Tamiflu 克流感有效嗎？

最近這一波流感真是來勢洶洶阿，連我和我媽至少五年沒感冒過的都病了(不過也可能是普通感冒而已就是了)。上個月底 Nature 引述了一篇發表於 Lancet 的研究 [1, 2]，用已發表和未發表的臨床數據來分析爭議多時的 Tamiflu（克流感）到底有沒有效，值不值得世界各國的政府花大筆的經費囤積克流感來應付這一波的流行感冒。克流感的學名藥是 oseltamivir，由瑞士羅氏(Roche)藥廠生產，它和英國的 GSK 的瑞樂莎(Relenza, zanamivir)都是流感病毒的神經胺酸脢抑制劑（neuraminidase inhibitors）。

為什麼會有爭議？

比起克流感是否能夠抗流感，更引起爭議的是它能不能「有效」的抗流感。事情是怎麼發生的呢？首先是研發克流感的羅氏藥廠拒絕給獨立科學家克流感的臨床資料，這使得克流感成為科學家們在爭取公開各個藥品臨床資料的事件中成為焦點。科學家中較有名的像是 Cochrane 的機構和期刊 BMJ 都認為製藥業會扭曲醫學研究成果，對自己的產品誇大其實，而克流感就是其中一例，有些人則認為 Cochrane 和 BMJ 的分析並沒有對克流感的真實效用給予公平的評價 [3]。

最新的研究多了什麼資訊？

這篇發表在 Lancet 的研究論文用的資料是由羅氏藥廠提供的，羅氏也提供了一些研究資金，除此之外便沒有其他涉入。根據 Lancet 的說法，這次的研究用 "meta-analysis" 的方式綜合了所有不同的臨床資料，可說是目前為止最完整的分析。

由密西根大學(University of Michigan in Ann Arbor)的流行病學家 Arnold Monto 所領導的團隊，分析了九組臨床資料，總共包括 4328 位試驗者，其中服用安慰劑的(placebo)的流感症狀平均持續了五天多左右，而服用了克流感的病患（一天服用兩次 75mg 的成人）則在第四天後則覺得好了，另外他們也發現克流感使最後須要進醫院治療的機率降低了 63%。

【補充】結果摘要：跟服用安慰劑的相比，服用克流感的病患症狀持續長度由 122.7 小時減短到 97.5 小時，下呼吸道的併發症的發生率和住院率有下降，但噁心反胃和嘔吐的(副作用)症狀增加了。

不過，這個結論好像有點熟悉....

去年由 Cochrane 發表在 BMJ 的兩篇論文，其研究也是集合了多個臨床試驗做分析，結果發現有服用和沒服用克流感的相比，流感症狀平均由七天減為 6.3 天，或者說是減少了十七個小時，但最後入院治療的機率兩者則沒有什麼差別 [3]。

【補充】Cochrane 去年四月發表在 BMJ 的兩篇論文是分別針對克流感和瑞樂沙，研究指出兩者皆只有一點效用，這個結論對長久以來認為「神經胺酸酶抑制劑能有效對抗流感病毒」的假設無異是種打臉，它的效用被強化了，而副作用被淡化了。不過，這兩篇論文的結論也被不少流感的研究學者反駁，認為他們的統計和樣本量不夠完整。克流感是治療流感的主要處方簽，因此英國 Imperial College London 的上呼吸系統感染中心(Centre for Respiratory Infection)主任 Peter Openshaw 擔心媒體過份的負面報導會讓民眾對此類藥物失去信任。這兩個藥已被確認是可以減短和減輕病症，但爭議點是在於它們能否減低併發症和住院率，論文作者和 BMJ 皆表示並未有證據顯示藥物有此效用，也讓他們質疑 2000 年中的時候，政府大量堆積藥物以對抗致死率有六成的 H5N1 禽流感大流行的作法是否是對的。英國牛津大學教授，同時也是論文共同作者 Carl Heneghan 說並沒有證據顯示這兩個藥物可以預防流感大流行，大量囤積藥物可能只是把錢丟進水溝裡而已。事實上這兩篇論文的結論並不讓人驚訝，倒是媒體斷章取義或過份簡略了研究的結論，例如克流感確實平均能減短病症十七個小時，但有媒體卻寫「只有半天」，會讓人覺得這兩個藥物好像真的一點用都沒有。

所以克流感有效嗎？

已發表的論文並沒有特別建議或反對用克流感治療流感，不過兩個研究團隊都發現它有嚴重的副作用，包括噁心反胃和嘔吐。發表在 Lancet 的論文表示克流感的確有些效用，但其效用否足以讓其副作用被接受，仍需要仔細考慮。

媒體報導有時會過分解讀 BMJ 的研究結果表示克流感沒用，或是引用其研究論文的共同作者，同時也是英國牛津大學的實證醫學中心主任(Centre for Evidence-Based Medicine) Heneghan 去年說政府花大筆錢在囤積克流感是把錢丟到水溝裡的話，但其論文本身只是說研究結果「提供了一個質疑囤積 oseltamivir 必要性.... 還有它在臨床上被用為抗流感藥的點」。

最新的研究獨立性夠嗎？

這要看你相信誰。Cochrane 的審查者，同時也是 BMJ 那篇 "meta-analysis" 分析研究的共同作者 Tom Jefferson 說，發表在 Lancet 的研究是由 Roche 所贊助的，以及其中有些作者是業界人士，是不可否認的事實。四位作者中有兩個收了羅氏藥廠的錢，其中一個是在 Gilead Sciences 的業界人士，同時還是 Tamiflu 研發者，之後把專利賣給羅氏。

「他們並不中立。」Jefferson 說道。

London School of Hygiene and Tropical Medicine 的醫學統計學家 Stuart Pocock 和論文的其中一位不同意這個說法，他表示羅氏並沒有介入實驗設計。雖然論文的其中一位共同作者和公司有關聯，但他的經驗對一個好的研究是重要的，他說，「需要一位對流感病毒極為了解的共同作者，如果過份避諱是危險的，過份獨立反而會忽略掉該注意的事。」

原句："There’s a great danger independence becomes ignorance if you push it too far."（好難翻，放原句上來。）

那我們接下來要做什麼？

Jefferson 說發表在 Lancet 的研究並沒有提供克流感新的資訊，「他們說的之前就已經說過了」。Pocock 則反駁說他們是第一個用完整的臨床資料的研究，所以應該可以解開任何關於藥物風險和其效用的疑慮。他說，現在就看制度規劃者和健康經濟學家決定該如何把這些實證轉成制度面。

Pocock 補充道，「這可能會在兩者之間形成一股對立面，一方是替自己辯護的藥廠想要宣傳他們的藥，另一方則是激進者想主張藥廠的任何發現都是不合理的。但現實狀況是客觀的證據是介於兩個極端之間。」





【註】看了這篇才知道有這個機關(或說是團體)，這是一個獨立的非營利機構，沒有所謂的辦公室或總部，也不屬於任何人或國家，所有人可以加入，目的在幫助大家了解醫學資料，有點像是台灣 g0v 零時政府的運作方式。





References

1. Daniel Cressey. Analysis of trial data revives flu-drug row. Nature (2015)

2. J Dobson et al. Oseltamivir treatment for influenza in adults: a meta-analysis of randomised controlled trials. The Lancet (2015)

3. Declan Butler. Tamiflu report comes under fire. Nature (2014)