原來稻草髮也是一種症狀 -- "uncombable hair syndrome (UHS)"，這種頭髮的特徵就是又乾又毛躁，顏色偏淡，如果你看頭髮的斷面的話，它是三角形或心形的。（直法的斷面是圓形，捲髮是橢圓。）不過跟正常頭髮比的話，並沒有比較易裂，而且隨著年紀徵長，髮質會跟著改善。
2016年12月28日 星期三
果蠅的萬聖節基因
雖然萬聖節已經過去快兩個月了，不過我這兩天才把這篇拿來看一下，看了才知道有 Halloween genes，他們是果蠅的一組控制胚胎生長的基因，包括有：
酵素參與順序和功能如下圖。
(Figure: JT Warren et al, PNAS 2002)
這些基因屬於 cytochrome P450 superfamily (CYPs)，參與用膽固醇(cholesterol)製造蛻皮激素(ecdysteroid)的過程，這個過程最後的產品是 20E，是主要的 molting hormone。如果這些基因有突變，會造成生長過程中 exoskeleton 出現問題，胚胎會在 exoskeleton 成長完之前就死掉了，除此之外，在顯微鏡下，突變的幼蟲外皮因為沒有分化完成，外觀符合人們對萬聖節的想像而因此得名，發現這些基因的幾位也因此得了 1995 年的諾貝爾獎。
"no differentiation of cuticle and head skeleton” (disembodied), “only head skeleton visible” (haunted), and “mouth parts and denticles poorly differentiated” (mummy)
Article:
J Cohen, A gory tale behind the origin of ‘Halloween genes’. Science Magazine (2016)
Papers:
C Nüsslein-Volhard & E Wieschaus, Mutations affecting segment number and polarity in Drosophila. Nature (1980)
JT Warren et al, Molecular and biochemical characterization of two P450 enzymes in the ecdysteroidogenic pathway of Drosophilamelanogaster. PNAS (2002)
LI Gilbert, Halloween genes encode P450 enzymes that mediate steroid hormone biosynthesis in Drosophila melanogaster. Molecular & Cellular Endocrinology (2004)
Other references:
FlyBase: HALLOWEEN GENES
| Gene | Gene Name | Function |
|---|---|---|
| spo | pook, Cyp307a1 | converts 7-dehydrocholesterol (7dC) to Δ4-diketol |
| spok | spookier, Cyp207a2 | works with gene product of spo |
| phm | phantom, Cyp306a1, exo | microsomal 25-hydroxylase, converts 2,22,25dE-ketodiol to 2,22dE-ketotriol (2,22dE) |
| dib | disembodied, Cyp302a1 | converts 2,22,dE-ketotriol to 2-deoxyecdysone (2dE) |
| sad | shadow, Cyp315a1 | converts 2-deoxyecdysone to ecdysone (E) |
| shd | shade, Cyp314a1 | converts ecdysone to 20-hydroxyecdysone (20E) |
酵素參與順序和功能如下圖。
(Figure: JT Warren et al, PNAS 2002)
這些基因屬於 cytochrome P450 superfamily (CYPs)，參與用膽固醇(cholesterol)製造蛻皮激素(ecdysteroid)的過程，這個過程最後的產品是 20E，是主要的 molting hormone。如果這些基因有突變，會造成生長過程中 exoskeleton 出現問題，胚胎會在 exoskeleton 成長完之前就死掉了，除此之外，在顯微鏡下，突變的幼蟲外皮因為沒有分化完成，外觀符合人們對萬聖節的想像而因此得名，發現這些基因的幾位也因此得了 1995 年的諾貝爾獎。
"no differentiation of cuticle and head skeleton” (disembodied), “only head skeleton visible” (haunted), and “mouth parts and denticles poorly differentiated” (mummy)
Article:
J Cohen, A gory tale behind the origin of ‘Halloween genes’. Science Magazine (2016)
Papers:
C Nüsslein-Volhard & E Wieschaus, Mutations affecting segment number and polarity in Drosophila. Nature (1980)
JT Warren et al, Molecular and biochemical characterization of two P450 enzymes in the ecdysteroidogenic pathway of Drosophilamelanogaster. PNAS (2002)
LI Gilbert, Halloween genes encode P450 enzymes that mediate steroid hormone biosynthesis in Drosophila melanogaster. Molecular & Cellular Endocrinology (2004)
Other references:
FlyBase: HALLOWEEN GENES
2016年12月17日 星期六
關於性別：真的只有男、女兩種嗎？
2010 年的時候， 一位 46 歲的婦人到臨床遺傳學家 Paul James 位於澳洲皇家墨爾本醫院(Royal Melbourne Hospital)的診間，想要看羊膜穿刺的結果，然而令人訝異的是這位婦人有一半的身體細胞是男的，就是帶有 XY 染色體，另一半身體的細胞則是女的，帶有 XX 染色體。這位婦人到了快年快半百、要生第三胎的時候，才發現原來自己有一半的身體是男的！
一直以來，大家都認為如果你有 Y 染色體，你就是男的，沒有的話就是女的，但醫生一直以來都知道，有些人並沒有這麼明確的界線。Sex chromsome 表現出的是一種，但性腺(gonads)或性特徵則是另一種，這種情況叫 intersex，或是叫 DSD (disordoer of sex development)。通常遇到這種情況，父母都會陷入不知道要把自己小孩當女孩帶，還是當男孩帶的困境。目前有學者說，一百位中會有一位出現某種(程度) DSD 的情況，但嚴重到達到醫學標準的則是四千五百分之一(1/4500)。隨著科技的進步，研究發現幾乎每個人的身體裡都會帶有一些和自己性別不同的細胞。2012 年的時候，西雅圖華盛頓大學的免疫學家 Lee Nelson 和她的團隊在一位女性大體的大腦裡，發現帶有 XY 染色體的細胞。
“I think there's much greater diversity within male or female, and there is certainly an area of overlap where some people can't easily define themselves within the binary structure,” says John Achermann, who studies sex development and endocrinology at University College London's Institute of Child Health.
“The main problem with a strong dichotomy is that there are intermediate cases that push the limits and ask us to figure out exactly where the dividing line is between males and females,” says Arthur Arnold at the University of California, Los Angeles, who studies biological sex differences. “And that's often a very difficult problem, because sex can be defined a number of ways.”
胚胎在六個禮拜以前都沒明顯差別，第六週開始性腺會開始發展成 ovary 或是 testis。如果發展成 testis，它會分泌 testosterone 幫助生長男性器官，它同時也會分泌其他賀爾蒙讓 uterus 萎縮。如果性腺發展成 ovary，則會分泌 ostrogen，缺少 testosterone 的結果則是讓男性器官萎縮。這期間只要有任何環節出錯，就會對一個人的性別產生巨大影響。影響性腺的基因突變可以造成帶有 XY 染色體的人有女性特徵，反之亦然。
因為社會的壓力，讓生下來有明顯 DSD 特徵的人必須要做手術讓自己的性別變得(看起來)正常，而這會遇到一個困難，醫生或父母要怎麼為有 DSD 的嬰兒決定他將來的性別？
2013 年的時候有一個這樣的官司，有個 DSD 的小孩在十六個月大的時候，醫生幫他動了手術讓他成為女孩，但是當女孩八歲大的時候，開始認為自己是個男生，並且要求當一個男生。到現在女孩已經十歲了，官司還在打。
"Yet if biologists continue to show that sex is a spectrum, then society and state will have to grapple with the consequences, and work out where and how to draw the line. Many transgender and intersex activists dream of a world where a person's sex or gender is irrelevant."
1990 年的時候，科學家發現一個控制性別的關鍵基因 SRY，這個基因可以控制性腺變成 ovary 還是 testis。除了 SRY 之外，後來又陸續發現好幾個控制性別的基因。兒科醫生兼遺傳學家 Eric Vilain，因為對生物性別的生成和複雜感到興趣，在 1990 年的時候加入巴黎 Pasteur Institute 遺傳學家 Marc Fellous 的團隊，那時正在研究 Y chromsome 上面的 SRY gene，Vilain 負責研究造成 DSD 的原因。1995 年的時候，Vilain 離開巴黎赴在 UCLA 的教職，繼續 DSD 的研究。不過，關於 homosexuality 的研究是充滿爭議的，宗教保守者認為這是因為科學家想讓同志合法化，而同志則擔心會讓大眾誤解而想要去矯正他們的性向。來自兩方的聲音，讓 Vilain 和他的同事在做這方面研究時都充滿壓力。不過因為他的研究，不但讓他站在同志運動的最前線，也吸引來不少 LGBTQ 的學生。XD
"Biologists may have been building a more nuanced view of sex, but society has yet to catch up. True, more than half a century of activism from members of the lesbian, gay, bisexual and transgender community has softened social attitudes to sexual orientation and gender. Many societies are now comfortable with men and women crossing conventional societal boundaries in their choice of appearance, career and sexual partner. But when it comes to sex, there is still intense social pressure to conform to the binary model."
看了這兩篇，以前學的 developmental biology 和 genetics 的記憶終於有點回來了。XD
最後我想說的是，當你對生命了解的越多，你就會發現自己知道的有多麽少，希望大家能用開放的心胸接納生命的多樣性，盡量不要用自己有限的知識替其他人設限。
以上節錄自這兩篇文章：
C Ainsworth, Sex redefined. Nature (2015)
S Reardon, The spectrum of sex development: Eric Vilain and the intersex controversy. Nature (2016)
一直以來，大家都認為如果你有 Y 染色體，你就是男的，沒有的話就是女的，但醫生一直以來都知道，有些人並沒有這麼明確的界線。Sex chromsome 表現出的是一種，但性腺(gonads)或性特徵則是另一種，這種情況叫 intersex，或是叫 DSD (disordoer of sex development)。通常遇到這種情況，父母都會陷入不知道要把自己小孩當女孩帶，還是當男孩帶的困境。目前有學者說，一百位中會有一位出現某種(程度) DSD 的情況，但嚴重到達到醫學標準的則是四千五百分之一(1/4500)。隨著科技的進步，研究發現幾乎每個人的身體裡都會帶有一些和自己性別不同的細胞。2012 年的時候，西雅圖華盛頓大學的免疫學家 Lee Nelson 和她的團隊在一位女性大體的大腦裡，發現帶有 XY 染色體的細胞。
“I think there's much greater diversity within male or female, and there is certainly an area of overlap where some people can't easily define themselves within the binary structure,” says John Achermann, who studies sex development and endocrinology at University College London's Institute of Child Health.
“The main problem with a strong dichotomy is that there are intermediate cases that push the limits and ask us to figure out exactly where the dividing line is between males and females,” says Arthur Arnold at the University of California, Los Angeles, who studies biological sex differences. “And that's often a very difficult problem, because sex can be defined a number of ways.”
胚胎在六個禮拜以前都沒明顯差別，第六週開始性腺會開始發展成 ovary 或是 testis。如果發展成 testis，它會分泌 testosterone 幫助生長男性器官，它同時也會分泌其他賀爾蒙讓 uterus 萎縮。如果性腺發展成 ovary，則會分泌 ostrogen，缺少 testosterone 的結果則是讓男性器官萎縮。這期間只要有任何環節出錯，就會對一個人的性別產生巨大影響。影響性腺的基因突變可以造成帶有 XY 染色體的人有女性特徵，反之亦然。
因為社會的壓力，讓生下來有明顯 DSD 特徵的人必須要做手術讓自己的性別變得(看起來)正常，而這會遇到一個困難，醫生或父母要怎麼為有 DSD 的嬰兒決定他將來的性別？
2013 年的時候有一個這樣的官司，有個 DSD 的小孩在十六個月大的時候，醫生幫他動了手術讓他成為女孩，但是當女孩八歲大的時候，開始認為自己是個男生，並且要求當一個男生。到現在女孩已經十歲了，官司還在打。
"Yet if biologists continue to show that sex is a spectrum, then society and state will have to grapple with the consequences, and work out where and how to draw the line. Many transgender and intersex activists dream of a world where a person's sex or gender is irrelevant."
1990 年的時候，科學家發現一個控制性別的關鍵基因 SRY，這個基因可以控制性腺變成 ovary 還是 testis。除了 SRY 之外，後來又陸續發現好幾個控制性別的基因。兒科醫生兼遺傳學家 Eric Vilain，因為對生物性別的生成和複雜感到興趣，在 1990 年的時候加入巴黎 Pasteur Institute 遺傳學家 Marc Fellous 的團隊，那時正在研究 Y chromsome 上面的 SRY gene，Vilain 負責研究造成 DSD 的原因。1995 年的時候，Vilain 離開巴黎赴在 UCLA 的教職，繼續 DSD 的研究。不過，關於 homosexuality 的研究是充滿爭議的，宗教保守者認為這是因為科學家想讓同志合法化，而同志則擔心會讓大眾誤解而想要去矯正他們的性向。來自兩方的聲音，讓 Vilain 和他的同事在做這方面研究時都充滿壓力。不過因為他的研究，不但讓他站在同志運動的最前線，也吸引來不少 LGBTQ 的學生。XD
"Biologists may have been building a more nuanced view of sex, but society has yet to catch up. True, more than half a century of activism from members of the lesbian, gay, bisexual and transgender community has softened social attitudes to sexual orientation and gender. Many societies are now comfortable with men and women crossing conventional societal boundaries in their choice of appearance, career and sexual partner. But when it comes to sex, there is still intense social pressure to conform to the binary model."
