情發生。[1]

作者們找了三十一位試驗者，其中 22 位是女性，年齡介於十八到四十歲之間，然後區分他們個人的焦慮程度(STAI, Spielberger State-Trait Anxiety Inventory)。做的實驗是 aversive learning task，分成穩定組(stable)和變化組(volatile)兩個部分，每組各有 90 個測驗(trials)，在每個測驗中會出現兩個圖形（例如圓形和三角形），圖形中間會有兩位數，代表電擊程度，兩個圖形之中會有一個有電擊。穩定組就是如果圓形是 75% 的機會有電擊，三角形就是 25% 的機會有電擊，就是說如果你二十次都選圓形，那就會被電十五次這樣 XD，但是正常人試了幾次之後就知道選圓形比較容易被電，轉而選三角形比較多，避免不停地被電。變化組就是圓形有電擊的機率不是一直都是 75%，可能前二十個 trials 中圓形有 80% 的機率有電擊，下二十組則是變成三角形有 80% 的機率有電擊，每二十個 trials 會變一次，九十個 trials 中會變五次，所以不要傻傻的試了二十次後發現選三角形的比較不會被電到，下二十組就繼續不停地選三角形，結果就不停地被電。每個人都要做穩定組和變化組，但先後順序隨機指定，有的先做穩定組再做變化組，有的則先做變化組，兩組之間沒休息、沒提示，一次做完 180 trials，試驗者不知道自己先做的是哪一組，也不知道有分成穩定和變化兩組以及兩組之間的區別，只知道自己連續做了 180 個選擇，並且要依自己做過的選擇結果來決定下一個要選哪個才比較不會被電到。

結果發現，低焦慮的人(low trait-anxious individuals)在變化的環境中，學習會變得比較快速，就是說在變化組的實驗中，當出現的結果和他們預期的不一樣時（例如依前面的經驗，判斷選圓形比較不會被電，沒想到卻被連電了兩次），他們能很快就發現高機率電擊的圖形換了，於是跟著改變選擇，讓自己被電的機會變少。相較之下，高焦慮的人在變化的環境中學習速度不會跟著變快，對週遭的變化不敏感，無法從過去經驗中很快察覺環境變了，因而重複著相同的選擇，也讓自己被電擊的次數增加，這也許可以解釋為什麼他們在不停改變的環境中，往往無法做出「好」的決定。另外，不管是高焦慮或低焦慮的人，意外的發生（例如電擊機率高的圖形換了，被不被預期中的電極電了）會讓他們在下個行動中，減慢做決定的速度。

試驗者的瞳孔大小也在實驗中做了測量，因為之前的研究發現，瞳孔大小多少反映了去甲腎上腺系統(norepinephrine system)的作用[註]，此實驗結果顯示，當意外或變化（例如高電擊綠圖形轉換使試驗者被電擊）發生後，高焦慮者和低焦慮者的瞳孔都會變大，但有趣的是低焦慮者瞳孔的變化比高焦慮者大。

人在變化的環境中，不同的行動和決定會造成不同的結果，也會依過往的經驗或是最近一次的結果來決定接下來的行為，而這篇論文的研究結果顯示，高焦慮的人，在穩定的生活中可以活得不錯，但遇到變化時，缺少從週遭環境中察覺變化的能力，不是說他們不會學習，而是對變化不夠敏感，因而學習的速度不會跟著環境變化而加快，進而改變自己的行為模式去因應環境的變化，結果就是常常在多變的環境中做出爛決定，或是讓自己陷入困窘的情況中。（偏偏人生中什麼不多，就是意外最多。XD）


註》遇到刺激或變化時，locus coeruleus (LC) 會釋放去甲腎上腺素(norepinephrine, NE)，作用在腎上腺接收器上，造成瞳孔放大。


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看完覺得本魯確實是個高焦慮的人啊，只要結果不在我預期之中，就會驚慌失措，雖然覺得哪裡有問題，卻又不知道哪裡出錯了，反覆想還是不知其所以然，猶豫不決無法做決定，最後不得不做決定的時候又做了爛決定，嗚嗚~~（但有時候不改變行為模式不是不想改或沒想到要改，而是沒有勇氣改，覺得還是以不變應萬變比較保險，但通常會死得比較慘。T_T）

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References

1. M Browning et al. Anxious individuals have difficulty learning the causal statistics of aversive environments. Nature Neuroscience (2015)

2. G Bissonette. Anxiety and the ability to predict an outcome. NeuroScientist News (2015)

增加腦細胞真的是 Z>B？（關於幼兒失憶症）

人真的會記得小時候的事嗎？本魯小三以前的記憶幾乎全無，頂多只記得單一事件，例如幼稚園只記得畢業典禮那天，小一和小二只記得兩件事，一是某日掃地時教室出現一隻手掌大的蜘蛛，二是導師某次發獎品給考試一百分的人，其他的事則完全沒印象，小學以前的事都是爸媽跟我說的，所以本魯一直以為大家都不記得小時候的事，至少五歲以前的事不會記得吧？不過後來某位國中同學說他記得幼稚園的事，然後某次跟我爸聊天，他也說他也記得他兩、三歲時發生的事，才驚覺原來有人是記得的阿？！不過為什麼會忘記小時候的事呢？其實幼兒失憶症(infantile amnesia)還滿常見的，是指成年之後不記得二到四歲以前發生的事，這不只會發生在人類身上，也會發生在其他動物身上[1]，去年有篇發表在《Science》的論文，說明了幼兒失憶症發生的可能原因之一，就是幼兒時期大量的腦細胞生長，重組了腦中的神經線路(neural circuit)，導致舊的記憶被洗去，所以不記得之前發生的事。

大腦中管理記憶的地方是海馬旋(hippocampus)，不要以為人長大了就不會再長腦細胞，其實還是會的，只是比較慢，海馬旋中的 dentate gyrus (DG) 就是負責生長新的腦細胞的，這個過程叫做 neurogenesis，成年大腦 DG 每天會生產約七百個新的腦細胞，這些新細胞會以緩慢的速度和原有的神經網絡結合。成年的新生細胞和新神經網絡的功能是什麼，目前還不得而知，有人認為是用來分辨細節(pattern separation)，稱為 behaviour pattern separation。舉個實驗範例 contextual fear discrimination paradigm (辨識恐懼)來說，把老鼠放到兩個長得很像的箱子中(A, B)，老鼠在 A 箱的時候會接受到電擊，在 B 箱中不會，每天依隨機順序放到 A 和 B 箱各一次，剛開始的頭幾天，老鼠被放到兩個箱子時，身體都會因為恐懼而僵掉(freezing)，但是經過幾天的訓練，牠們分得出 A 箱和 B 箱的不同之後，被放到 B 箱的時候就能夠冷靜不再僵掉，因為牠們知道 B 箱沒電擊，新生腦細胞的功能即是在此，讓我們能分辨出周遭環境中的不同之處。[2]

除了分辨環境、事物的功能之外，十幾年前有研究發現，以運動或抗憂鬱藥 Prozac 促進大腦細胞增生可以幫助老鼠學習新事物，不過幾年前，多倫多 Sick Kids 醫院的神經學家 Paul Frankland，也是此論文的研究主持人，發現有些老鼠在大量新增腦細胞後，反而在某些需要過去經驗的任務(task)中表現的不好。Frankland 說這個實驗結果太有趣到無法忽視，很有可能是幼兒失憶症的解答。科學家們認為新生的腦神經細胞會分解、洗去已經儲存在海馬旋中的記憶，不過這個理論一直沒在動物中證實過，Frankland 和他的團隊為了證明這個理論，於是用十七天大的幼鼠(相當於人類不到一歲的嬰兒)和兩個月大的成年鼠做了幾個實驗測試。[3]

他們首先觀察幼鼠和成年鼠的腦神經細胞生長狀況，發現腦神經的生長量隨著年齡增長而遞減，接著他們用 contextual fear conditioning paradigm 測試年齡造成的腦細胞生長差別是否對記憶有影響。他們把幼鼠和成鼠分別放到箱子裡電擊，然後放回自己的籠子裡，之後每隔一週再把老鼠放回之前電擊的那個箱子裡(但是不給予電擊)，看看他們還記不記得，如果牠們記得這是之前那個電擊箱，即便沒有電擊仍會害怕地身體僵硬。結果顯示成鼠在一個月後(28天)仍記得電擊箱，放進去後會全身僵硬，相對之下，幼鼠只有在電擊後的第一天會有強烈的僵硬反應，之後就慢慢減少，兩個禮拜後就完全不記得了。

接著，他們分兩個方向測試：

1) 增加成年鼠的新增腦細胞，看能不能讓牠們忘記舊的資訊，造成失憶的現象。
2) 減少幼鼠的新增腦細胞，看能不能增強他們的記憶力，或是減輕幼兒失憶的徵狀。

在成年鼠方面，他們分別用天然的方法和藥物增加老鼠的腦細胞生長。天然的方法是跑步，老鼠一個晚上可跑五公里(好強阿)，運動可以幫助老鼠在七天之內增加 50% 的腦細胞，並且新舊細胞可相互接觸，重組新的神經網絡。他們也測試了跑步對老鼠記憶的影響，在電擊訓練之後讓老鼠每天皆有步可跑，連續六週(42 天)之後發現 DG 的腦細胞增加，而對電極的記憶降低了。另外他們也用基改的技術抑制細胞增生，即使跑步也無法增加腦細胞生長，結果發現跟沒基改也沒運動的老鼠相比，增加的細胞量是差不多的，且也沒有失憶的問題。藥物測試的方面，他們則是用 MEM (memantine) 和抗憂鬱藥物 fluoxetine (Prozac)，兩者皆能促進腦細胞增長，也降低恐懼測試中對電擊的記憶。