看了這兩篇，以前學的 developmental biology 和 genetics 的記憶終於有點回來了。XD
最後我想說的是，當你對生命了解的越多，你就會發現自己知道的有多麽少，希望大家能用開放的心胸接納生命的多樣性，盡量不要用自己有限的知識替其他人設限。
以上節錄自這兩篇文章：
C Ainsworth, Sex redefined. Nature (2015)
S Reardon, The spectrum of sex development: Eric Vilain and the intersex controversy. Nature (2016)
海馬為什麼會長的那麼奇怪？
為什麼海馬會長的那麼奇怪？科學家定序了海馬 tiger tail (Hippocampus comes) 所有的 DNA (共 695Mb, 預測有 23,458 個基因)，和其他的硬骨魚(teleost fish)基因比較後[註]，發現海馬少了和多了幾個關鍵基因。
1. P/Q-rich SCPP gene: toothless (edentulism)
- 海馬和 pipefish 都沒有牙齒，其他沒有牙齒的動物有鳥類和烏龜，有都發現牠們的 P/Q-rich SCPP 因為突變而失去功能(inactive)。
- 海馬沒有 P/Q-rich SCPP 可能是造成牠們小嘴和下顎變成管狀的原因。
2. tbx4 gene: loss of pelvic fins
- 此基因在哺乳類動物中被認為控制後腿生長，如果老鼠的 tbx4 失去功能，會無法長成後腿。
- 斑馬魚的 tbx4 被拿掉後，便沒有長出 pelvic fins。
- 海馬沒有 tbx4 可能是導致牠們有長尾和盔甲似身軀的原因。
3. C6AST subfamily of astascin metalloproteases: hatching of embryos - 這個蛋白家族中的其中一個蛋白 pastn，在 pipefish 的公魚腹袋(brood punch)中高度表現，可能是造成牠們孵蛋的原因。
- 公的海馬腹部在中、晚期懷孕時也高度表現 pastn 蛋白。
- 海馬有六種 pastn 基因：pastn1 to pastn6
註：teleost family Syngnathidae 總共有約三百種(species)，包括有 seahorses, pipefishes and seadragons。其中 seahorses 和 pipefishes 都是公的孵蛋。
看了以後，我非常想在其他公魚不孵蛋的種類的公魚中植入 pastn genes，看能不能讓牠們孵蛋。
Article:
R Lallensack, The genes that make seahorses so weird. Science (2016)
Paper:
Q Lin et al, The seahorse genome and the evolution of its specialized morphology. Nature (2016)
1. P/Q-rich SCPP gene: toothless (edentulism)
- 海馬和 pipefish 都沒有牙齒，其他沒有牙齒的動物有鳥類和烏龜，有都發現牠們的 P/Q-rich SCPP 因為突變而失去功能(inactive)。
- 海馬沒有 P/Q-rich SCPP 可能是造成牠們小嘴和下顎變成管狀的原因。
2. tbx4 gene: loss of pelvic fins
- 此基因在哺乳類動物中被認為控制後腿生長，如果老鼠的 tbx4 失去功能，會無法長成後腿。
- 斑馬魚的 tbx4 被拿掉後，便沒有長出 pelvic fins。
- 海馬沒有 tbx4 可能是導致牠們有長尾和盔甲似身軀的原因。
3. C6AST subfamily of astascin metalloproteases: hatching of embryos - 這個蛋白家族中的其中一個蛋白 pastn，在 pipefish 的公魚腹袋(brood punch)中高度表現，可能是造成牠們孵蛋的原因。
- 公的海馬腹部在中、晚期懷孕時也高度表現 pastn 蛋白。
- 海馬有六種 pastn 基因：pastn1 to pastn6
註：teleost family Syngnathidae 總共有約三百種(species)，包括有 seahorses, pipefishes and seadragons。其中 seahorses 和 pipefishes 都是公的孵蛋。
看了以後，我非常想在其他公魚不孵蛋的種類的公魚中植入 pastn genes，看能不能讓牠們孵蛋。
Article:
R Lallensack, The genes that make seahorses so weird. Science (2016)
Paper:
Q Lin et al, The seahorse genome and the evolution of its specialized morphology. Nature (2016)
2016年11月27日 星期日
同性戀和愛滋病有關係嗎？
前幾天某反同婚的朋友拿出一個衛福部的報告說，同性戀得 AIDS 的比例比較高，而我記得之前有個 seminar 的講者也有講到(雖然我忘了那次演講的題目是什麼)，不過以病毒學的角度來看，這不合理啊，因為病毒傳染是 species-specific，不是 sex-specific，如果是一樣的傳染途徑，應該是不管性別，所有的性行為都是一樣的機率，於是剛剛就孤狗了一下看有沒有全球性的報告，而不是只有台灣的。全球的當然就是先到 WHO 官網上去找找看，結果發現因為 AIDS 的最大人口都是在非洲，所以主要以非洲為主，不過大家以為的 MSM (men who have sex with men) 為主要傳染途徑其實是因地而異的 [1]，在非洲或東南亞國家，愛滋是因 MSM 傳染的比例比較少 [2]，主要是以多重性伴侶和 drug injection 為主，而在西方國家或高收入國家，才是以 MSM 為主要傳染途徑。
為什麼會有這種區別呢？以目前的資料看來，是因為非洲和東南亞的性行為的安全措施觀念還不普遍，所以在各種傳染途徑都是相同競爭的情況下，多重性伴侶(也就是 heterosexual 為主)的愛滋人口還是最多的，在高收入高開發國家，因為性行為的安全措施觀念已經普及，所以這條傳染途徑被大大降低了，但是為什麼 MSM 得愛滋的比例還是比較高呢？Cold Spring Harbour 的研究報告中說 [2]：
"Both behavior and biology are relevant to the MSM epidemic. Multiple sexual partners, use of recreational drugs and alcohol proximate to sex, and the practice of unprotected anal intercourse all increase HIV risk markedly. Rectal exposure to HIV is more likely to infect than vaginal exposure (Powers et al. 2008; Boily et al. 2009; Baggaley et al. 2010). This is likely owing to the large surface area and thin epithelial layer of the rectum, its capacity for fluid absorption, trauma during anal sex, and the high numbers of immunological target cells in the gastrointestinal tract (Dandekar 2007; Brenchley and Douek 2008)."
這也是為什麼 AIDS 在高開發國家的傳染途徑，即便是在同性戀之間，也還是以男性為主，而不在於女性之間。總結來說，愛滋的傳染在性行為上，跟是否 heterosexual 還是 homosexual 沒太大關係，主要是因為沒有安全措施的性行為，如果 MSM 的保護措施普遍化的話，應該是可以降到和 heterosexual 差不多，根據 Cold Spring Harbor 的資料：
"Despite the worrisome trends among MSM as a whole, the proportion of all reported HIV/AIDS cases that have occurred among White MSM in the United States has dropped markedly from the 80% range in the early 1980s to 25% in 2010."
所以其實拿同性戀的愛滋比例高來反對是沒有道理的，因為重點不在是同性還是異性，而是在於性行為是否有做安全措施。（如果大家這麼怕得到愛滋，可以萬人連署，請總統下令全面禁止性行為。）
"It is thought that the more pragmatic sexual education approaches in Europe and Australia, with structural changes like widespread provision of condom dispensing machines in bathrooms, may explain why the heterosexual epidemic among heterosexuals has been lower than in the United States where comprehensive sex education and condom advertising and distribution have been comparatively curtailed (Dworkin and Ehrhardt 2007)."
參考資料：
1. WHO UNAIDS Global AIDS Update 2016
2. WHO: Understanding the modes of transmission model of new HIV infection and its use in prevention planning
3. SH Vermund and AJ Leigh-Brown, The HIV Epidemic: High-Income Countries. Cold Spring Harb Perspect Med (2012)
為什麼會有這種區別呢？以目前的資料看來，是因為非洲和東南亞的性行為的安全措施觀念還不普遍，所以在各種傳染途徑都是相同競爭的情況下，多重性伴侶(也就是 heterosexual 為主)的愛滋人口還是最多的，在高收入高開發國家，因為性行為的安全措施觀念已經普及，所以這條傳染途徑被大大降低了，但是為什麼 MSM 得愛滋的比例還是比較高呢？Cold Spring Harbour 的研究報告中說 [2]：
"Both behavior and biology are relevant to the MSM epidemic. Multiple sexual partners, use of recreational drugs and alcohol proximate to sex, and the practice of unprotected anal intercourse all increase HIV risk markedly. Rectal exposure to HIV is more likely to infect than vaginal exposure (Powers et al. 2008; Boily et al. 2009; Baggaley et al. 2010). This is likely owing to the large surface area and thin epithelial layer of the rectum, its capacity for fluid absorption, trauma during anal sex, and the high numbers of immunological target cells in the gastrointestinal tract (Dandekar 2007; Brenchley and Douek 2008)."
這也是為什麼 AIDS 在高開發國家的傳染途徑，即便是在同性戀之間，也還是以男性為主，而不在於女性之間。總結來說，愛滋的傳染在性行為上，跟是否 heterosexual 還是 homosexual 沒太大關係，主要是因為沒有安全措施的性行為，如果 MSM 的保護措施普遍化的話，應該是可以降到和 heterosexual 差不多，根據 Cold Spring Harbor 的資料：
"Despite the worrisome trends among MSM as a whole, the proportion of all reported HIV/AIDS cases that have occurred among White MSM in the United States has dropped markedly from the 80% range in the early 1980s to 25% in 2010."
所以其實拿同性戀的愛滋比例高來反對是沒有道理的，因為重點不在是同性還是異性，而是在於性行為是否有做安全措施。（如果大家這麼怕得到愛滋，可以萬人連署，請總統下令全面禁止性行為。）
"It is thought that the more pragmatic sexual education approaches in Europe and Australia, with structural changes like widespread provision of condom dispensing machines in bathrooms, may explain why the heterosexual epidemic among heterosexuals has been lower than in the United States where comprehensive sex education and condom advertising and distribution have been comparatively curtailed (Dworkin and Ehrhardt 2007)."
參考資料：
1. WHO UNAIDS Global AIDS Update 2016
2. WHO: Understanding the modes of transmission model of new HIV infection and its use in prevention planning
3. SH Vermund and AJ Leigh-Brown, The HIV Epidemic: High-Income Countries. Cold Spring Harb Perspect Med (2012)
2016年11月18日 星期五
學術倫理案件：PubPeer vs. WSU 教授論文造假 (updated)
台大醫學院造假的新聞出來後，今天剛好看見這一篇新聞，其實也不算新，事情發生在兩年前，只是這兩天有新進展。是說兩年前有人用暱名在 PubPeer 質疑兩篇 WSU (Wayne State University) Dr. Sarkar 實驗室的論文有造假的嫌疑，結果之後這兩篇被刪掉了，匿名者於是問 PubPeer 的管理者為什麼刪他的文，管理者回說因為收到 legal threat，覺得再這樣下去要是對方提告，法院可能要求 PubPeer 公開匿名者身份，所以便把匿名者的那兩篇文章刪了。
August 2014: PubPeer Threatened with Legal Action
事情發生的隔天，The Scientist 報導了這件事，當時這篇新聞並沒有寫發出 legal threat 的人是誰。
October 2014: Pathologist Sues PubPeer Users
但是一個月後，則由 Dr. Sarkar 的律師 Nicholas Roumel 公開向 PubPeer 提告，說這件事害 Dr. Sarkar 失去了工作，密西西比大學撤銷了原本要給他的終身教職(tenured professorship)，這包括了 75 萬的 start-up package，35 萬的年薪和一萬五千塊的搬家費，另外提供一間實驗室、一間辦公室，兩個 RA 和一位行政等等。Sarkar 原本八月要開始在密西西比大學的新工作，於是在五月就辭了在 WSU 的教職，也準備好搬家了，但是在六月的時候收到密西西比大學的信說要終止給他的 offer，原因是收到來自 PubPeer.com 的轉寄匿名信，內含有關於他實驗室發表的論文的 posts。
March 2015: Judge Wants Info on PubPeer Commenter
這件事上了密西根法庭，法官要 PubPeer 提供匿名者的資料。
Oct 5, 2016: Michigan State Court of Appeals Hears Arguments in PubPeer Litigation
Dr. Sarkar 的律師要求 PubPeer 提供匿名者資料，認為他詆毀 Dr. Sarkar 的名譽，害他失去教職，但是 PubPeer 拒絕，認為這個案件關係重大，因為這代表是否以後可以匿名討論科學文獻。PubPeer 的律師 Alex Abdo 表示如果這場官司沒贏的話，他們將上訴到最高法院。
“When you’re talking about facts that are in the public domain, you’re stating your opinion,” he said. “And the First Amendment has always protected that right. Sometimes people disagree with the opinions of others, but we live in a free society. We don’t live in one in which the courts can be used to patrol the terms of scientific debate.”
Abdo 說 WSU 也開啟內部調查，確認 Dr. Sarkar 是否有造假 data。而匿名者 Clare Francis 也告訴 The Scientist [註]，如果他最後還是被要求公開身份，他就會直接指責 Dr. Sarkar 是個 fraudster，證據是他有 18 篇論文被撤。
At stake is the protection of anonymous post-publication peer review. “It’s extremely important that scientists feel as comfortable as possible participating in this conversation and giving their assessment of published research so that we can change the way that science is communicated,” Stell told The Scientist.
Oct 19, 2016: Investigation Finds Pathologist Guilty of Systemic Misconduct
WSU 內部調查發現 Dr. Sarkar 實驗室的確有 fabrication, falsification, and/or plagiarism of data 的情形 -- 在 Dr. Sarkar 的默許下，而他也用這些 data 申請到不少 funding，不過 Dr. Sarkar 否認了全部，說他發表的論文並沒有 falsification 的情形。
"Most of the allegations involved the reuse and relabeling of images in figures that were published in scientific journals, used to support grant applications, employed to communicate progress on funded projects, or printed in a patent application and dissertation. The images involved western blots, electrophoretic mobility shift assay (EMSA) data, cell culture photographs, and other research outputs."
調查委員會說，Dr. Sarkar 不能以因為太忙，所以沒注意或不知道實驗室發生什麼事來推卸責任，他既然是指導教授，就要負責實驗室正常運作，嚴格檢視和確認實驗資料和數據。
“The Investigation Committee concludes that Dr. Sarkar has no basis to claim that he did not know what was happening in his laboratory because he was too busy or not paying attention,” the report stated, referring to Sarkar’s responses to questions from the panel. “The evidence shows that Dr. Sarkar failed to establish or maintain standards of quality control in record keeping, or to exercise due diligence to correct unacceptable practices. The Committee concludes, based on an examination of the evidence, that Dr. Sarkar’s failures of mentorship and laboratory management rise to levels of recklessness that enable irresponsibility, uncritical collegiality, acceptance of poor laboratory practices indiscriminant [sic] awarding of authorships, and ultimately resulted in widespread research misconduct by him and others.”
Oct 19, 2016: Misconduct Finding Could Impact PubPeer Litigation
Oct 20, 2016: PubPeer Requests that Court Consider Misconduct Investigation
註：Clare Francis 是網路匿名代號，起源請見：What to Do About “Clare Francis”。
我是覺得既然都公開發表論文了，就要對自己發表的東西負責啊，理當讓大家檢視，是不是毀謗或無誣指偽造跟匿不匿名沒太大關係，科學本來就是讓人公開討論的，數據和圖片都公開在網路上，是不是偽造或是不是毀謗大家點進去看就知道了，如果最後法院判決要提供匿名者資料，這是說科學不能接收受公開討論嗎？
btw, 原來美國教授薪水年薪 35 萬啊阿阿~~
然後我覺得匿名者應該原本就是內部知情人士，只是看不慣很久了又不知道要到哪裡舉發，就直接在 PubPeer 舉發了。
12.07 update:
PubPeer wins closely watched legal battle over anonymous comments. Science Magazine (2016)
August 2014: PubPeer Threatened with Legal Action
事情發生的隔天，The Scientist 報導了這件事，當時這篇新聞並沒有寫發出 legal threat 的人是誰。
October 2014: Pathologist Sues PubPeer Users
但是一個月後，則由 Dr. Sarkar 的律師 Nicholas Roumel 公開向 PubPeer 提告，說這件事害 Dr. Sarkar 失去了工作，密西西比大學撤銷了原本要給他的終身教職(tenured professorship)，這包括了 75 萬的 start-up package，35 萬的年薪和一萬五千塊的搬家費，另外提供一間實驗室、一間辦公室，兩個 RA 和一位行政等等。Sarkar 原本八月要開始在密西西比大學的新工作，於是在五月就辭了在 WSU 的教職，也準備好搬家了，但是在六月的時候收到密西西比大學的信說要終止給他的 offer，原因是收到來自 PubPeer.com 的轉寄匿名信，內含有關於他實驗室發表的論文的 posts。
March 2015: Judge Wants Info on PubPeer Commenter
這件事上了密西根法庭，法官要 PubPeer 提供匿名者的資料。
Oct 5, 2016: Michigan State Court of Appeals Hears Arguments in PubPeer Litigation
Dr. Sarkar 的律師要求 PubPeer 提供匿名者資料，認為他詆毀 Dr. Sarkar 的名譽，害他失去教職，但是 PubPeer 拒絕，認為這個案件關係重大，因為這代表是否以後可以匿名討論科學文獻。PubPeer 的律師 Alex Abdo 表示如果這場官司沒贏的話，他們將上訴到最高法院。
“When you’re talking about facts that are in the public domain, you’re stating your opinion,” he said. “And the First Amendment has always protected that right. Sometimes people disagree with the opinions of others, but we live in a free society. We don’t live in one in which the courts can be used to patrol the terms of scientific debate.”
Abdo 說 WSU 也開啟內部調查，確認 Dr. Sarkar 是否有造假 data。而匿名者 Clare Francis 也告訴 The Scientist [註]，如果他最後還是被要求公開身份，他就會直接指責 Dr. Sarkar 是個 fraudster，證據是他有 18 篇論文被撤。
At stake is the protection of anonymous post-publication peer review. “It’s extremely important that scientists feel as comfortable as possible participating in this conversation and giving their assessment of published research so that we can change the way that science is communicated,” Stell told The Scientist.
Oct 19, 2016: Investigation Finds Pathologist Guilty of Systemic Misconduct
WSU 內部調查發現 Dr. Sarkar 實驗室的確有 fabrication, falsification, and/or plagiarism of data 的情形 -- 在 Dr. Sarkar 的默許下，而他也用這些 data 申請到不少 funding，不過 Dr. Sarkar 否認了全部，說他發表的論文並沒有 falsification 的情形。
"Most of the allegations involved the reuse and relabeling of images in figures that were published in scientific journals, used to support grant applications, employed to communicate progress on funded projects, or printed in a patent application and dissertation. The images involved western blots, electrophoretic mobility shift assay (EMSA) data, cell culture photographs, and other research outputs."