在幼鼠的方面，他們則是用藥物和基改的技術抑制腦細胞增生，發現基改幼鼠和沒基改的一樣，電擊訓練後的第一天仍有強烈的僵硬反應，但七天之後基改老鼠仍記得電擊，沒基改的對電擊箱的反應則低很多。用藥物 TMZ (temozolomide) 也得到類似的結果，幼鼠在四週之後放入電擊箱仍會身體僵硬，表示牠們的記憶維持了至少四週。

最後，他們測試了妊娠期(gastation)較長的動物，迷你豬(guinea pig)和 degus (另一老鼠品種)，迷你豬的妊娠期(61 天)比老鼠(21 天)長，出生時腦神經系統比較成熟，出生後第十七到六十天之間 DG 腦細胞的增生率也比較低，因此相較之下應該比較沒幼兒失憶症。的確，觀察結果顯示迷你豬和 degus 對電擊的記憶皆可維持一個月，不像老鼠只有幾天。而促進腦細胞生長的跑步和 MEM 皆讓迷你豬和 degus 有失憶的症狀。

以上研究顯示，新增的腦細胞雖然會幫助我們記住新的資訊，但也會因為和既有的腦細胞重組新的網絡而洗去舊的記憶，大腦的容量就那麼多，不可能記住所有的事，有些事總要被洗去和忘記的。


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這個研究告訴我們，不記得小時候的事是正常的阿阿阿阿~~ 我想我小時候腦細胞可能增加很多，而且持續增加到小一小二，所以小三小四以前的事情才會通通不記得了吧，哈哈哈。XD


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References

1. E Underwood. How the brain deletes old memories. Science News (2014)

2. LA Mongiat and AF Schinder. A price to pay for adult neurogenesis. Science Perspectives (2014)

3. KG Akers et al. Hippocampal neurogenesis regulates forgetting during adulthood and infancy. Science (2014)

4. H Shen. New brain cells erase old memories. Nature News (2014)

你有這些關於大腦的迷思嗎？

最近看到一篇刊在 Nature Reviews Neuroscience 上頗有意思的文章，是關於常見的神經學迷思（neuromyth），作者是英國 Univeristy of Bristol 的教授 Dr. Paul A. Howard-Jones [1]。

Neuromyth 這個詞第一次使用是在 1980 年代，由神經外科醫師 Alan Crockard 提出來的，用來指腦部醫學中，非科學的觀點。常見的迷思有哪些呢？文章裡列出七點，這些是分別在英國、荷蘭、土耳其、希臘和中國所做的個別研究，方式是問當地的老師，看他們同不同意這些論點。

新聞報導：[NeuroScientist News] Myth-conceptions: How myths about the brain are hampering teaching

1. 我們只用大腦的 10%（這項很常聽到吧，連之前很紅的電影 Lucy 聽說也用這個梗。）

這項大概每個國家都有大約 50% 的教師認同，來源是哪裡可以參考泛科學得的這兩篇：《10% 腦力一說之源起》和《我們真的只動用了 10% 大腦嗎？》。

也可以參考台大科學教育發展中心的這篇文章：【CASE看電影】迷思大破解：我們真的只用了 10% 的腦容量嗎？

2. 用自己喜歡的方式接受資訊，學習得效果比較好。

同意這項的也不少，希臘有 60% 的教師認同，土耳其有 72%，另外三個國家都超過 80%。這項據說是有科學實證，不過這個假設應該是由此來的：因為腦部各個區域分別負責不同的功能，包括視覺、聽覺觸覺等等，而學習者是根據他本身比較好的那個區域來吸收資訊。但這個並不足以支持這個論點，相關的教育文獻和實驗研究也都無法證明依此為依據的教法有效。

3. 協調練習(co-ordination excises)可以增進左右腦功能的合作(integration)。

認同這項的還真不少，希臘有 60%，土耳其有 72%，另外三國皆有 80% 以上，不過這項同樣沒有實證基礎。文中指出有個叫 Brain Gym 的腦部研習課，教導學生一些據說可以促進左右腦交流的運動，其中之一是個「腦按鈕」(Brain Buttons)的運動，就是用一隻手的食指和無名指壓住兩邊鎖骨下方，另一隻手則輕按肚臍，不過呢.... 別說這個理論本身有瑕疵，也沒有據公信力的文獻證明這些運動有效。（我是沒聽過啦，台灣大概也有類似的，我想應該就是做心安吧！）

4. 左右腦的功能可以幫助解釋為個體的學習差異

常見的說法就是右腦發達的比較感性、比較有藝術天分，或比較靠直覺在學習(intuitive learners)，左腦比較發達的則比較理性、依步驟學習(step-wise sequential learners)，理科比較好之類的。

同意這項的更多，英國有 91%，荷蘭有 86%，其他三個國家也都超過 70%。這項迷思的來自於神經影像(neuroimaging)研究，當在做某些事情時(task)，腦部有幾個區塊會特別活耀("hot spots")，這是因為不同的區塊負責不同的功能，但是對非專業人士來說，只分左右腦比較容易理解。

不過，有趣的是去年有一篇用 fMRI 做的研究似乎反駁了這個論點 [2]，他們研究了一千多人的腦部斷層，發現除了語言(language)和注意力(attention)這兩樣不變，語言功能主要在左腦，注意力在右腦，其他的部分左右腦的差距都不大。

（註：左右腦其實不是對稱的，雖然兩邊都有語言區 Broca's area 和 Wernicke's area，但它們的功能通常主要在左腦 [3]。）

5. 小孩吃了零食和喝含糖飲料後，注意力會比較差。

同意這項的在中國有 62%，英國和荷蘭在 50-60%，土耳其和希臘在 45% 左右。

6. 每天喝少於六到八杯的水會讓腦部縮水（這比較少聽到，但土耳其和英國好像比較多這種迷思。）

同意這項的英國和土耳其在 20-30%，其他三個在 20% 以下。原本的研究是說身體脫水會影響腦部認知功能，但被誤以為喝少於六到八杯的水會讓腦縮水。雖然很少在學小孩每日會喝少於這個量的水，但「每日要喝六到八杯的水」本身就是個不知從何而來，且具爭議的建議。

7. 因為腦部發展差異造成的學習問題無法用教育改善。

中國老師同意這項的有 50%，希臘有 33%，其他三個在 25% 以下。文章指出這可能剛文化和宗教有關，例如中國認為基因決定一切，如果基因不好、天生資質本來就沒那麼好的話，老師會覺得再怎麼教也沒用。希臘則是覺得心智(mind)決定於靈魂(spirit or soul)。

基因決定一切這個觀念有個危險性，就是會被認為不能後天矯正或治療來改善，於是被放棄；相反的，如果可以被後天矯正和治療，就會被認為其實並沒有這種疾病。文中舉的例子是過動兒(ADHD)和閱讀困難症(dyslexia)，這兩種疾病在以前被認為不存在，並不是真實的疾病(real medical disorders)，原因是很多人認為「真的疾病」是基因所造成的，所以是無法改變、無法靠外在因素治療的，但因為過動和閱讀困難這兩個是可以被矯正的，所以一度被懷疑這兩個疾病存在的真實性，甚至認為閱讀困難只是因為視覺有問題。

（下面這兩點是文章有提到的迷思，但不在調查裡面的。）

8. 三歲迷思

這點也常聽到，就是小孩關鍵學習時期在三歲以前，因為腦部發展主要在前三年，之後就固定了，但是否真是如此？至今並沒有足夠的研究可以證明這個論點。（不過，其實也是很難證明吧？）

9. 多巴胺(dopamine)和癮

多巴胺的主要功能是在動力/動機(motivation)和獎賞/回饋(rewards)，獎賞會刺激多巴胺神經(dopamingeric neurons)，讓人有正面的動力(positive motivation)，進而影響行為，例如增進學習。多巴胺的另一個功能是預測獎賞，近期的研究很多都是在了解多巴胺神經如何預測獎賞 [4]。不過，因為多巴胺的這些功能，加上媒體某部分的斷章取義，造成大眾對多巴胺有些錯誤的迷思，例如多巴胺會讓人對某些事情成癮，像是賭博、不停地 check e-mail 等等。

迷思的形成有幾個原因。雖說很多上網就可以找到（圖書館或學校會訂科學期刊），但因為科學文獻太艱深，非專業人士並不會主動去找來看。再者，很多科學或醫學用語所以很難用簡單的方法傳達給大眾（包括國高中教師），很容易導致大眾（非專業人士）誤解或錯誤解釋科學證據。另外，有時為了讓大眾更容易了解，過度簡單化的解釋也會造成誤解。

大腦太複雜，還有很多問題待科學家們解答。以上的九個迷思（或是說論點）有些至今仍有不少人相信，很大的原因是這些迷思受到保護，作者說的保護是指「沒有證據說是錯的」，或是「很難證明是錯的」，因此很難被檢視它的正確性，也就很容易被大眾所相信。

除了解釋以上常見的迷思外，文中還有舉例腦神經學如何應用在教育上，例如青少年的生理時鐘（是的，這也屬於 neuroscience）趨向晚睡，把早上上課時間延後讓學生可以睡滿八個小時，有助於學習 [5]。另外，因為青少年時期的多巴胺神經細胞比較活躍，但是處理認知(recognition)和行為控制等等的前額葉皮層(PFC, prefrontal cortex)還沒發展成熟，所以他們行事會比較衝動，老師們了解這層原因後也許比較能夠體諒青少年的衝動行為，可以幫助青少年加強自我控制。



References

1. PA Howard-Jones. Neuroscience and education: myths and messages. Nature Reviews Neuroscience (2014)

2. JA Nielsen et al. An evaluation of left-brain vs. right-brain hypothesis with resting state functional connectivity magnetic resonance imaging. PLOS ONE (2013).