調查委員會說，Dr. Sarkar 不能以因為太忙，所以沒注意或不知道實驗室發生什麼事來推卸責任，他既然是指導教授，就要負責實驗室正常運作，嚴格檢視和確認實驗資料和數據。
“The Investigation Committee concludes that Dr. Sarkar has no basis to claim that he did not know what was happening in his laboratory because he was too busy or not paying attention,” the report stated, referring to Sarkar’s responses to questions from the panel. “The evidence shows that Dr. Sarkar failed to establish or maintain standards of quality control in record keeping, or to exercise due diligence to correct unacceptable practices. The Committee concludes, based on an examination of the evidence, that Dr. Sarkar’s failures of mentorship and laboratory management rise to levels of recklessness that enable irresponsibility, uncritical collegiality, acceptance of poor laboratory practices indiscriminant [sic] awarding of authorships, and ultimately resulted in widespread research misconduct by him and others.”
Oct 19, 2016: Misconduct Finding Could Impact PubPeer Litigation
Oct 20, 2016: PubPeer Requests that Court Consider Misconduct Investigation
註：Clare Francis 是網路匿名代號，起源請見：What to Do About “Clare Francis”。
我是覺得既然都公開發表論文了，就要對自己發表的東西負責啊，理當讓大家檢視，是不是毀謗或無誣指偽造跟匿不匿名沒太大關係，科學本來就是讓人公開討論的，數據和圖片都公開在網路上，是不是偽造或是不是毀謗大家點進去看就知道了，如果最後法院判決要提供匿名者資料，這是說科學不能接收受公開討論嗎？
btw, 原來美國教授薪水年薪 35 萬啊阿阿~~
然後我覺得匿名者應該原本就是內部知情人士，只是看不慣很久了又不知道要到哪裡舉發，就直接在 PubPeer 舉發了。
12.07 update:
PubPeer wins closely watched legal battle over anonymous comments. Science Magazine (2016)
2016年10月27日 星期四
迷幻藥對大腦的影響：迷幻蘑菇 psilocybin 和 LSD
上週系上的演講滿精彩的，超多人。主題是 psychedelics，主要是講迷幻蘑菇(magic mushroom)裡面的 psilocybin，和合成迷幻藥 LSD (lysergic acid diethylamide)，LSD 是第一個被合成出來的迷幻藥(1938)。
講者：Dr. David Nutt, Imperial College London
題目：Time to put psychedelics back into psychiatry
講者先提了兩位有使用 LSD 的名人，發現 DNA 結構的 Francis Crick 和發明 PCR 的 Kary Mullis，兩位都是諾貝爾獎得主，接著他放了一個愛因斯坦的 quote: "No problem can be solved from the same level of consciousness that created it."
LSD 在 1950s -1960s 還沒被禁之前很廣泛的被用來研究和治療，而且效果卓越，也被用來戒酒，後來在 1968 年的時候被禁止使用，原因是 CIA 認為年輕人用了 LSD 後會不想打越戰。你以為政府的這個禁令已經很離譜了嗎？講者說比這個更離譜的禁令是 1916 年的 telescope (Copernican system)。他說很多藥物都因為政治因素被禁止，害科學家不能研究，他努力了好久才爭取到 funding 做 psilocybin 的研究。研究結果發現，大家以為迷幻蘑菇會造成幻覺是因為它讓大腦太活躍，但是從 fMRI 和 MEG 的結果看來，它其實是關掉大腦的活動 -- by uncoupling fronto to parietal connectivity (DMN, default mode network)。LSD 也會造成同樣的情形，據用過的人說這會讓人產生和自身解離的感覺，稱做 ego dissolution [註]，不過它也會讓 visual cortex (V1) 變得比較活躍，和腦部其他區塊的交流增加了，這也許可以解釋為什麼用了 LSD 後會產生幻覺的原因 [1]。
之後他用 pilsocybin 來治療憂鬱症，發現效果很好，一週即可見效，目前確切機制還不清楚，他認為憂鬱症是因為 DMN 活躍，所以病患會一直想東想西，然後越想越憂鬱，而 psilocybin 剛好抑制 DMN，不過他們也發現 psilocybin 會啟動 amygdala。其實用 psychedelics 來治療並非什麼新鮮事，鼎鼎大名的佛洛伊德是先驅。
講者說因為政治因素被禁止這類的研究，讓他頗不爽，所以他們有一群科學家聯合起來反擊，現在也越來越多人開始研究這類藥物，因為如果 properly use，其實是好的。他演講完後全場熱烈鼓掌，讓我有種這是一個 pro-drug 大會的錯覺。XD
註 》Ego dissolution: the sense that you are less a singular entity, and more melded with people and things around you.
我們實驗室有人聽完演講後很想試試看 LSD，是說真的，聽講者說 Mullis 說如果沒有用 LSD，他無法想出 PCR 的時候，聽得我都想試了，感覺超神奇的。XD（後來孤狗了一下，發現 Nature 幾個月前有兩篇新聞是關於他的研究，見下面連結。）
Articles:
1. Zoe Cormier, Brain scans reveal how LSD affects consciousness. Nature (April 2016)
2. Zoe Cormier, Magic-mushroom drug lifts depression in first human trial. Nature (May 2016)
3. Kerri Smith, Neuroscience: Idle minds. Nature (2012)
Papers:
1. RL Carhart-Harris et al, Neural correlates of the LSD experience revealed by multimodal neuroimaging. PNAS (2016)
2. RL Carhart-Harris et al, Psilocybin with psychological support for treatment-resistant depression: an open-label feasibility study. The Lancet Psychiatry (2016)
講者：Dr. David Nutt, Imperial College London
題目：Time to put psychedelics back into psychiatry
講者先提了兩位有使用 LSD 的名人，發現 DNA 結構的 Francis Crick 和發明 PCR 的 Kary Mullis，兩位都是諾貝爾獎得主，接著他放了一個愛因斯坦的 quote: "No problem can be solved from the same level of consciousness that created it."
LSD 在 1950s -1960s 還沒被禁之前很廣泛的被用來研究和治療，而且效果卓越，也被用來戒酒，後來在 1968 年的時候被禁止使用，原因是 CIA 認為年輕人用了 LSD 後會不想打越戰。你以為政府的這個禁令已經很離譜了嗎？講者說比這個更離譜的禁令是 1916 年的 telescope (Copernican system)。他說很多藥物都因為政治因素被禁止，害科學家不能研究，他努力了好久才爭取到 funding 做 psilocybin 的研究。研究結果發現，大家以為迷幻蘑菇會造成幻覺是因為它讓大腦太活躍，但是從 fMRI 和 MEG 的結果看來，它其實是關掉大腦的活動 -- by uncoupling fronto to parietal connectivity (DMN, default mode network)。LSD 也會造成同樣的情形，據用過的人說這會讓人產生和自身解離的感覺，稱做 ego dissolution [註]，不過它也會讓 visual cortex (V1) 變得比較活躍，和腦部其他區塊的交流增加了，這也許可以解釋為什麼用了 LSD 後會產生幻覺的原因 [1]。
之後他用 pilsocybin 來治療憂鬱症，發現效果很好，一週即可見效，目前確切機制還不清楚，他認為憂鬱症是因為 DMN 活躍，所以病患會一直想東想西，然後越想越憂鬱，而 psilocybin 剛好抑制 DMN，不過他們也發現 psilocybin 會啟動 amygdala。其實用 psychedelics 來治療並非什麼新鮮事，鼎鼎大名的佛洛伊德是先驅。
講者說因為政治因素被禁止這類的研究，讓他頗不爽，所以他們有一群科學家聯合起來反擊，現在也越來越多人開始研究這類藥物，因為如果 properly use，其實是好的。他演講完後全場熱烈鼓掌，讓我有種這是一個 pro-drug 大會的錯覺。XD
註 》Ego dissolution: the sense that you are less a singular entity, and more melded with people and things around you.
我們實驗室有人聽完演講後很想試試看 LSD，是說真的，聽講者說 Mullis 說如果沒有用 LSD，他無法想出 PCR 的時候，聽得我都想試了，感覺超神奇的。XD（後來孤狗了一下，發現 Nature 幾個月前有兩篇新聞是關於他的研究，見下面連結。）
Articles:
1. Zoe Cormier, Brain scans reveal how LSD affects consciousness. Nature (April 2016)
2. Zoe Cormier, Magic-mushroom drug lifts depression in first human trial. Nature (May 2016)
3. Kerri Smith, Neuroscience: Idle minds. Nature (2012)
Papers:
1. RL Carhart-Harris et al, Neural correlates of the LSD experience revealed by multimodal neuroimaging. PNAS (2016)
2. RL Carhart-Harris et al, Psilocybin with psychological support for treatment-resistant depression: an open-label feasibility study. The Lancet Psychiatry (2016)
2016年10月25日 星期二
缺錢做研究嗎？可以試試集資哦~ (crowdfunding)
缺錢做研究嗎？要不要試試網路集資呢？集資成功的要件是什麼，這篇列了四點，第二點那個好想看看範例哦。XD
- Use a crowdfunding platform that specializes in raising money for science, and not just any kind of project.
- Present the project with a funny video.
- Engage with potential donors.
- Target a small amount of money.
原文說分析的 371 個科學研究中，有 246 個是 >=100% funded，相當於 66% 集資成功，感覺還滿高的。
研究的集資平台有 11 個，有四個是 science only，一個主打是 health projects。
* Experiment.com Science-only platform, English, online since 2012, until January 2015: 11,328 donors donated US$1.3M for 3888 projects
* Petridish.org Science-only platform, English, online since 2011
* Sciflies.org Science-only platform, English, online since 2010
* Medstartr.com Platform focusing on health projects, English, online since 2012, until 2013: US$150,000 donated
* Sciencestarter.de Science-only platform, German, online since 2012
其他是通用的集資平台，裡面最有名的應該是 Kickstarter。
* Fundly.com General platform, English, online since 2009
* Indiegogo.com General platform, multilingual, online since 2008
* Kickstarter.com General platform, English, online since 2009, since 2009: 7.7 million donors donated approximately US$1B for 76,000 projects
* Pozible.com General platform, English, online since 2010, since 2010: US$25.5 million donated for 7851 projects
* Rally.org General platform, English, online since 2009 (rebranded in 2011), until 2013: 5 million users donated for 25,000 projects
* Rockethub.org General platform, English, online since 2010
有興趣可以去 Experiment 那個看，沒想到裡面還不少，Biology 那個真是各式各樣都有，像是烏龜如何 close their shell，還有鳥和青蛙是否可以告訴我們地震快來了，另外有一個是利用 CRISPR/Cas9 和病毒治療癌症的研究。
PS. 後來發現這個也是 science-only 的集資網站感覺也不錯：Crowed.Science（英國腦神經學家 Dr. David Nutt, Imperial College London 是用這個網站集資做 LSD 的研究）
Article:
Maggie Kuo, Thinking of crowdfunding your science? Study suggests some tips. Science, News (2016)
Paper:
MS Schäfer et al, Selling science 2.0: What scientific projects receive crowdfunding online? PUS (2016)
- Use a crowdfunding platform that specializes in raising money for science, and not just any kind of project.
- Present the project with a funny video.
- Engage with potential donors.
- Target a small amount of money.
原文說分析的 371 個科學研究中，有 246 個是 >=100% funded，相當於 66% 集資成功，感覺還滿高的。
研究的集資平台有 11 個，有四個是 science only，一個主打是 health projects。
* Experiment.com Science-only platform, English, online since 2012, until January 2015: 11,328 donors donated US$1.3M for 3888 projects
* Petridish.org Science-only platform, English, online since 2011
* Sciflies.org Science-only platform, English, online since 2010
* Medstartr.com Platform focusing on health projects, English, online since 2012, until 2013: US$150,000 donated
* Sciencestarter.de Science-only platform, German, online since 2012
其他是通用的集資平台，裡面最有名的應該是 Kickstarter。
* Fundly.com General platform, English, online since 2009
* Indiegogo.com General platform, multilingual, online since 2008
* Kickstarter.com General platform, English, online since 2009, since 2009: 7.7 million donors donated approximately US$1B for 76,000 projects
* Pozible.com General platform, English, online since 2010, since 2010: US$25.5 million donated for 7851 projects
* Rally.org General platform, English, online since 2009 (rebranded in 2011), until 2013: 5 million users donated for 25,000 projects
* Rockethub.org General platform, English, online since 2010
有興趣可以去 Experiment 那個看，沒想到裡面還不少，Biology 那個真是各式各樣都有，像是烏龜如何 close their shell，還有鳥和青蛙是否可以告訴我們地震快來了，另外有一個是利用 CRISPR/Cas9 和病毒治療癌症的研究。
PS. 後來發現這個也是 science-only 的集資網站感覺也不錯：Crowed.Science（英國腦神經學家 Dr. David Nutt, Imperial College London 是用這個網站集資做 LSD 的研究）
Article:
Maggie Kuo, Thinking of crowdfunding your science? Study suggests some tips. Science, News (2016)
Paper:
MS Schäfer et al, Selling science 2.0: What scientific projects receive crowdfunding online? PUS (2016)
粒線體移植：有三個父母的小孩
你能想像你的親生父母親有三位嗎？最近有個新聞是說有個嬰兒的 DNA 來自三個人，兩個媽媽和一個爸爸。嬰兒的父母是約旦人，媽媽帶有因粒線體基因(mtDNA)突變(8933T>G)而造成的罕見疾病 Leigh's syndrom，是一種神經性疾病。她流產了四次，有兩個小孩分別在八個月大和六歲大的時候因此疾病而死，被診斷出有 98% 的粒線體基因帶有突變 [7]，因此求助於紐約的 New Hope Fertility Center，利用體外受精(IVF, in vitro fertilization)技術幫她製造了一個粒線體沒有問題的受精卵，然後在今年四月她的小男孩出生了。
執行這個技術的是 John Zhang 和他的團隊，雖然這個團隊是在美國，但因為法規的問題，所以手術是在墨西哥進行的。粒線體治療(MRT, mitochondria replacement therapy)有兩種，一種是 pronuclear transfer (PN)，是先讓媽媽帶有異常粒線體的卵子和爸爸的精子先受精，然後再把受精後的 pronuclei (細胞核)取出來，放到粒線體正常(第三者)的受精卵裡(其 pronuclei 已先被取出)。另一種是 maternal spindle transfer (SNT, spindle nuclear transfer)，是先把媽媽的卵子細胞核裡的染色體先取出來，放到粒線體正常(第三者)的卵子裡(染色體已先被取出)，然後再讓換過染色體、粒線體正常的卵子和爸爸的精子受精 [1]。
Figure: E Callaway, Nature 2014
這對夫妻因為宗教因素選擇了用 SNT。Zhang 團隊做了五個受精卵，把其中一個送到媽媽體內，之後成功存活並且出生了，這個嬰兒因此帶了三個人的 DNA，分別來自爸爸和媽媽的染色體(nuclear DNA)，和捐贈者(donor)的粒線體 DNA [2, 3]。
事實上這並不是第一次使用 MRT，第一次利用 MRT 而出生的嬰兒是在 1990 年代，只不過那時是用 PN，這次則是第一次使用 SNT 出生的嬰兒。而英國也在去年二月通過了法案，讓 MRT 治療合法化 [4, 5]。在美國，理論上是可以使用 MRT，只是需要 FDA 審核通過，不過去年 Congress 禁止 FDA 使用政府的經費審核想要操作人類胚胎基因的提案，而禁令可能會持續到 2017 年，所以這次是在墨西哥做的，因為墨西哥目前還沒有法律可管。此舉當然引發不少爭議，除了倫理上的，還有一些技術上的問題 [2, 3, 5]。
根據目前發表在 Fertility and Sterility 的 abstract [7]，還有 Zhang 在十月 19 日在 American Society for Reproductive Medicine 年會裡的報告 [3]，幾乎所有的卵子的 mitochondrial DNA 都有突變，但是把母親卵子的細胞核轉到 donor 的細胞核後，轉移後的卵子只剩 5% 的 mtDNA 帶有突變。雖然 MRT 的先驅 Jacques Cohan 說在 20% 以下都不會有症狀，但是紐約 Stem Cell Foundation 幹細胞專家，同時也是研發 MRT 的 Dietrich Egli 認為 5% 算是高了，因為正常嬰兒細胞內有問題的 mtDNA 平均只有 1.6%，雖然這是有意義的一個進展，但技術操作的不算好，他擔心帶過去的那 5% 的突變 mtDNA 是否會造成小孩在發育和生長上的問題 [2, 3]。
時隔一年後的 2017，Zhang 發表了手術的細節，還有嬰兒的狀況 [6, 8]。 他說嬰兒小便中的細胞，其帶有的 mtDNA 只有 2% 是有問題的，但是包皮細胞帶有的 mtDNA 則是高達 9% 是有問題的，至於其他的器官則難以檢驗，而據知小孩的父母目前也拒絕接受其他檢查，除非有治療上的需要。
Articles:
1. Ewen Callaway, Reproductive medicine: The power of three. Nature, News (2014)
2. Sara Reardon, ‘Three-parent baby’ claim raises hopes — and ethical concerns. Nature, News (2016)
3. Sara Reardon, Reports of ‘three-parent babies’ multiply. Nature (2016)
4. Ewen Callaway, World hails UK vote on three-person embryos. Nature (2015)
5. Ewen Callaway, Three-person embryos may fail to vanquish mutant mitochondria. Nature (2016)
6. Sara Reardon, Genetic details of controversial 'three-parent baby' revealed. Nature (2017)
Papers:
7. J Zhang et al, First live birth using human oocytes reconstituted by spindle nuclear transfer for mitochondrial DNA mutation causing Leigh syndrome. Fertility and Sterility (2016) Abstract.
8. M Alikani et al, First birth following spindle transfer for mitochondrial replacement therapy: hope and trepidation. Reproductive BioMedicine Online (2017)
執行這個技術的是 John Zhang 和他的團隊，雖然這個團隊是在美國，但因為法規的問題，所以手術是在墨西哥進行的。粒線體治療(MRT, mitochondria replacement therapy)有兩種，一種是 pronuclear transfer (PN)，是先讓媽媽帶有異常粒線體的卵子和爸爸的精子先受精，然後再把受精後的 pronuclei (細胞核)取出來，放到粒線體正常(第三者)的受精卵裡(其 pronuclei 已先被取出)。另一種是 maternal spindle transfer (SNT, spindle nuclear transfer)，是先把媽媽的卵子細胞核裡的染色體先取出來，放到粒線體正常(第三者)的卵子裡(染色體已先被取出)，然後再讓換過染色體、粒線體正常的卵子和爸爸的精子受精 [1]。
Figure: E Callaway, Nature 2014
這對夫妻因為宗教因素選擇了用 SNT。Zhang 團隊做了五個受精卵，把其中一個送到媽媽體內，之後成功存活並且出生了，這個嬰兒因此帶了三個人的 DNA，分別來自爸爸和媽媽的染色體(nuclear DNA)，和捐贈者(donor)的粒線體 DNA [2, 3]。
事實上這並不是第一次使用 MRT，第一次利用 MRT 而出生的嬰兒是在 1990 年代，只不過那時是用 PN，這次則是第一次使用 SNT 出生的嬰兒。而英國也在去年二月通過了法案，讓 MRT 治療合法化 [4, 5]。在美國，理論上是可以使用 MRT，只是需要 FDA 審核通過，不過去年 Congress 禁止 FDA 使用政府的經費審核想要操作人類胚胎基因的提案，而禁令可能會持續到 2017 年，所以這次是在墨西哥做的，因為墨西哥目前還沒有法律可管。此舉當然引發不少爭議，除了倫理上的，還有一些技術上的問題 [2, 3, 5]。
根據目前發表在 Fertility and Sterility 的 abstract [7]，還有 Zhang 在十月 19 日在 American Society for Reproductive Medicine 年會裡的報告 [3]，幾乎所有的卵子的 mitochondrial DNA 都有突變，但是把母親卵子的細胞核轉到 donor 的細胞核後，轉移後的卵子只剩 5% 的 mtDNA 帶有突變。雖然 MRT 的先驅 Jacques Cohan 說在 20% 以下都不會有症狀，但是紐約 Stem Cell Foundation 幹細胞專家，同時也是研發 MRT 的 Dietrich Egli 認為 5% 算是高了，因為正常嬰兒細胞內有問題的 mtDNA 平均只有 1.6%，雖然這是有意義的一個進展，但技術操作的不算好，他擔心帶過去的那 5% 的突變 mtDNA 是否會造成小孩在發育和生長上的問題 [2, 3]。
時隔一年後的 2017，Zhang 發表了手術的細節，還有嬰兒的狀況 [6, 8]。 他說嬰兒小便中的細胞，其帶有的 mtDNA 只有 2% 是有問題的，但是包皮細胞帶有的 mtDNA 則是高達 9% 是有問題的，至於其他的器官則難以檢驗，而據知小孩的父母目前也拒絕接受其他檢查，除非有治療上的需要。
Articles:
1. Ewen Callaway, Reproductive medicine: The power of three. Nature, News (2014)
2. Sara Reardon, ‘Three-parent baby’ claim raises hopes — and ethical concerns. Nature, News (2016)
4. Ewen Callaway, World hails UK vote on three-person embryos. Nature (2015)
5. Ewen Callaway, Three-person embryos may fail to vanquish mutant mitochondria. Nature (2016)
Papers:
7. J Zhang et al, First live birth using human oocytes reconstituted by spindle nuclear transfer for mitochondrial DNA mutation causing Leigh syndrome. Fertility and Sterility (2016) Abstract.
8. M Alikani et al, First birth following spindle transfer for mitochondrial replacement therapy: hope and trepidation. Reproductive BioMedicine Online (2017)
辦公室實驗：怎樣才是最佳工作環境？
Mayo Clinic 想要證明室內工作環境對身心靈健康的影響，和紐約的設計公司 Delos 合作了一個計畫，花了五百萬鎂在 Rochester 市中心建了一個七百平方公尺大的實驗室 Well Living Lab，裡面的溫度、濕度、聲音、燈光，或是玻璃窗的色調都是可以變的，牆也是可以移動的，用以創造各種不同的工作環境，參與者可以在裡面住上幾週或上月。
第一批試驗參與者是八位 Mayo Clinic 的員工，他們在五月底搬入這個 Well Living Lab，裡面可以隨他們佈置成他們想要的樣子。接著，研究者開始惡搞.... 哦，是幫他們創造各種環境，例如把溫度調高(或調低)，改變燈光或玻璃窗的色調，播放各種聲響，像是電話鈴聲、講話聲等等，而參與者在裡面的各種反應和身體狀況，例如心跳和皮膚的導電度 -- 用以評估壓力程度，都被研究者們觀察和紀錄。
專家認為室內環境和健康息息相關，例如噪音被認為會引發高血壓和心血管疾病，人造燈光會打亂生理時鐘，長時間的靜態生活可能會導致糖尿病、心血管疾病、癌症或早死，尤其現在很多工作都是整天坐辦公室沒在動的。也有研究顯示某種燈光可以改善阿茲罕默症患者的睡眠和降低憂鬱症、在開放式辦公室的員工比較常請病假、在光線明亮教室裡上課的學生學習和讀書效率比較好..... 等等。工作壓力所造成的花費，像是病假、醫療費用和低生產力，全球每年要個上千萬。因此科學家們想利用這個實驗，看看哪種工作環境是最好的，好作為實用的建議給各個公司做參考，讓他們提供員工好的工作環境。
於是，2012 年的時候，Delos 想要建立一套規範作為「健康建築」的標準 -- the WELL Building Standard，但是在建立的過程中，發現此方面的研究論文中有許多落差或太過單一面向，像是在空氣流通的房間裡，員工的認知功能比較好，而噪音則會降低認知功能，但是在現實的環境中，兩者有時是衝突的，例如為了要讓空氣流通而打開窗戶，但是室外的噪音又會因此傳進室內，在這樣的情況下，員工的工作狀態是會因為開窗變得比較好還是會比較壞？為了測試各種環境的影響和建立一套完整的建築設計標準，2013 年的時候 Delos 便開始和 Mayo Clinic 討論及合作了這個 Well Living Lab。
參與者在 Well Living Lab 裡面體驗著各種居住和工作環境，研究者們觀察和紀錄他們的反應，每次改變環境後都會詢問參與者的心得，像是舒適度、滿意度或生產力、壓力等等。環境變化上的細節包括溫度和燈光等等，也可以測試各種因素之間的交互影響，看怎樣的環境條件下對工作表現影響最大，例如比較 "自然光/22C/濕度 55%"、"自然光/18C/濕度 50%、或是 "透明光/22C/濕度50%" 等等之類情況下的員工生產力。
Delos 目前更擴大研究範圍，收集起辦公室內的各種微生物，像是細菌、黴菌等等，如果在室內放一些植物是否能改變環境生態，創造一個有益菌的空間？另外還有辦公傢俱，站式辦公桌是否能減少心血管疾病，如果可以，要站多久？除了辦公室，他們也開始研究怎樣的居家環境可以改善身心靈健康。
其實我覺得住的舒適與否每個人自己都有一套標準，重點是有沒有錢讓自己過那樣的生活啊，我也知道怎樣的居家環境可以讓我每天身心靈健康又愉快，但就是沒錢能怎麼辦呢？（淚）然後工作環境也是看老闆願不願意提供員工舒適的工作環境啊，像是可以調整的辦公桌或是座椅，或是有大片窗可以欣賞風景的辦公室，老闆不願意花這個錢讓員工在舒適的環境下工作，那又能怎樣呢？台灣慣老闆搞不好只會覺得為什麼要讓員工過這麼爽，一點都沒有刻苦耐勞的工作態度。XD
不過那個 Well Living Lab 感覺很舒適耶，好想去試住看看哦，參與者說他待在裡面都不想出來了。XD
“I don't want to go back,” says Mouchka. “I'm hoping we're here for a year.”
Article:
Emily Anthes, The office experiment: Can science build the perfect workspace? Nature (2016)
第一批試驗參與者是八位 Mayo Clinic 的員工，他們在五月底搬入這個 Well Living Lab，裡面可以隨他們佈置成他們想要的樣子。接著，研究者開始惡搞.... 哦，是幫他們創造各種環境，例如把溫度調高(或調低)，改變燈光或玻璃窗的色調，播放各種聲響，像是電話鈴聲、講話聲等等，而參與者在裡面的各種反應和身體狀況，例如心跳和皮膚的導電度 -- 用以評估壓力程度，都被研究者們觀察和紀錄。
專家認為室內環境和健康息息相關，例如噪音被認為會引發高血壓和心血管疾病，人造燈光會打亂生理時鐘，長時間的靜態生活可能會導致糖尿病、心血管疾病、癌症或早死，尤其現在很多工作都是整天坐辦公室沒在動的。也有研究顯示某種燈光可以改善阿茲罕默症患者的睡眠和降低憂鬱症、在開放式辦公室的員工比較常請病假、在光線明亮教室裡上課的學生學習和讀書效率比較好..... 等等。工作壓力所造成的花費，像是病假、醫療費用和低生產力，全球每年要個上千萬。因此科學家們想利用這個實驗，看看哪種工作環境是最好的，好作為實用的建議給各個公司做參考，讓他們提供員工好的工作環境。
於是，2012 年的時候，Delos 想要建立一套規範作為「健康建築」的標準 -- the WELL Building Standard，但是在建立的過程中，發現此方面的研究論文中有許多落差或太過單一面向，像是在空氣流通的房間裡，員工的認知功能比較好，而噪音則會降低認知功能，但是在現實的環境中，兩者有時是衝突的，例如為了要讓空氣流通而打開窗戶，但是室外的噪音又會因此傳進室內，在這樣的情況下，員工的工作狀態是會因為開窗變得比較好還是會比較壞？為了測試各種環境的影響和建立一套完整的建築設計標準，2013 年的時候 Delos 便開始和 Mayo Clinic 討論及合作了這個 Well Living Lab。
參與者在 Well Living Lab 裡面體驗著各種居住和工作環境，研究者們觀察和紀錄他們的反應，每次改變環境後都會詢問參與者的心得，像是舒適度、滿意度或生產力、壓力等等。環境變化上的細節包括溫度和燈光等等，也可以測試各種因素之間的交互影響，看怎樣的環境條件下對工作表現影響最大，例如比較 "自然光/22C/濕度 55%"、"自然光/18C/濕度 50%、或是 "透明光/22C/濕度50%" 等等之類情況下的員工生產力。
Delos 目前更擴大研究範圍，收集起辦公室內的各種微生物，像是細菌、黴菌等等，如果在室內放一些植物是否能改變環境生態，創造一個有益菌的空間？另外還有辦公傢俱，站式辦公桌是否能減少心血管疾病，如果可以，要站多久？除了辦公室，他們也開始研究怎樣的居家環境可以改善身心靈健康。
其實我覺得住的舒適與否每個人自己都有一套標準，重點是有沒有錢讓自己過那樣的生活啊，我也知道怎樣的居家環境可以讓我每天身心靈健康又愉快，但就是沒錢能怎麼辦呢？（淚）然後工作環境也是看老闆願不願意提供員工舒適的工作環境啊，像是可以調整的辦公桌或是座椅，或是有大片窗可以欣賞風景的辦公室，老闆不願意花這個錢讓員工在舒適的環境下工作，那又能怎樣呢？台灣慣老闆搞不好只會覺得為什麼要讓員工過這麼爽，一點都沒有刻苦耐勞的工作態度。XD
不過那個 Well Living Lab 感覺很舒適耶，好想去試住看看哦，參與者說他待在裡面都不想出來了。XD
“I don't want to go back,” says Mouchka. “I'm hoping we're here for a year.”
Article:
Emily Anthes, The office experiment: Can science build the perfect workspace? Nature (2016)
2016年10月4日 星期二
2016 諾貝爾生醫獎：大隅良典和他的酵母菌
今年的諾貝爾醫學/生理獎出爐了，得獎的是 autophagy，得主是日本東京工業大學的分子生物學家大隅良典，他是做博士後的時候才開始研究酵母菌的呢。（這是說博士唸完後才換領域的話，還是有可能得諾貝爾獎的嗎？XD）大隅畢業於日本東京大學，之後繼續在東大(農芸化学科)念博士。1974 年到紐約 Rockefeller University 的 Dr. Gerald Edelman 實驗室做酵母菌 DNA replication 的研究。博士後結束後，1977 年時回到東京大學當研究員(research associate)和講師。1988 年的時候成為助教授(associate professor)，建立了自己的實驗室，時年 43 歲。
Vacuoles 是酵母菌在 light microscope 下唯一可以被觀察到的 organelle，大隅在顯微鏡下看著這些 vacuoles，開始研究起他們在細胞裡的功用。1980s 年代時，vacuoles 被認為只是用來儲存細胞內垃圾的地方，當大隅在紐約做博士後的時候，他試著把酵母菌的細胞核利用離心力分離出來，卻在分離的過程中發現離心管最上層是一層 orangelles -- 原本在分離細胞核過程中會被丟掉的東西，他注意到那些是 vacuoles。回到日本後，大隅在安楽泰宏教授實驗室繼續做酵母菌的研究，那時他是研究細胞怎麼把物質運送到 vacuoles。他在建立自己的實驗室後，開始研究 vacuoles 在細胞內的分解(降解)功能 [註]，「做別人沒做過的」是他做這個研究的動力。
在 1950s-1960s 年代，科學家已知道動物的某些細胞會用 autophagy 來回收蛋白質和其他細胞內物質後再利用，尤其是在壓力情況下，像是處於缺少養分(飢餓)狀態或是受到感染時候，但是不知道其運作機制。大隅那時想，用單細胞的酵母菌來研究的話，說不定可以解開迷團。雖然酵母菌的 vacuoles 裡面有降解酵素，但是用來降解什麼東西，以及是怎麼運作的卻沒人知道。大隅認為當酵母菌處於飢餓的狀態，應該是 vacuoles 最活躍的時候，於是他讓酵母菌餓了幾個小時後，在顯微鏡下觀察它，結果發現 vacuoles 裡面充滿了東西(granules)，然後那些東西慢慢被降解(消化)掉了，他在顯微鏡下親眼見證了酵母菌的 autophagy。(當時的顯微鏡最大倍數是 600x，現在則可以到 2500x。我還沒用過 2500x 的說，但是說真的 600x 以下根本看不到什麼，細胞超小的，更別說看到裡面的什麼 organelles，頂多只能看見細胞核，要看清楚至少要 600x。)
大隅良典："So my message to all of you, who want to pursue a career in science, is to do what no one else is doing, and do what you find truly interesting. Research isn't easy. However, if you're really drawn to a subject and you're interested in it, you'll certainly overcome all the obstacles, even if, say, your work isn't appreciated for a time. You only live once. Others aren't interested in trivia. In the end, you have to want to taste the pleasures of success after all is said and done."