3. MC Corballis. Left brain, right brain: facts and fantasies. PLOS Biology (2014)

4. ES Bromberg-Martin et al. Dopamine in motivational control: rewarding, aversive, and alerting. Neuron (2010)

5. JA Owens et al, Impact of delaying school start time on adolescent sleep, mood, and behavior. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. (2010)

給研究生的建議

這兩天在 Cell Neuron 看到這一篇美國西北大學教授 Dr. Raman 寫的文章 "How to Be a Graduate Advisee"，覺得滿有意思的，在念研究所的可以參考。在大學最後一年，已經一腳踏進來，另一腳還在猶疑要不要踏進來的也可以看看。已經踏進來走到一半，不知道能不能繼續走下去，也沒勇氣走別條路的看了以後也許會有新方向。文章裡面有提到幾點我覺得可以讓在研究領域的人思考看看的，其他的有些我覺得應該大家都知道，例如每個人適合的教授和指導方式不一樣，認識自己後再去找適合自己的之類的，所以有興趣的再自己看全文吧。


On Doing Science (在做科學上)

The science you are doing is the real thing: 你現在在做的就是真正的科學，若有結果出來是可以發表的，即使只是大四的一個小 project。通常加拿大的大四學生可以修一堂整年的研究計劃課，不是每個人都可以修的，要成績夠也要有教授願意指導你，通常教授會給的多是研究生主要計畫的 side project，是有自己的 hypothesis，順利的話一年可以做出來，甚至可以發表在期刊論文中，對於以後申請研究所或 funding 和獎學金，甚至找工作等等都會有幫助。雖然不需要每天全天都到實驗室，但是那就是真實的研究生活，如果你以後要繼續走研究這條路，大四時期的研究經驗其實就已經是未來可預見的研究生活了，所以想做研究的話，大四的時候可以修這堂課來看看，有的學生修了以後就發現這不是他要的。（然後就改唸醫學院？）

Do not get yourself accustomed to failure: 我覺得這是很重要的一點，因為我常常會忘記(羞)。記得以前大四的指導教授說過一句話 -- "Research is 99% of failure and 1% of luck." 那時在場聽的人都深有同感阿，我想大多做研究的人也有這個感覺吧。研究最讓人沮喪的地方就是大多數的時候都是失敗的，然後再一點一點 troubleshooting，想辦法用不同的方法去證明你的理論是對的，或去了解生命的奧秘（我是說真的，不是在說什麼口號阿），也因為太常失敗了，一不注意就習慣了，然後某天才突然發現怎麼努力了這麼久好像還是在原地踏步，這時候就是你該認真思考的時候了，是不是你的 troubleshooting 有問題，該多看看期刊論文了，或是該找人聊聊。

"The worst thing that can happen to you scientifically is to get used to going into the lab, doing a procedure in a fixed way, getting no useful result, and going home, with the sense that that is all that science is. You must see movement on your research, not necessarily as daily data, but as a sense that what you did today gets you closer to an outcome. Stasis is your enemy; movement is your friend."

當你發現你做了好久都沒有得到有用的結果的時候，就該好好警醒自己一下是不是不小心習慣失敗了。

Don’t worry about worrying: 會緊張是好事，表示你有在警惕自己，你有在用心面對挑戰，無須為自己會緊張而煩惱。

Use your resources: 資源不只是物質或金錢上的，和指導教授、同學或實驗室的其他成員的聊天討論是，Journal Club 也是(如果你沒多餘的精力找其他和自己研究不甚相關的輪文來看，參加 JC 是很好逼自己吸收新資訊的管道)，seminar 更是(通常系上每個禮拜都會有一場)，也許透過這些交流會意外發現解決實驗困境的方法。

Pay attention to unusual: 如果你覺得你的實驗結果哪裡怪怪的，那就是哪個地方真的有問題。要避免這個情況發生，就是在設計實驗的時候清楚了解你做這個實驗的目的是什麼，你預期得到的結果是什麼，可能的其它結果是什麼，這樣當出現不是你要的結果的時候，就比較能夠知道是哪裡出問題。（但根據我的經驗，最常遇到的就是出現不是你預期的結果就算了，而且最該死的是那個結果還是你解釋不出來的，偏偏又問天無語，然後就卡住了。）