註：在人類細胞內，同樣用來降解垃圾的是 lysosomes，發現者是比利時的科學家 Christian de Duve，因此得到 1974 年的諾貝爾生醫獎。
References:
2016 Nobel Prize in Medicine or Physiology (official press release)
Science News / Nobel honors discoveries on how cells eat themselves
Nature News / Medicine Nobel for research on how cells 'eat themselves'
The Scientist / Autophagy Pioneer Wins Nobel
大隅良典在 2012 年的專訪：英文版、日文版
得獎 key paper：M Tsukada, Y Ohsumi, Isolation and characterization of autophagy‐defective mutants of Saccharomyces cerevisiae. FEBS Letter (1993)
【 補充 】The Scientist 這篇關於 autophagy 的好專業（"The Enigmatic Membrane"），而且機制圖也做得好好，本來想說這撰文記者也太厲害，大概是同行，結果看了前一篇才發現，原來作者之一的 Sharon Tooze 是今年諾貝爾生醫獎得主大隅良典的朋友。
Figure: The Scientist 2016
Vacuoles 是酵母菌在 light microscope 下唯一可以被觀察到的 organelle，大隅在顯微鏡下看著這些 vacuoles，開始研究起他們在細胞裡的功用。1980s 年代時，vacuoles 被認為只是用來儲存細胞內垃圾的地方，當大隅在紐約做博士後的時候，他試著把酵母菌的細胞核利用離心力分離出來，卻在分離的過程中發現離心管最上層是一層 orangelles -- 原本在分離細胞核過程中會被丟掉的東西，他注意到那些是 vacuoles。回到日本後，大隅在安楽泰宏教授實驗室繼續做酵母菌的研究，那時他是研究細胞怎麼把物質運送到 vacuoles。他在建立自己的實驗室後，開始研究 vacuoles 在細胞內的分解(降解)功能 [註]，「做別人沒做過的」是他做這個研究的動力。
在 1950s-1960s 年代，科學家已知道動物的某些細胞會用 autophagy 來回收蛋白質和其他細胞內物質後再利用，尤其是在壓力情況下，像是處於缺少養分(飢餓)狀態或是受到感染時候，但是不知道其運作機制。大隅那時想，用單細胞的酵母菌來研究的話，說不定可以解開迷團。雖然酵母菌的 vacuoles 裡面有降解酵素，但是用來降解什麼東西，以及是怎麼運作的卻沒人知道。大隅認為當酵母菌處於飢餓的狀態，應該是 vacuoles 最活躍的時候，於是他讓酵母菌餓了幾個小時後，在顯微鏡下觀察它，結果發現 vacuoles 裡面充滿了東西(granules)，然後那些東西慢慢被降解(消化)掉了，他在顯微鏡下親眼見證了酵母菌的 autophagy。(當時的顯微鏡最大倍數是 600x，現在則可以到 2500x。我還沒用過 2500x 的說，但是說真的 600x 以下根本看不到什麼，細胞超小的，更別說看到裡面的什麼 organelles，頂多只能看見細胞核，要看清楚至少要 600x。)
大隅良典："So my message to all of you, who want to pursue a career in science, is to do what no one else is doing, and do what you find truly interesting. Research isn't easy. However, if you're really drawn to a subject and you're interested in it, you'll certainly overcome all the obstacles, even if, say, your work isn't appreciated for a time. You only live once. Others aren't interested in trivia. In the end, you have to want to taste the pleasures of success after all is said and done."
註：在人類細胞內，同樣用來降解垃圾的是 lysosomes，發現者是比利時的科學家 Christian de Duve，因此得到 1974 年的諾貝爾生醫獎。
References:
2016 Nobel Prize in Medicine or Physiology (official press release)
Science News / Nobel honors discoveries on how cells eat themselves
Nature News / Medicine Nobel for research on how cells 'eat themselves'
The Scientist / Autophagy Pioneer Wins Nobel
大隅良典在 2012 年的專訪：英文版、日文版
得獎 key paper：M Tsukada, Y Ohsumi, Isolation and characterization of autophagy‐defective mutants of Saccharomyces cerevisiae. FEBS Letter (1993)
【 補充 】The Scientist 這篇關於 autophagy 的好專業（"The Enigmatic Membrane"），而且機制圖也做得好好，本來想說這撰文記者也太厲害，大概是同行，結果看了前一篇才發現，原來作者之一的 Sharon Tooze 是今年諾貝爾生醫獎得主大隅良典的朋友。
Figure: The Scientist 2016
2016年10月1日 星期六
咖啡因對生理時鐘的影響
這篇研究說咖啡因不只會讓你清醒，會延遲你的生理時鐘，不過感覺對我來說好像沒這個效果說。其他會打亂生理時鐘的還有每年兩次的 daylight saving time (日光節約時間)和長途飛行，日光節約時間只有一個小時，對我來說其實也沒差，只是少一個小時那天會覺得頗失落 XD，倒是從台灣飛回溫哥華的時候，如果沒上班整天待在家的話，時差真的很難調。
褪黑激素(melatonin)是生理時鐘的夜晚的訊號，由 suprachiasmatic nucleus (SCN, 上視交叉核)所控制的，它可以開始生理上夜晚的反應，例如促進睡眠。而之前研究顯示，咖啡因可以迅速降低 pineal gland (松果腺)內的褪黑激素。（btw, 看了這篇寫的才知道，原來生理時鐘平均比 24 小時還長啊。）
這個研究有五位受試者，每個人的作息都嚴格控制 49 天，就是每天睡前分別會給與以下其中兩種狀況(double-blind)：
- 在正常睡眠時間的時候開始給三個小時的亮光，超亮光(bright-light, ~3000 lux)或昏暗光(dim-light, ~1.9 lux)。
- 睡前三個小時給 double-espresso 量的咖啡因(2.9mg/kg)，然後每半個小時取唾液測量褪黑激素的量。
- 安慰劑 placebo
所以會四種組合：
1) dim-light + placebo
2) dim-light + caffeine
3) bright-light + placebo
4) bright-light + caffeine
結果發現，褪黑激素會在黑暗或睡眠開始時增加，而咖啡因會使褪黑激素量最高的時間的晚 40 分鐘(dim-light caffeine 比 dim-light placebo 晚四十分鐘)，光亮(bright-light placebo)則使褪黑激素高峰期晚約 85 分鐘，咖啡因和亮光(bright-light caffeine)一起的話並沒有加倍的效果(~105 mins)(同樣是跟 dim-light placebo 比較)。試在細胞株(osteosarcoma U2OS)上看其中機制是什麼的時候，發現咖啡因是作用在 adenosine A1 receptor (A1R) 上面，這會使得下游的 secondary messengar cyclinc AMP (cAMP)增加。不過之前研究顯示，咖啡因大多作用在 adenosine A2 receptor (A2R) 上面，這可以解釋咖啡因為何有兩個不同但相關的作用 -- 提神和延遲生理時鐘。
*Caffeine is an AR antagonist and competes with adenosine for binding sites on serpentine adenosine receptors
*Caffeine inhibits PDEs, which degrades cAMP, leading to an increase in cAMP levels
嗯，所以雖然喝了咖啡以後還是想睡，但體內的褪黑激素還是會延遲增加嗎？褪黑激素理論上是跟的光亮和生理時鐘走的，暗的時候會增加，依這個篇研究的結果，光亮的影響比咖啡因還大，那吃了褪黑激素還開燈的話不就根本沒用嗎？之前吃了感覺沒有特別效果，但也忘了是不是吃了以後還開燈摸很久才睡。有空再來查看看有沒有關於吃了褪黑激素又開燈睡的研究好了。
Article:
The Scientist / How Caffeine Affects the Body Clock
Paper:
TM Burke et al, Effects of caffeine on the human circadian clock in vivo and in vitro. Science Translational Medicine (2016)
褪黑激素(melatonin)是生理時鐘的夜晚的訊號，由 suprachiasmatic nucleus (SCN, 上視交叉核)所控制的，它可以開始生理上夜晚的反應，例如促進睡眠。而之前研究顯示，咖啡因可以迅速降低 pineal gland (松果腺)內的褪黑激素。（btw, 看了這篇寫的才知道，原來生理時鐘平均比 24 小時還長啊。）
這個研究有五位受試者，每個人的作息都嚴格控制 49 天，就是每天睡前分別會給與以下其中兩種狀況(double-blind)：
- 在正常睡眠時間的時候開始給三個小時的亮光，超亮光(bright-light, ~3000 lux)或昏暗光(dim-light, ~1.9 lux)。
- 睡前三個小時給 double-espresso 量的咖啡因(2.9mg/kg)，然後每半個小時取唾液測量褪黑激素的量。
- 安慰劑 placebo
所以會四種組合：
1) dim-light + placebo
2) dim-light + caffeine
3) bright-light + placebo
4) bright-light + caffeine
結果發現，褪黑激素會在黑暗或睡眠開始時增加，而咖啡因會使褪黑激素量最高的時間的晚 40 分鐘(dim-light caffeine 比 dim-light placebo 晚四十分鐘)，光亮(bright-light placebo)則使褪黑激素高峰期晚約 85 分鐘，咖啡因和亮光(bright-light caffeine)一起的話並沒有加倍的效果(~105 mins)(同樣是跟 dim-light placebo 比較)。試在細胞株(osteosarcoma U2OS)上看其中機制是什麼的時候，發現咖啡因是作用在 adenosine A1 receptor (A1R) 上面，這會使得下游的 secondary messengar cyclinc AMP (cAMP)增加。不過之前研究顯示，咖啡因大多作用在 adenosine A2 receptor (A2R) 上面，這可以解釋咖啡因為何有兩個不同但相關的作用 -- 提神和延遲生理時鐘。
*Caffeine is an AR antagonist and competes with adenosine for binding sites on serpentine adenosine receptors
*Caffeine inhibits PDEs, which degrades cAMP, leading to an increase in cAMP levels
嗯，所以雖然喝了咖啡以後還是想睡，但體內的褪黑激素還是會延遲增加嗎？褪黑激素理論上是跟的光亮和生理時鐘走的，暗的時候會增加，依這個篇研究的結果，光亮的影響比咖啡因還大，那吃了褪黑激素還開燈的話不就根本沒用嗎？之前吃了感覺沒有特別效果，但也忘了是不是吃了以後還開燈摸很久才睡。有空再來查看看有沒有關於吃了褪黑激素又開燈睡的研究好了。
Article:
The Scientist / How Caffeine Affects the Body Clock
Paper:
TM Burke et al, Effects of caffeine on the human circadian clock in vivo and in vitro. Science Translational Medicine (2016)
2016年9月27日 星期二
胰島素 -- 讓加拿大得到諾貝爾獎的發現
這篇是說諾貝爾醫學獎的評審有三位被要求退出，一位是外科醫生Paolo Macchiarini，被指控有 scientific misconduct，另外兩位是 Karolinska Institute 的副校長 Harriet Wallberg-Henriksson 和 Anders Hamsten，因為識人不清錄用了 Macchiarini。不過這些都不是我看到的重點，我看到的是倒數第二段："But during its 100th anniversary celebrations, it acknowledged some regrets — such as awarding a share of the 1923 prize for the discovery of insulin to John Macleod, whose role is now questioned, and the failure to recognize Oswald Avery, who identified DNA as the genetic material in the 1940s."
因為胰島素而得獎的 Macleod 和 Banting 是加拿大多倫多大學的，還印在百元大鈔上，所以重點劃到這個 XD，查了一下才知道爭議在此："Banting was furious, as he was convinced that Best should have received the other half, and he even thought of rejecting the prize. He was finally persuaded to accept it but gave half of his prize money to Best. Macleod in turn gave half of his to Collip. In 1972 the Nobel Foundation officially conceded that omitting Best was a mistake." (Wikipedia)
Banting 為什麼生氣呢？Best 又是誰？
再孤狗了一下，發現這一篇：
Louis Rosenfeld, Insulin: Discovery and Controversy. Clinical Chemistry (2002)
Frederick Grant Banting (1891–1941) 生長於加拿大 Ontario 的一個小農場，之後唸多倫多大學的神學院，一年之後(1912)轉到醫學院，期間歷經第一次世界大戰，1915 年時因為戰時需要，他和其他學生被送去上十五個月的快速課程，1916 年以醫學院學士學位(M.B.)畢業，加入 Canadian Army Medical Corps，之後被送去英國，直到 1919 年才回到多倫多，然後在 Sick Kids 醫院當外科住院醫師。1920 年轉到 UWO 教課，同時幫當時的系主任，也是位神經生理學家 F.R. Miller 做實驗。那年他在備課的時候，讀到一個由 Moses Barron 所寫的胰臟結石(Pancreatic Lithiasis)的案例，是說在結石完全阻塞了胰導管(pancretic duct)之後，雖然所有的 acinar cells 萎縮消失了(atrophy)，但大部分的 islet cells 仍是存活的。Barron 在讀其他文獻時發現，胰臟結石情形和一個實驗手術 -- 結紮胰島管(ligation of pancreatic duct) -- 的結果很像，都會使得分泌酵素的 acinar cells 萎縮，但是 inslet cells 仍可以維持個幾個禮拜，而且不會出現糖尿(glycosuria)的情形。
Islet cells 第一次被提及是在 1869 年，在一位德國醫學生 Paul Langerhans 的畢業論文裡，但他那時候還不知道 islet cells 的功能是什麼。1893 年的時候，E. Laguesse 便依發現者把它命名為 islets of Langerhans。胰臟在代謝醣上面的功能是在 1890 年的時候由 Joseph Freiherr von Mering 和 Oscar Minkowski 發現的，他們把狗身上的整顆胰臟摘除後，所有重度糖尿病會有的症狀都出現了，像是高血糖(hyperglycemia)和糖尿，兩、三個禮拜後狗就昏迷死亡了。1900 年的時候，John Hopkins 的講師 Eugene Lindsay Opie 發現糖尿病患的 islets of Langerhans 是萎縮的。綜合所有的發現，那時可以推敲出的是胰臟的 islets of Langerhans 是負責代謝醣份的地方。
Figure / Anatomy of the pancreas, N Bardeesy & RA DePinho (Nature Reviews Cancer, 2002; DOI: 10.1038/nrc949)
雖然當時普遍認為胰臟會分泌某種可以調節血糖的賀爾蒙(當時還不知是胰島素)，但是一直無法成功從胰臟中萃取出來，Banting 認為要成功萃取胰島素需要結紮胰臟導管，使得胰臟中分泌分解蛋白的酵素 trypsin 的 acinar cells 死掉，但同時又保存了一部分的胰臟 -- islets of Langerhans，這部分中最多的是分泌賀爾蒙(也就是胰島素)的 beta-cells，這樣取出胰臟的時候他們想要的賀爾蒙才不會被 trypsin 分解掉，然後再從被結紮後的胰臟中萃取出賀爾蒙。
F.R. Miller 聽了他的理論後便把 Banting 介紹給多倫多大學的生理系教授，同時也是系主任的 John James Rickard Macleod，他主要的研究是肝臟在體內代謝醣份的角色，他認為血糖高和糖尿是因為肝臟代謝醣的功能出現問題而造成的。1920 年年中 Banting 到倫敦(Ontario)拜訪 Macleod 的時候，Macleod 發現 Banting 的背景知識很淺薄，而且他構想的實驗方法有很多漏洞，很多可能會有的限制和困難他都沒有設想到。雖然如此，Macleod 在幾經思量後還是願意提供場地和資源給 Banting 做實驗。Macleod 那時有兩個醫學生助理，Charles Herbert Best 和 Edward Clark Noble，Macleod 讓他們自己決定要怎麼分配暑假的時間幫助 Banting 測試他的理論，結果是由 Best 先幫 Banting，之後再換 Noble。但因為 Best 後來已經做得不錯，和 Banting 在實驗上也合作的很好，於是之後就沒換成 Noble，省去重新訓練新助手的時間，不過 Noble 之後也有幫 Banting 做其他的實驗，他的名字也有出現在一些 Banting 發表的論文上面。
1921 年五月開始實驗，因為技術不純熟的關係，先經歷了幾個失敗的手術，十隻狗就死了七隻，導致實驗狗短缺，只好在多倫多路邊以加幣 $1 - $3 的價格買來源不明的狗。一直到七月底，一切才算就緒。他們把幾隻狗的胰臟拿掉，造成人為糖尿病的症狀 -- 高血糖和糖尿。同時間，他們幫另外的狗做了胰島管結紮的手術，等部分胰臟(acinar cells)萎縮後，把萎縮後的胰臟取出來，切成小塊後搗碎，磨成汁後過濾，這些萃取出來的汁液理論上應該含有他們要的賀爾蒙，也就是胰島素。他們把這些萃取出的賀爾蒙打入沒有胰臟的狗中，每半個小時抽血側血糖濃度，發現一個小時內血糖降了一半，這是第一個證明胰臟的萃取物可以消除糖尿病症狀的實驗，他們把這些萃取物取名為 Isletin，之後於 1922 年十一月公開發表在期刊上。在種種更進一步的實驗確認後，Macleod 終於答應 Banting 之前的種種要求，也同意從 U of Alberta 請來生化學家 J.B. Collip 加入他們，幫忙建立出萃取和純化胰島素的方法。Macleod 自此才把他的研究方轉移到胰島素，新的研究計劃也在他的指導下開始進行。
以上的過程，Macleod 僅提供了場地和兩位助理，還有一些技術上的指導，其他都是由 Banting 和 Best 獨力完成。Banting 在研究的過程中，曾經被 Macleod 質疑是否實驗結果是真的，之後兩人鬧翻，Macleod 還一度拒絕給他這段(暑假)期間的薪水，雖然最後還是付給他 $150 和 Best $170 (大概是四個月的吧)。之後則是教授 Velyien Henderson 提供他一個藥學系內的職位，讓他每個月有 $250 的薪水，度過冬天的那幾個月。另外，令 Banting 感到不舒服的是他覺得被 Macleod 收割了，怎麼說呢？Banting 的口才沒 Macleod 好，在公開場合報告他的成果時，面對聽眾提出的問題，總是無法給予滿意的回答，這時候 Macleod 就會接過去幫他回答，但他回答的時候總是會用 "we"，好像這是他的研究成果，但 Banting 認為 Macleod 並沒有做任何實驗，憑什麼用 "we" 來讓大家以為這是他的研究，連學校的學生提到這個研究時，也會說那是 "Dr. Macleod 的研究"。
兩人鬧翻了之後，Banting 的困境一直到他和 Best 可以成功降下了健康兔子的血糖後，Macleod 才真的開始幫忙 Banting 的研究，他終於答應 Banting 之前的種種要求，也同意從 U of Alberta 請來生化學家 J.B. Collip 加入他們，幫忙建立出萃取和純化胰島素的方法。1922 年二月，Macleod 把他的研究方轉移到胰島素，新的研究計劃也在他的指導下開始進行。
不過事情也不是就自此順利，Banting 想要進入臨床試驗，但是他並沒有足夠的醫學背景，不是生理學家，不是化學家，也不是 clinician，所以不能做臨床。在 Macleod 的幫忙之下，1922 年一月的時候，他們才能在一位十四歲、有嚴重糖尿病症的小男孩身上做了第一次臨床試驗，可惜效果並不顯著，無法決定治療該不該繼續，醫院病歷上後來寫小男孩打的是 "Macleod's serum"。兩個禮拜後，他們用 Collip 純化的胰島素再次幫小男孩治療，這次終於看到效果，這是第一次成功的臨床試驗，之後又再幫另外六位病人治療成功，你以為這樣就苦盡甘來了嗎？還沒。
爾後因為 Toronto Star 的報導中，Macleod 又用 "we" 來介紹他們的成果，還有其他種種，引發 Banting 更加不滿，覺得 Macleod 偷了他的研究成果，兩人紛爭越演越烈，加上 Collip 的退出，Banting 幾乎和所有人鬧翻。雖然臨床試驗效果不錯，但是因為 Banting 沒有臨床背景，他和 Best 漸漸的被排除在外，Macleod 不再和他們討論結果，也沒更進一步的實驗計畫，Banting 覺得他們兩個像是 Macleod 實驗室裡和其他人沒兩樣的普通 technicians，他感到絕望，每天都喝到爛醉而眠（幫QQ），有時還從實驗室偷 95% alcohol 來喝(原來真的有人會這樣啊)。所幸有位 Banting 的朋友，也是他曾經的老師，懂他的鬱悶，就通知了 Toronto Star 來採訪他們兩個，終於在 1922 年三月，有一篇以 Banting 和 Best 觀點出發，公開的長篇報導。
1922 年四月，他們正式把萃取物命名為 insulin。同年五月，在所有人的同意下，在 Washington, DC 的 Association of American Physicians 會議中，由 Macleod 公開發表他們的成果，論文名稱為 "The Effect Produced on Diabetes by Extracts of Pancreas"。Banting 那次並沒有去 DC，理由是沒有交通經費，但有人認為是因為他對 Macleod 的不滿仍然還在，同時他也說服 Best 不要參加那次的會議。
因為研究過程中和 Macleod 的種種不愉快，在諾貝爾獎沒有頒給 Best，而是頒給 Macleod 的時候，Banting 氣瘋了，揚言要拒絕領獎，不過他之後還是決定接受，但把獎金分一半給 Best，並且公開感謝 Best 的貢獻，Macleod 也把他的獎金分一半給 Collip 感謝他的貢獻。幾年之後，諾貝爾的 committee 也承認獎應該要頒給 Best。
看完以後有沒有覺得很勵志？以時間來看，Banting 從開始實驗到成功萃取出胰島素，公開發表到期刊上，只花了不到一年的時間，真的很厲害，而且當時他的知識和研究背景也不夠深厚，可以想見他在這之中經歷了怎樣的困境和承受了多少壓力。雖然一年感覺很短，但 Banting 那時可能感覺度日如年吧？看完很佩服他能撐過去並且完成研究，此文作者說要心智夠強壯成熟的人才能用幽默的心情看待這一切，但 Banting 當時不夠成熟，作者這麼形容他："He was dynamic, forceful, impatient, and not always easy to get along with." 如果是我雖然可能不會天天喝到醉倒，但可能會天天以淚洗面吧。QQ
ps1. Banting 在 1922 年的時候拿到 M.D.，1923 年的時候從 Queen's 拿到 LL.D. 學位，以及在多倫多大學拿到 D.Sc. (PhD in Science)，同年不久後得到諾貝爾生醫獎，時年 32 歲。
ps2. 如果是我的話，可能比較不會糾結在 "we" 的部份，畢竟 Macleod 還是有提供資源和一些指導，而且大部分的教授出去演講也都是用 "we"，但是會說這個研究是哪個學生或博士後做的或發想的(有些教授甚至會說 "I'm lucky to have such a brillant student" 之類的，但是 Macleod 有沒有這樣就不知道了)，反而是之後臨床試驗被排除在外的時候，感覺真的很傷。QQ
p3. 之後，雖然 Collip 雖然想把他的純化過程申請專利，但是 Banting 和 Macleod 不願意，因為他們認為商業化可能會讓需要胰島素的病人無法接受治療。不過，後來他們意識到，如果他們不申請專利，但是競爭者申請到專利的話，他們會被迫停工，無法製造胰島素，而且光靠他們也無法大量生產提供給所有病患，所以在 1922 年的時候經過討論，決定把專利技術以 $1 轉讓給多倫多大學，然後多倫多大學獨家授權給 Eli Lilly 在美國販賣到 1924 年，加拿大則是在接下來的六十年都由多倫多大學的 Connaught Labs 獨家製造，提供給全加拿大患者，直到 1980 年 Eli Lilly 才進入加拿大市場。
胰島素的第一篇 paper：
Banting FG, Best CH. The internal secretion of the pancreas. J Lab Clin Med 1922 [Reprinted in Vol. 80, 1972, to mark 50th anniversary of the discovery].
References:
N Bardeesy & RA DePinho, Pancreatic cancer biology and genetics. Nature Reviews Cancer (2002)
GF Lewis & PL Brubaker, The discovery of insulin revisited: lessons for the modern era. JCI (2021)
Sir Fredrick Banting Legacy Foundation - Insulin Discovery and Mass Production.
因為胰島素而得獎的 Macleod 和 Banting 是加拿大多倫多大學的，還印在百元大鈔上，所以重點劃到這個 XD，查了一下才知道爭議在此："Banting was furious, as he was convinced that Best should have received the other half, and he even thought of rejecting the prize. He was finally persuaded to accept it but gave half of his prize money to Best. Macleod in turn gave half of his to Collip. In 1972 the Nobel Foundation officially conceded that omitting Best was a mistake." (Wikipedia)
Banting 為什麼生氣呢？Best 又是誰？
再孤狗了一下，發現這一篇：
Louis Rosenfeld, Insulin: Discovery and Controversy. Clinical Chemistry (2002)
Frederick Grant Banting (1891–1941) 生長於加拿大 Ontario 的一個小農場，之後唸多倫多大學的神學院，一年之後(1912)轉到醫學院，期間歷經第一次世界大戰，1915 年時因為戰時需要，他和其他學生被送去上十五個月的快速課程，1916 年以醫學院學士學位(M.B.)畢業，加入 Canadian Army Medical Corps，之後被送去英國，直到 1919 年才回到多倫多，然後在 Sick Kids 醫院當外科住院醫師。1920 年轉到 UWO 教課，同時幫當時的系主任，也是位神經生理學家 F.R. Miller 做實驗。那年他在備課的時候，讀到一個由 Moses Barron 所寫的胰臟結石(Pancreatic Lithiasis)的案例，是說在結石完全阻塞了胰導管(pancretic duct)之後，雖然所有的 acinar cells 萎縮消失了(atrophy)，但大部分的 islet cells 仍是存活的。Barron 在讀其他文獻時發現，胰臟結石情形和一個實驗手術 -- 結紮胰島管(ligation of pancreatic duct) -- 的結果很像，都會使得分泌酵素的 acinar cells 萎縮，但是 inslet cells 仍可以維持個幾個禮拜，而且不會出現糖尿(glycosuria)的情形。
Islet cells 第一次被提及是在 1869 年，在一位德國醫學生 Paul Langerhans 的畢業論文裡，但他那時候還不知道 islet cells 的功能是什麼。1893 年的時候，E. Laguesse 便依發現者把它命名為 islets of Langerhans。胰臟在代謝醣上面的功能是在 1890 年的時候由 Joseph Freiherr von Mering 和 Oscar Minkowski 發現的，他們把狗身上的整顆胰臟摘除後，所有重度糖尿病會有的症狀都出現了，像是高血糖(hyperglycemia)和糖尿，兩、三個禮拜後狗就昏迷死亡了。1900 年的時候，John Hopkins 的講師 Eugene Lindsay Opie 發現糖尿病患的 islets of Langerhans 是萎縮的。綜合所有的發現，那時可以推敲出的是胰臟的 islets of Langerhans 是負責代謝醣份的地方。
Figure / Anatomy of the pancreas, N Bardeesy & RA DePinho (Nature Reviews Cancer, 2002; DOI: 10.1038/nrc949)
雖然當時普遍認為胰臟會分泌某種可以調節血糖的賀爾蒙(當時還不知是胰島素)，但是一直無法成功從胰臟中萃取出來，Banting 認為要成功萃取胰島素需要結紮胰臟導管，使得胰臟中分泌分解蛋白的酵素 trypsin 的 acinar cells 死掉，但同時又保存了一部分的胰臟 -- islets of Langerhans，這部分中最多的是分泌賀爾蒙(也就是胰島素)的 beta-cells，這樣取出胰臟的時候他們想要的賀爾蒙才不會被 trypsin 分解掉，然後再從被結紮後的胰臟中萃取出賀爾蒙。
F.R. Miller 聽了他的理論後便把 Banting 介紹給多倫多大學的生理系教授，同時也是系主任的 John James Rickard Macleod，他主要的研究是肝臟在體內代謝醣份的角色，他認為血糖高和糖尿是因為肝臟代謝醣的功能出現問題而造成的。1920 年年中 Banting 到倫敦(Ontario)拜訪 Macleod 的時候，Macleod 發現 Banting 的背景知識很淺薄，而且他構想的實驗方法有很多漏洞，很多可能會有的限制和困難他都沒有設想到。雖然如此，Macleod 在幾經思量後還是願意提供場地和資源給 Banting 做實驗。Macleod 那時有兩個醫學生助理，Charles Herbert Best 和 Edward Clark Noble，Macleod 讓他們自己決定要怎麼分配暑假的時間幫助 Banting 測試他的理論，結果是由 Best 先幫 Banting，之後再換 Noble。但因為 Best 後來已經做得不錯，和 Banting 在實驗上也合作的很好，於是之後就沒換成 Noble，省去重新訓練新助手的時間，不過 Noble 之後也有幫 Banting 做其他的實驗，他的名字也有出現在一些 Banting 發表的論文上面。