On Advisors and Mentorship (在指導上)

Remember that you are interviewing all the time: 這點比較困難，因為隨時隨地都當成自己在面試也太緊繃了，不過至少在做報告和 presentation 上面多做點準備吧，不要人家的問題一問三不知，尤其自己的研究還不知道的話，那真的會給人不好的印象吧。其他大概就是多和人討論交流，至少要做出熱心助人、願意花時間幫人家 troubleshooting 的形象吧，就算是假掰也是有助益的。

Cultivate the ability to get inspired: 這點是指看到實驗室其他成員的成功，要見賢思齊，一間實驗室裡成功是會傳染的，在那個環境氛圍裡，你自然就會變得和大家一樣。而你的成功是實驗室的，實驗室的成功也是你的，怎麼說呢？一間實驗室會有成就，必是大家創造出來的，大家都發了好 paper，於是造就了實驗室的好名聲，而實驗室的好名聲，也等於是證明自己是個好咖，懂吧？不然大家為何想要擠進有名氣的實驗室呢？就好像大家想擠進名校的心理一樣，圖的不就是「阿，你是那間實驗室出來的，那一定很厲害囉！」這個評價吧。


On Perspective on the Scientific Life (在科學這條路上)

Hold your ideals: 莫忘初衷，想想你為什麼會想念研究所或想當科學家，你想從中得到或學習到什麼？你得到或學到了嗎？如果沒有，就做些什麼讓自己更好繼而得到你想到的。

Maintain your humanity: 研究生活是不可能固定朝九晚五的，我想大家都同意吧！但好處是它是彈性的，你可以自己安排自己的實驗時間。重要的是工作的時間認真工作，剩下的時間也不要忘了認真生活。(不管哪個行業都該如此吧！)

Become a scholar: 多唸、多思考、多討論，審慎分析後再做決定。（套它的話也許比較清楚︰"Being a scholar involves learning to reflect deeply before making decisions, evaluating facts and weighing evidence, considering other points of view with minimal bias, and not picking what is gratifying in the moment but selecting what is adaptive in the long run, both for yourself and for others."）

Never be afraid to change your mind in the face of new evidence: 這點我覺得是最難的。科學研究是很多變的，如我之前所說的，很多時候出來的結果不是你要的，或是你無法解釋的，但是作者說，別害怕，"It isn't the end of the world." (那不是世界末日阿~) (只是芥末日而已) (這個當頭耍冷是...？) (阿阿對不起，忍不住就....)

講是這樣講，當面臨到畢業的壓力，尤其是博士研究，我在那個當下覺得那就是世界末日阿阿阿~ 畢竟畢不了業要怎麼辦？那麼多年的時間不就完了嗎？說真的很想哭阿~ （不要跟我說只有我想哭，我才不信！）

作者想說的是，也許那不是你要的結果，但那也是一個結果（套句我前老闆遇到這個情形常說的話 -- "It is what it is."），也許在你仔細分析之後會發現那是個意想不到的新發現。(作者真樂觀阿~) (能繼續做研究還能當上教授的都很樂觀吧？例如我前老闆....）

"Listen to what the data are telling you, even if it is not what you expect."

如果不是你預期的結果但帶給你新發現，那就不要害怕去改變你的方向，這是作者想說的。然後他也說了，這也可以應用到其他方面，例如你發現這個實驗室不適合你，那就換一個，以後你會感謝自己做了這個決定；如果你覺得有比唸博士對你未來更好的事，那就去做。(這是我在唸博士期間最想做的事啊，只可惜我還沒找到那是什麼事就匆匆忙忙結束了，但是肯定有！) (其實我那時很想改做服務業阿，只是找不到方向，又不敢冒險換條路走(畢竟我的一技之長就只有做實驗阿)，我是俗辣，嗚嗚~) (其實現在還是滿想找個 part-time 的服務業嘗試看看的，搞不好更適合我啊，誰知道呢~) (結果只是實驗室待悶了想來個大爆炸？)


最後，想以過來人的經驗跟想(或考慮)踏進這條不歸路的人說︰在連一腳都還沒踏進來之前，先找一間實驗室認真做一個 project 試試看，如果真的覺得好玩再進來，怎樣叫覺得好玩？就是你每天都想進實驗室，看看你今天有沒有辦法成功證明你的假設，你有足夠的熱情去讓一次次的失敗和沮喪給消磨，你會想唸很多 papers 只是為了想要尋求可能的解答。如果不是這樣，你就再多想想吧。博士這條路，沒事還是不要隨便進來比較好，因為花的不只是金錢，還有時間，而且花了那麼多時間畢不畢得了業還不知道，尤其是在最後一年，如果還得不到你想要的結果，你真的會覺得那是世界末日，而不是只是芥末日。（作者的樂觀也許在博士研究的前兩年還會有，到後面兩年就樂觀不起來了，但是如果你是個極度樂觀的人，那你也許是適合做研究的例外。）