1921 年五月開始實驗，因為技術不純熟的關係，先經歷了幾個失敗的手術，十隻狗就死了七隻，導致實驗狗短缺，只好在多倫多路邊以加幣 $1 - $3 的價格買來源不明的狗。一直到七月底，一切才算就緒。他們把幾隻狗的胰臟拿掉，造成人為糖尿病的症狀 -- 高血糖和糖尿。同時間，他們幫另外的狗做了胰島管結紮的手術，等部分胰臟(acinar cells)萎縮後，把萎縮後的胰臟取出來，切成小塊後搗碎，磨成汁後過濾，這些萃取出來的汁液理論上應該含有他們要的賀爾蒙，也就是胰島素。他們把這些萃取出的賀爾蒙打入沒有胰臟的狗中，每半個小時抽血側血糖濃度，發現一個小時內血糖降了一半，這是第一個證明胰臟的萃取物可以消除糖尿病症狀的實驗，他們把這些萃取物取名為 Isletin，之後於 1922 年十一月公開發表在期刊上。在種種更進一步的實驗確認後，Macleod 終於答應 Banting 之前的種種要求，也同意從 U of Alberta 請來生化學家 J.B. Collip 加入他們，幫忙建立出萃取和純化胰島素的方法。Macleod 自此才把他的研究方轉移到胰島素，新的研究計劃也在他的指導下開始進行。
以上的過程，Macleod 僅提供了場地和兩位助理，還有一些技術上的指導，其他都是由 Banting 和 Best 獨力完成。Banting 在研究的過程中，曾經被 Macleod 質疑是否實驗結果是真的，之後兩人鬧翻，Macleod 還一度拒絕給他這段(暑假)期間的薪水，雖然最後還是付給他 $150 和 Best $170 (大概是四個月的吧)。之後則是教授 Velyien Henderson 提供他一個藥學系內的職位，讓他每個月有 $250 的薪水，度過冬天的那幾個月。另外，令 Banting 感到不舒服的是他覺得被 Macleod 收割了，怎麼說呢？Banting 的口才沒 Macleod 好，在公開場合報告他的成果時，面對聽眾提出的問題，總是無法給予滿意的回答，這時候 Macleod 就會接過去幫他回答，但他回答的時候總是會用 "we"，好像這是他的研究成果，但 Banting 認為 Macleod 並沒有做任何實驗，憑什麼用 "we" 來讓大家以為這是他的研究，連學校的學生提到這個研究時，也會說那是 "Dr. Macleod 的研究"。
兩人鬧翻了之後，Banting 的困境一直到他和 Best 可以成功降下了健康兔子的血糖後，Macleod 才真的開始幫忙 Banting 的研究，他終於答應 Banting 之前的種種要求，也同意從 U of Alberta 請來生化學家 J.B. Collip 加入他們，幫忙建立出萃取和純化胰島素的方法。1922 年二月，Macleod 把他的研究方轉移到胰島素，新的研究計劃也在他的指導下開始進行。
不過事情也不是就自此順利，Banting 想要進入臨床試驗，但是他並沒有足夠的醫學背景，不是生理學家，不是化學家，也不是 clinician，所以不能做臨床。在 Macleod 的幫忙之下，1922 年一月的時候，他們才能在一位十四歲、有嚴重糖尿病症的小男孩身上做了第一次臨床試驗，可惜效果並不顯著，無法決定治療該不該繼續，醫院病歷上後來寫小男孩打的是 "Macleod's serum"。兩個禮拜後，他們用 Collip 純化的胰島素再次幫小男孩治療，這次終於看到效果，這是第一次成功的臨床試驗，之後又再幫另外六位病人治療成功，你以為這樣就苦盡甘來了嗎？還沒。
爾後因為 Toronto Star 的報導中，Macleod 又用 "we" 來介紹他們的成果，還有其他種種，引發 Banting 更加不滿，覺得 Macleod 偷了他的研究成果，兩人紛爭越演越烈，加上 Collip 的退出，Banting 幾乎和所有人鬧翻。雖然臨床試驗效果不錯，但是因為 Banting 沒有臨床背景，他和 Best 漸漸的被排除在外，Macleod 不再和他們討論結果，也沒更進一步的實驗計畫，Banting 覺得他們兩個像是 Macleod 實驗室裡和其他人沒兩樣的普通 technicians，他感到絕望，每天都喝到爛醉而眠（幫QQ），有時還從實驗室偷 95% alcohol 來喝(原來真的有人會這樣啊)。所幸有位 Banting 的朋友，也是他曾經的老師，懂他的鬱悶，就通知了 Toronto Star 來採訪他們兩個，終於在 1922 年三月，有一篇以 Banting 和 Best 觀點出發，公開的長篇報導。
1922 年四月，他們正式把萃取物命名為 insulin。同年五月，在所有人的同意下，在 Washington, DC 的 Association of American Physicians 會議中，由 Macleod 公開發表他們的成果，論文名稱為 "The Effect Produced on Diabetes by Extracts of Pancreas"。Banting 那次並沒有去 DC，理由是沒有交通經費，但有人認為是因為他對 Macleod 的不滿仍然還在，同時他也說服 Best 不要參加那次的會議。
因為研究過程中和 Macleod 的種種不愉快，在諾貝爾獎沒有頒給 Best，而是頒給 Macleod 的時候，Banting 氣瘋了，揚言要拒絕領獎，不過他之後還是決定接受，但把獎金分一半給 Best，並且公開感謝 Best 的貢獻，Macleod 也把他的獎金分一半給 Collip 感謝他的貢獻。幾年之後，諾貝爾的 committee 也承認獎應該要頒給 Best。
看完以後有沒有覺得很勵志？以時間來看，Banting 從開始實驗到成功萃取出胰島素，公開發表到期刊上，只花了不到一年的時間，真的很厲害，而且當時他的知識和研究背景也不夠深厚，可以想見他在這之中經歷了怎樣的困境和承受了多少壓力。雖然一年感覺很短，但 Banting 那時可能感覺度日如年吧？看完很佩服他能撐過去並且完成研究，此文作者說要心智夠強壯成熟的人才能用幽默的心情看待這一切，但 Banting 當時不夠成熟，作者這麼形容他："He was dynamic, forceful, impatient, and not always easy to get along with." 如果是我雖然可能不會天天喝到醉倒，但可能會天天以淚洗面吧。QQ
ps1. Banting 在 1922 年的時候拿到 M.D.，1923 年的時候從 Queen's 拿到 LL.D. 學位，以及在多倫多大學拿到 D.Sc. (PhD in Science)，同年不久後得到諾貝爾生醫獎，時年 32 歲。
ps2. 如果是我的話，可能比較不會糾結在 "we" 的部份，畢竟 Macleod 還是有提供資源和一些指導，而且大部分的教授出去演講也都是用 "we"，但是會說這個研究是哪個學生或博士後做的或發想的(有些教授甚至會說 "I'm lucky to have such a brillant student" 之類的，但是 Macleod 有沒有這樣就不知道了)，反而是之後臨床試驗被排除在外的時候，感覺真的很傷。QQ
p3. 之後，雖然 Collip 雖然想把他的純化過程申請專利，但是 Banting 和 Macleod 不願意，因為他們認為商業化可能會讓需要胰島素的病人無法接受治療。不過，後來他們意識到，如果他們不申請專利，但是競爭者申請到專利的話，他們會被迫停工，無法製造胰島素，而且光靠他們也無法大量生產提供給所有病患，所以在 1922 年的時候經過討論，決定把專利技術以 $1 轉讓給多倫多大學，然後多倫多大學獨家授權給 Eli Lilly 在美國販賣到 1924 年，加拿大則是在接下來的六十年都由多倫多大學的 Connaught Labs 獨家製造，提供給全加拿大患者，直到 1980 年 Eli Lilly 才進入加拿大市場。
胰島素的第一篇 paper：
Banting FG, Best CH. The internal secretion of the pancreas. J Lab Clin Med 1922 [Reprinted in Vol. 80, 1972, to mark 50th anniversary of the discovery].
References:
N Bardeesy & RA DePinho, Pancreatic cancer biology and genetics. Nature Reviews Cancer (2002)
GF Lewis & PL Brubaker, The discovery of insulin revisited: lessons for the modern era. JCI (2021)
Sir Fredrick Banting Legacy Foundation - Insulin Discovery and Mass Production.
2016年9月12日 星期一
阿茲海默症新藥 新進度：Aducanumab
目前普遍認為的阿茲海默症致病因子為 amyloid-β 42 (Aβ42) 和 tau protein，Aβ42 堆積在腦中後，接著 tau 也跟著堆積在腦中，大量的蛋白堆積引發一連串的反應，對腦部造成傷害，這個假說稱 amyloid cascade hypothesis。APP (amyloid precursor protein)是一個 transmembrane protein，它的 N-terminus 是在細胞外(extracellular)，C-terminus 嵌入細胞膜中。N-terminal 那一段會先被 BACE1 (β-secretase)切開，然後釋放到細胞外(extracellular space)，之後嵌在細胞膜中的那段再被 γ-secretase 切割，釋放出中間有 42 個氨基酸的那一小段，即是 Aβ42。單個的 Aβ42 (monomer) 會聚集在一起變成 aggregates (oligomers) 或 fibrils 堆積在腦中形成 plaques。另一個致病蛋白 tau protein，在磷酸化(phospho-tau)後會堆積變成 neurofibrillary tangles (NFTs)。這兩個蛋白的堆積會產生一連串的反應，例如發炎反應(inflammation)，這些會引發神經細胞死亡，對腦部造成傷害，最後導致記憶和認知力出現問題。
雖說大部分的阿茲海默症都是隨機發生的，隨著年齡增長、老化，得到阿茲海默症的機率也會增加，但有少部分是遺傳性的，由於基因突變造成的，遺傳性的會有早發症狀(early onset)，通常在五、六十歲就會出現，目前所知造成疾病的突變基因有四個：APP, presenilin 1 (PSEN1), presenilin 2 (PSEN2) 和 APOE (apolipoprotein E)。
因為認為 Aβ 和 tau 堆積是造成疾病的原因，目前研究的方向多為阻止 Aβ 的產生，或是清除腦中大量的 Aβ。治療 AD 的藥物除了有針對 BACE1 和 γ-secretase 的外，另一種是這幾年起來的免疫治療(immunotherapy)，標的物為 Aβ 的抗體，目標為清除腦中的 Aβ。已進入第三期臨床試驗的主要有：Aducanumab (BIIB037; Biogen), CAD106 (Novartis), Crenezumab (AC Immune SA, Genentech, Hoffmann-La Roche), Gantenerumab (RO4909832, RG1450; Chugai Pharmaceutical Co., Ltd., Hoffmann-La Roche), Solanezumab (LY2062430; Eli Lilly & Co.)。
之前 Pfizer 和 Janssen 合作的 Bapineuzumab (AAB-001) 在第三期臨床試驗後，因為沒達到預期的效果停止了。
See: List of current AD drugs (all are still in clinical trials)
這篇研究結果之前已發表在 conference，這是第一次發表在 peer-reviewed paper。Biogen 研發的治療阿茲海默症的抗體藥物 aducanumab (BIIP037)是利用病患腦中會出現的 Aβ aggregates 去刺激 memory B cells 製造出來的抗體，這個抗體(monoclonal)只會對 Aβ aggregates 產生反應，包括 soluble oligomers 和 insoluble fibrils。這個臨床試驗(名稱 PRIME)主要是安全測試，是否能減緩記憶力和認知能力喪失需要等另外兩個較大、長達18個月的臨床試驗(phase III)結束才知道，目前正在進行，預計要到 2020 年。
PRIME 是針對 165 位輕微阿茲海默症患者，有用 PET imaging 確認過腦內有 Aβ 堆積。病患分成兩組，一組是打安慰劑(placebo, n = 40)，一組打藥(iv infusion)，一個月打一次，持續打 54 週(約一年)。打藥的又分成四組不同的藥量(1-, 3-, 6-, 10-mg/kg)，PRIME 的結果跟動物實驗的一樣，藥量越高的腦中的 Aβ 堆積和 plaques 減少最多，認知力消退的速度也比打安慰劑的病人慢。
不過，要注意的是 aducanumab 引起的免疫(microglia-mediated)反應雖然能夠移除 plaques，但也可能造成 ARIA (amyloid-related imaging abnormalities)，尤其是劑量高或病患帶有 APOE4 基因的時候，症狀是輕微頭痛或視覺受影響。這次臨床試驗中雖然因 aducanumab 而造成的腦部影像異常的病患只有三分之一，但還是需要小心，因為之前有抗體治療的病人最後是死於腦部發炎。出現腦部影像異常的病人，在四到十二週後異常的現象就消失了，而且也沒有病患因此住院。Biogen 有密切關注這些病患的狀況，並且調整藥量。
另外要注意的還有樣本數量太少，很多其他治療 AD 的藥都是初期的臨床顯示有效，但最後還是失敗了，有的病患甚至死亡。
自從多年來 AD 的抗體治療失敗後，aducanumab 終於帶來希望。另外也是抗體藥物的 solanezumab 在 2013 年兩次的臨床試驗失敗後(沒有減緩認知力的消退)，現在還在進行其他臨床試驗，可能在今年年底會有結果
ps. 通常只有千分之一或二的抗體能夠通過 blood-brain barrier (BBB)，為什麼 aducanumab 在減少 Aβ42 堆積的效果會超乎預期的好呢？目前認為是因為它對 Aβ42 oligomers & fibrils 的 high selective ＆ affinity。
前情提要：治療阿茲海默症的藥物有望？
[03-2019 update]
ALZFORUM / Biogen/Eisai Halt Phase 3 Aducanumab Trials (March 2019)
Biogen 於今年三月底宣布 aducanumab 的臨床試驗未達到預期結果，決定停止第三期臨床試驗。
Articles:
1. EM Reiman, Alzheimer's disease: Attack on amyloid-β protein. Nature, News & Views (2016)
2. EC Hayden, Alzheimer’s treatment appears to alleviate memory loss in small trial. Nature, News (2016)
3. Emily Underwood, Alzheimer’s trial supports β amyloid origin of disease. Science, News (2016)
Paper:
J Sevigny et al, The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease. Nature (2016)
雖說大部分的阿茲海默症都是隨機發生的，隨著年齡增長、老化，得到阿茲海默症的機率也會增加，但有少部分是遺傳性的，由於基因突變造成的，遺傳性的會有早發症狀(early onset)，通常在五、六十歲就會出現，目前所知造成疾病的突變基因有四個：APP, presenilin 1 (PSEN1), presenilin 2 (PSEN2) 和 APOE (apolipoprotein E)。
因為認為 Aβ 和 tau 堆積是造成疾病的原因，目前研究的方向多為阻止 Aβ 的產生，或是清除腦中大量的 Aβ。治療 AD 的藥物除了有針對 BACE1 和 γ-secretase 的外，另一種是這幾年起來的免疫治療(immunotherapy)，標的物為 Aβ 的抗體，目標為清除腦中的 Aβ。已進入第三期臨床試驗的主要有：Aducanumab (BIIB037; Biogen), CAD106 (Novartis), Crenezumab (AC Immune SA, Genentech, Hoffmann-La Roche), Gantenerumab (RO4909832, RG1450; Chugai Pharmaceutical Co., Ltd., Hoffmann-La Roche), Solanezumab (LY2062430; Eli Lilly & Co.)。
之前 Pfizer 和 Janssen 合作的 Bapineuzumab (AAB-001) 在第三期臨床試驗後，因為沒達到預期的效果停止了。
See: List of current AD drugs (all are still in clinical trials)
這篇研究結果之前已發表在 conference，這是第一次發表在 peer-reviewed paper。Biogen 研發的治療阿茲海默症的抗體藥物 aducanumab (BIIP037)是利用病患腦中會出現的 Aβ aggregates 去刺激 memory B cells 製造出來的抗體，這個抗體(monoclonal)只會對 Aβ aggregates 產生反應，包括 soluble oligomers 和 insoluble fibrils。這個臨床試驗(名稱 PRIME)主要是安全測試，是否能減緩記憶力和認知能力喪失需要等另外兩個較大、長達18個月的臨床試驗(phase III)結束才知道，目前正在進行，預計要到 2020 年。
PRIME 是針對 165 位輕微阿茲海默症患者，有用 PET imaging 確認過腦內有 Aβ 堆積。病患分成兩組，一組是打安慰劑(placebo, n = 40)，一組打藥(iv infusion)，一個月打一次，持續打 54 週(約一年)。打藥的又分成四組不同的藥量(1-, 3-, 6-, 10-mg/kg)，PRIME 的結果跟動物實驗的一樣，藥量越高的腦中的 Aβ 堆積和 plaques 減少最多，認知力消退的速度也比打安慰劑的病人慢。
不過，要注意的是 aducanumab 引起的免疫(microglia-mediated)反應雖然能夠移除 plaques，但也可能造成 ARIA (amyloid-related imaging abnormalities)，尤其是劑量高或病患帶有 APOE4 基因的時候，症狀是輕微頭痛或視覺受影響。這次臨床試驗中雖然因 aducanumab 而造成的腦部影像異常的病患只有三分之一，但還是需要小心，因為之前有抗體治療的病人最後是死於腦部發炎。出現腦部影像異常的病人，在四到十二週後異常的現象就消失了，而且也沒有病患因此住院。Biogen 有密切關注這些病患的狀況，並且調整藥量。
另外要注意的還有樣本數量太少，很多其他治療 AD 的藥都是初期的臨床顯示有效，但最後還是失敗了，有的病患甚至死亡。
自從多年來 AD 的抗體治療失敗後，aducanumab 終於帶來希望。另外也是抗體藥物的 solanezumab 在 2013 年兩次的臨床試驗失敗後(沒有減緩認知力的消退)，現在還在進行其他臨床試驗，可能在今年年底會有結果