用酵母釀造嗎啡

今天在《Science》和《Nature》上各有一篇文章評論用基因改造的方式讓酵母菌能夠生產嗎啡 [1, 2]，會有這兩篇評論是因為今年初有兩篇分別發表在 PLOS ONE 和 Nature Chemical Biology 的論文說這個構想已更進一步克服過去技術上的困難，使其有實現的可能 [3, 4]。海洛因(heroin)、嗎啡(morphine)和其他鴉片類(opiates)藥物的原料都是罌粟花(opium poppy, 學名 Papaver somniferum)，全世界大概有一千六百萬人非法用此類藥物，而單是在美國，2010-2012 年間就有一萬六千人死於用藥過量 [1]，因此 MIT 的生技政策專家 Kenneth Oye 擔心基改過的酵母會被毒販濫用，而在 Nature 上發表了一篇文章，提出幾個管制的方法 [2]。


Photo: 溫哥華市區的社區巷道中，人行道旁種的一排罌粟花。

鴉片是屬於化合物 benzylisoquinoline alkaloids (BIAs) 的一種，此類化合物已知的有 2500 種，其中包括嗎啡和 thebaine（為止痛藥 oxycodone 和 hydrocodone 的前導物）之外，還有解痙攣(antispasmodic)、抗生素和抗癌藥物等等。BIAs 的結構複雜很難合成，而且成本也很高，因此醫藥學家一直以來想找出能夠便宜又簡單的製造方法，或是製造出不會上癮和其他副作用的藥物種類，但這並不是件容易的事，因為植物本身生長週期就慢，不過「把 BIA 製成路徑轉進微生物中的話，就能大大減少研發藥物的成本，因為我們可以操作酵母菌的基因，然後快速得到試驗結果。」發表在 Nature Chemical Biology 的作者，目前也是加州柏克萊大學的博士生 William DeLoache 說道 [1, 4]。

這個技術其實之前已經成功用來製造抗瘧疾藥物(antimalarial) artemisinin，但用在製造管制麻醉藥上則是第一回，用酵母菌生產嗎啡的研究從 2009 年時就已經開始，研究主持人為加拿大 Concordia University 的微生物學家 Vincent Martin，也是發表在 PLOS ONE 那邊論文的通訊作者 [1, 3]。跟抗瘧疾藥 artemisinin 製成需要五個反應的過程比起來，嗎啡複雜得多，要到十五個化學反應，研究學者們通常分成兩個部分，第一個部分是把胺基酸 tyrosine 轉換成 S-reticuline（下圖 a），從這裡開始則是第二部分的關鍵分歧點，S-reticuline 可以轉換成嗎啡或 codeine，或是轉換成抗生素或抗癌藥物（下圖 b），如果要轉換成嗎啡，S-reticuline 則需先轉換成 R-reticuline，之後再轉換成 thebaine，最後變成嗎啡 [1, 3]。


圖：在罌粟花中(a)和基改酵母菌中(b) reticuline 產生過程發生的化學反應。(Fossati et al, PLOS ONE 2015)

去年，美國加州史丹福大學的研究主持人 Christina Smolke 發表說他們給酵母菌需要的酵素，使其能完成第二部分的最後步驟：把 thebaine 轉換成嗎啡。而上個月，Martin 則在 PLOS ONE 上發表說他們已改造好酵母菌的基因，使其能完成所有第二部分的反應，把 R-reticuline 轉換成嗎啡。不過至此，第一部分的困難還未克服，把葡萄糖轉(glucose)換成 tyrosine 很簡單，因為天然酵母菌本身就會做此轉換，但是把 tyrsoine 轉換成 S-reticuline 並不容易。2011 年的時候，有日本團隊表示他們能夠在大腸桿菌 E. coli 中完成第一部分，但在酵母菌中轉換的效果不是很好，最大的瓶頸是把 tyrosine 轉換成 L-Dopa [1]。不過呢，柏克萊大學的生物工程學家 John Dueber 和 DeLoache 在做另一個研究計畫時，意外發現有個叫 DOPA dioxygenase 的酵素能把 L-Dopa 轉呈黃色的色素，會讓酵母菌變成黃黃的，於是他們就想到用 DOPA dioxygenase 來找能夠把 tyrosine 轉換成 L-Dopa 的酵素 [1, 4]。接著，他們便和 Martin 的團隊合作，發現甜菜(sugar beets)的一個叫 tyrosine hydroxylase 的酵素能在酵母菌裡把 tyrosine 轉換成 L-Dopa，他們也做了不同的突變種，然後用 DOPA dioxygenase 來測試看哪個突變種的效果最好，能夠產生最多的 L-Dopa [1]。


圖：基因改造過，擁有 DOPA dioxygenase 基因的酵母，產生 L-DOPA 後會把酵母菌染成黃色。(DeLaoche et al, Nature Chemical Biology 2015)

到此為止，待解的化學反應只剩第一部分和第二部分的銜接點，把 S-reticuline 轉換成 L-reticuline 的步驟（下圖），不過這個似乎也成功在即，加拿大卡加利大學 Univ of Calgary 的博士生 Beaudoin 在他的畢業論文摘要中表示，他們發現了一種植物酵素能在酵母菌中把 S-reticuline 轉換成 L-reticuline，如果真的可行的話，研究學者們就能把所有需要的酵素轉進酵母菌當中，測試它是否能完成所有的化學反應，也就是把最初的葡萄糖轉換成最終產物 -- 嗎啡。研究者之一的 Dueber 說，他認為這在未來的兩到三年中可以完成。[1, 5]


圖：基改酵母菌中從葡萄糖(glucose)轉換成嗎啡的過程。(Nature Comment 2015)

基改過的酵母菌可以被人輕易拿來使用，因為酵母菌很好養也容易操作，如果酵母菌能生產十克(10g)的嗎啡，則使用者只要喝 1-2ml 發酵出來的液體便會達到處方籤的標準劑量。要想取代現有的生產系統，用酵母菌生產嗎啡的技術需能夠有效降低成本，目前大量配種繁殖的罌粟花品種，使嗎啡價格在 2001-2007 年之間的降低了 20%，為一公斤美金 $300-500 。目前嗎啡的非法販售管道有二，一是醫師處方的止痛劑（像是 oxycodone 或 hydrocodone）被盜，或是由病人合法取得，但非法賣出；二則是在某些國家，例如阿富汗、緬甸、寮國和墨西哥等國非法種植和製成海洛因，然後由犯罪集團賣出。酵母產出的技術可能因為酵母菌容易隱藏、生長和運送，而使得在北美和歐洲這些需求量高的國家，嗎啡被濫用的情況增高 [2]。因此，在這項研究成果有望之際，Dueber 和 Martin 在一年前便找上 Oye 尋求他的意見，如何使這個研究結果在幫助醫療之餘，不至於被非法濫用。Oye 在《Nature》上給了幾點建議，第一是給基改酵母加入 marker，讓它在實驗室之外的設備難以被培養，例如需要某個特定的養分（nutrient selection marker），或是加入特別的 marker 用以追蹤。二是管制來要基因序列的人，雖然說這種非法販毒集團應該不會這麼搞剛還要序列自己基改。再來是管制培養基改酵母菌的場所，最後則是立法管理 [2]。

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本魯覺得這真是個聰明的技術，因為光是那十五個化學反應就讓人覺得製造嗎啡是個麻煩的過程，如果全部交給酵母菌來做，我們只要負責讓它長的話，那真的超輕鬆容易的阿，因為酵母菌不難養，而且培養的成本也不高，此法值得拿來用在製造其他難合成又高成本的藥物上阿。

這個研究的最後階段如果成功的話，對於大量生產來用在醫療上應該是大有助益，不過因為它的方便性，要是不小心流出實驗室外，被濫用的可能性也非常高，這也是目前所憂慮的地方。是說反過來想，要是基改酵母真的流出去，培養和製造門檻又低，其實需要的人可以自己養酵母就好了，根本不需要跟販毒集團買阿，這樣販毒集團還有搞頭嗎？因為人人都可自己養酵母，而且只要拿到一點點就可以養出一堆酵母，根本沒賺頭阿，是吧？

PS. 話說可以合法販賣藥用大麻後，溫哥華的大麻店真是如雨後春筍般冒出來阿，方圓五公里內可以有五、六家，溫哥華人有這麼需要大麻嗎？然後，看到這則新聞後，覺得本魯應該要來研究用酵母菌製造大麻，不但可以省水省電省土地，還可以賺 $$，有人要投資嗎？科科~~ XD


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References

1. RF Service. Researchers closer to engineering yeast that make morphine, spurring worries. Science News Insider (2015)

2. KA Oye, JCH Lawson & T Bubela. Drugs: Regulate 'home-brew' opiates. Nature Comment (2015)

3. E Fossati et al. Synthesis of Morphinan Alkaloids in Saccharomyces cerevisiae. PLOS ONE (2015)

4. WC DeLoache et al. An enzyme-coupled biosensor enables (S)-reticuline production in yeast from glucose. Nature Chemical Biology (2015)

5. GAW Beaudoin. Characterization of Oxidative Enzymes Involved in the Biosynthesis of Benzylisoquinoline Alkaloids in Opium Poppy (Papaver somniferum). PhD Thesis, University of Calgary (2015), unpublished.