ps. 通常只有千分之一或二的抗體能夠通過 blood-brain barrier (BBB)，為什麼 aducanumab 在減少 Aβ42 堆積的效果會超乎預期的好呢？目前認為是因為它對 Aβ42 oligomers & fibrils 的 high selective ＆ affinity。
前情提要：治療阿茲海默症的藥物有望？
[03-2019 update]
ALZFORUM / Biogen/Eisai Halt Phase 3 Aducanumab Trials (March 2019)
Biogen 於今年三月底宣布 aducanumab 的臨床試驗未達到預期結果，決定停止第三期臨床試驗。
Articles:
1. EM Reiman, Alzheimer's disease: Attack on amyloid-β protein. Nature, News & Views (2016)
2. EC Hayden, Alzheimer’s treatment appears to alleviate memory loss in small trial. Nature, News (2016)
3. Emily Underwood, Alzheimer’s trial supports β amyloid origin of disease. Science, News (2016)
Paper:
J Sevigny et al, The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease. Nature (2016)
2016年9月8日 星期四
如何發掘和栽培有天賦的小孩
昨天看到這一篇文章，很有趣，先說我的不負責任結論吧。XD
- 原來檯面上的天才，像是臉書的 Zuckerberg，孤狗的 Brin，還有歌手 Lady Gaga 都是小時候就被發掘出來的天才，而且被刻意栽培過。
- 原來比 IQ test 還好用的智能測驗是美國大學入學考 SAT？
- 歐洲和亞洲的教育觀念還是有所不同，他們已經更進一步了。
緣起
1968 年，Dr. Julian Stanley 機緣巧合下認識了一位十二歲小孩 Joseph Bates。小孩因為覺得學校數學課不足以滿足他，他的父母便帶他去 Johns Hopkins University 上電腦課，但因為他不但會了，還教起其他比他年紀大的同學，於是那堂課的 instructor 就帶他去見 Stanley。
Stanley 的研究就是發掘天才，或者說是有天賦的小孩。他讓 Bates 寫了美國大學的入學考試 SAT，發現他的成績遠遠超過入學門檻，然後說服 JHU 的 dean 讓 Bates 以十三歲的年齡入學當大學生。
IQ scores vs. SAT
Camilla Benbow 是 Stanley 的研究生，她和她身為心理學家的先生 David Lubinski 在 1998 年 Stanley 退休後接手了他的研究。Stanley 對發掘天才的興趣是由一個心理學研究所激起的 -- Lewis Terman's Genetic Studies of Genius。從 1921 年開始，Terman 挑選天才的基礎是 IQ scores，但他找到的天才只有幾位在科學上有所成就，其他有名的諾貝爾獎的主，例如 William Shockley (IQ 129) 和 Luis Alvarez 都因為 IQ 成績過低而被排除。
Stanley 認為如果 Terman 有一個可靠的、可專門用來測驗 quantitative reasoning ability 的方法的話，就不會錯過 Shockley 和 Alvarez，於是他便換用 SAT 來當篩選天才的基礎。
SMPY (Study of Mathematically Precocious Youth)
Stanley 開始了他的 SMPY 研究，Bates 是此研究的第一位學生，他稱他為 "student zero"。這個研究持續了 45 年，追蹤了五千多位天才的成就，發現很多已成為 high-achieving scientists。這個研究發表了超過 400 篇 papers 和好幾本書，意在講如何發掘和培養 STEM (science, technology, engineering, mathematics) 方面的天才，以及如何激發他們最大的潛能，讓他們成為能改變世界的人。
1972 年，Stanley 找了他的第一批小孩，是在 Baltimore 地區 450 位 12-14 歲的青少年，讓他們做 SAT 的數學題目，之後五年又收了另外四批，皆是 SAT top 0.01% - 3% 的學生。SMPY 找到的第一批人現在正值他們人生的巔峰期，他們是 SAT 成績最高的那 1%，其中包括 Terence Tao 和 Lenhard Ng，這些人是由 SMPY 和 Stanley 後來(1980s)成立的 JHU Center for Talented Youth 合作栽培的。臉書創辦人 Mark Zuckerberg, 孤狗創辦人 Sergey Brin 和 Lady Gaga (Stefani Germanotta) 都曾經是 JHU Center 的一份子。
1976 年，Stanley 找了第二批，563 位十三歲，SAT top 0.5%，特別的是他們的 SAT 是專注在空間能力上(spatial ability)，理解物體彼此之間的空間聯繫。之後在 18, 23, 33 和 48 歲時的追蹤，發現 spatial ability 和擁有的專利數和發表的研究數量有正向關聯，顯示 spatial ability 在創意和技術研發方面有很大的影響。
天賦 vs. 努力
雖人很多人說勤能補拙(expert performance is built mainly through practice)，但 SMPY 的研究說了相反的結果 -- "early cognitive ability has more effect on achievement than either deliberate practice or environmental factors"，重要的是如何栽培一個有天賦的小孩。
不過這個論點還是有不少爭議，因為並不是每個 gifed children 最後都有不錯的成就，表示還有其他因素，例如個人的個性或學習的動力。而用來挑選天才小孩的 SAT 或 IQ scores 也只能當個參考，無法準確判定一個小孩是否有天賦或者是天才，因為有很多因素會影響考試成績，也因此不能用成績高低來限制小孩的發展和學習。
資源分配
各國在過去幾年有不同決定，中東和亞洲把注意力和大筆資源放在 STEM 學生上面，但在歐洲，學者和教育計畫從培育有天賦的小孩(gifted children)轉向包容更多小孩(inclusion**)，英格蘭取消了他們的 National Academy for Gifted and Talented Youth，把資源轉移到窮困的學生上面，讓他們能上頂尖的大學。
**註：原文是 "the focus has moved more towards inclusion"，我覺得 inclusion 這個字用得很好，有點是在跟 exclusive for talent 做對比，但不知中文要用什麼字才能貼切形容。
這讓我想到我們實驗室的一位同學(中國人已是媽媽)形容加拿大教育和華人教育的不同，華人教育是追捧成績好的或 outstanding 的學生，成績不好的就管他的；加拿大教育是希望照顧到全部小孩，不要落下任何一個，會為了讓他們懂而減慢進度，所以前面的學生可能會覺得上課有點無聊。
如何培養有天賦的小孩
有些人覺得跳級會讓小孩失去社交生活或社交能力，但其實讓小孩跳級，和跟他程度相當的同學相處，反而會讓他們比較自在。
Benhow 和其他學者給了幾點建議：
* 讓小孩多接觸各種經驗
* 當小孩展現出強烈的興趣或天賦時，給予機會讓他們繼續發展。
* 給予知識上和情緒上的支持
* 幫小孩建立 growth mindset -- 讚賞他們的努力而不是能力
* 鼓勵小孩接受挑戰，並且勇於接受失敗。
* 不要貼標籤，給他們天才的標籤反而會讓他們有情緒上或心理上的負擔。
* 和老師溝通，盡量滿足小孩的需求，他們可能需要更有挑戰性的課程或多一點自由的私人空間。
* 做能力測驗，可以用來證明小孩需要更有挑戰性的工作。
原文：Tom Clynes, How to raise a genius: lessons from a 45-year study of super-smart children. Nature (2016)
- 原來檯面上的天才，像是臉書的 Zuckerberg，孤狗的 Brin，還有歌手 Lady Gaga 都是小時候就被發掘出來的天才，而且被刻意栽培過。
- 原來比 IQ test 還好用的智能測驗是美國大學入學考 SAT？
- 歐洲和亞洲的教育觀念還是有所不同，他們已經更進一步了。
緣起
1968 年，Dr. Julian Stanley 機緣巧合下認識了一位十二歲小孩 Joseph Bates。小孩因為覺得學校數學課不足以滿足他，他的父母便帶他去 Johns Hopkins University 上電腦課，但因為他不但會了，還教起其他比他年紀大的同學，於是那堂課的 instructor 就帶他去見 Stanley。
Stanley 的研究就是發掘天才，或者說是有天賦的小孩。他讓 Bates 寫了美國大學的入學考試 SAT，發現他的成績遠遠超過入學門檻，然後說服 JHU 的 dean 讓 Bates 以十三歲的年齡入學當大學生。
IQ scores vs. SAT
Camilla Benbow 是 Stanley 的研究生，她和她身為心理學家的先生 David Lubinski 在 1998 年 Stanley 退休後接手了他的研究。Stanley 對發掘天才的興趣是由一個心理學研究所激起的 -- Lewis Terman's Genetic Studies of Genius。從 1921 年開始，Terman 挑選天才的基礎是 IQ scores，但他找到的天才只有幾位在科學上有所成就，其他有名的諾貝爾獎的主，例如 William Shockley (IQ 129) 和 Luis Alvarez 都因為 IQ 成績過低而被排除。
Stanley 認為如果 Terman 有一個可靠的、可專門用來測驗 quantitative reasoning ability 的方法的話，就不會錯過 Shockley 和 Alvarez，於是他便換用 SAT 來當篩選天才的基礎。
SMPY (Study of Mathematically Precocious Youth)
Stanley 開始了他的 SMPY 研究，Bates 是此研究的第一位學生，他稱他為 "student zero"。這個研究持續了 45 年，追蹤了五千多位天才的成就，發現很多已成為 high-achieving scientists。這個研究發表了超過 400 篇 papers 和好幾本書，意在講如何發掘和培養 STEM (science, technology, engineering, mathematics) 方面的天才，以及如何激發他們最大的潛能，讓他們成為能改變世界的人。
1972 年，Stanley 找了他的第一批小孩，是在 Baltimore 地區 450 位 12-14 歲的青少年，讓他們做 SAT 的數學題目，之後五年又收了另外四批，皆是 SAT top 0.01% - 3% 的學生。SMPY 找到的第一批人現在正值他們人生的巔峰期，他們是 SAT 成績最高的那 1%，其中包括 Terence Tao 和 Lenhard Ng，這些人是由 SMPY 和 Stanley 後來(1980s)成立的 JHU Center for Talented Youth 合作栽培的。臉書創辦人 Mark Zuckerberg, 孤狗創辦人 Sergey Brin 和 Lady Gaga (Stefani Germanotta) 都曾經是 JHU Center 的一份子。
1976 年，Stanley 找了第二批，563 位十三歲，SAT top 0.5%，特別的是他們的 SAT 是專注在空間能力上(spatial ability)，理解物體彼此之間的空間聯繫。之後在 18, 23, 33 和 48 歲時的追蹤，發現 spatial ability 和擁有的專利數和發表的研究數量有正向關聯，顯示 spatial ability 在創意和技術研發方面有很大的影響。
天賦 vs. 努力
雖人很多人說勤能補拙(expert performance is built mainly through practice)，但 SMPY 的研究說了相反的結果 -- "early cognitive ability has more effect on achievement than either deliberate practice or environmental factors"，重要的是如何栽培一個有天賦的小孩。
不過這個論點還是有不少爭議，因為並不是每個 gifed children 最後都有不錯的成就，表示還有其他因素，例如個人的個性或學習的動力。而用來挑選天才小孩的 SAT 或 IQ scores 也只能當個參考，無法準確判定一個小孩是否有天賦或者是天才，因為有很多因素會影響考試成績，也因此不能用成績高低來限制小孩的發展和學習。
資源分配
各國在過去幾年有不同決定，中東和亞洲把注意力和大筆資源放在 STEM 學生上面，但在歐洲，學者和教育計畫從培育有天賦的小孩(gifted children)轉向包容更多小孩(inclusion**)，英格蘭取消了他們的 National Academy for Gifted and Talented Youth，把資源轉移到窮困的學生上面，讓他們能上頂尖的大學。
**註：原文是 "the focus has moved more towards inclusion"，我覺得 inclusion 這個字用得很好，有點是在跟 exclusive for talent 做對比，但不知中文要用什麼字才能貼切形容。
這讓我想到我們實驗室的一位同學(中國人已是媽媽)形容加拿大教育和華人教育的不同，華人教育是追捧成績好的或 outstanding 的學生，成績不好的就管他的；加拿大教育是希望照顧到全部小孩，不要落下任何一個，會為了讓他們懂而減慢進度，所以前面的學生可能會覺得上課有點無聊。
如何培養有天賦的小孩
有些人覺得跳級會讓小孩失去社交生活或社交能力，但其實讓小孩跳級，和跟他程度相當的同學相處，反而會讓他們比較自在。
Benhow 和其他學者給了幾點建議：
* 讓小孩多接觸各種經驗
* 當小孩展現出強烈的興趣或天賦時，給予機會讓他們繼續發展。
* 給予知識上和情緒上的支持
* 幫小孩建立 growth mindset -- 讚賞他們的努力而不是能力
* 鼓勵小孩接受挑戰，並且勇於接受失敗。
* 不要貼標籤，給他們天才的標籤反而會讓他們有情緒上或心理上的負擔。
* 和老師溝通，盡量滿足小孩的需求，他們可能需要更有挑戰性的課程或多一點自由的私人空間。
* 做能力測驗，可以用來證明小孩需要更有挑戰性的工作。
原文：Tom Clynes, How to raise a genius: lessons from a 45-year study of super-smart children. Nature (2016)
2016年9月2日 星期五
線上交友：別再否認了，你就是愛這味！XD
這個禮拜 PNAS 有一篇關於 online dating 的研究，是講說人們是怎麼挑選想交流的對象。隨著網路越來越發達，人們找對象不再限於靠親朋好友介紹，現在交友網站越來越多(也越來越多新花招，像是利用 DNA 找合適的對象*)，也越來越多人是靠這些網站找到對象。線上交友通常是出現一堆大頭照加個資，然後我們從中挑選看順眼的，但是當你掃過一堆人的時候，你是怎麼決定要不要停下來多看一點或是進一步傳訊息給對方的？
密西根大學的社會學家 Elizabeth Bruch 和他的團隊從以結婚為目的的交友網站上隨機收集了 1855 在紐約的人，他們彼此之間互相交流的次數約 1.1 百萬次，然後從他們的活動中分析他們是怎麼挑選對象的，也就是怎麼決定要不要在真實世界中見面。他們把人下決定的步驟分成兩階段，先是掃過一個個的個人資料，邊掃邊立刻決定跳過還是停下來看仔細一點。第二階段則是停下來看了之後，決定要不要傳訊息給對方做進一步的交流，而從第一階段進入第二階段的決定是怎麼下的？是不停的加分後然後選最高分的做進一步交流（deal maker），還是用刪去法，把不符合自己條件的刪掉後，選擇和沒被刪掉的交流（deal breakers) ，像是生存遊戲中最後的生還者？（其實這個還滿顯而易見的吧？如果是現實生活中的人，可以靠一次次的相處慢慢加分或減分，但是網路上的人太多，只挑看得順眼的做進一步交流，反的來說就是看不對眼的就直接跳過跳過再跳過。）
然後他們發現，（其實也不太意外的結果）不管男女大多會直接跳過沒照片的人，抽菸的人也會被跳過。
另一個被刪掉的原因之一（其實也是最大的原因）又是不太意外的年齡。跟男性相比，女性會跳過比自己大很多的男性，但這又因年紀而異；53 歲的女性比 23 歲得更可能接受五歲的差距，二十幾歲的會跳過比自己大十歲以上的男性(by 10%)，但是四十幾歲的女性比起看和自己同齡男性的資料，則比較會去看 55 歲以上的男性資料(by 10%)，她們也會去看比自己年輕的，但不會傳訊息給對方。更不意外的是男性通常是挑和自己同年或比較年輕的女性，四十幾歲的男性對比自己年輕 30% 的女性比較有興趣，也就是自己年齡一半加七歲的女性，阿不就是二十七、八歲嘛？切~~
身高的部分，女性對於比他們高 17 公分的男性多看他們的資料幾眼(by 10x)，但男性對比他們高的女性也會看，但比女性少(by 3x)。體重的部分，男性會跳過比較重的，傾向挑 BMI 比自己低的，女性則相反。
另外，有 22% 的男性被和自己很不同的女性吸引，這些是過重(mean BMI = 25)或年紀稍大的(avg = 39.2 yr)，他們傾向選擇年輕和纖瘦的女性。
其他，有部分女性會傳訊息給比她們小很多的男性，有部分女性會挑比她們矮五吋的男星，有部分的男性會挑體重比他們重的女性。
感覺這些結果一點都不意外啊，別再說什麼才不是這樣，結果顯示就是「嘴上說不要，身體倒是挺誠實的」，男性就是不管幾歲都愛年輕正妹。（爆）
*註：前兩天朋友分享了一個 dating event，是關於靠味道擇偶的，看了一下活動主辦，是一家 online dating company，主打用 DNA 幫你找 best matches。
".... is an online dating service that uses a DNA test to match members who are likely to feel a real biological attraction towards each other.
Our customers collect their DNA at home by taking a cheek swab or by plucking some hairs. The sample is placed into a zip-lock bag, then registered with us online. You simply write your use ID on a pice of paper, place it in the bag with your sample and post it to us.
Once received your DNA is isolated for genetic analysis using proprietary methods. Your unique DNA Romance profile will be compared with other potential suitors to find the best matches for you."
因為頗好奇是用什麼基因配對，朋友丟了幾篇論文，看了才知道是 MHC，一般大家知道 MHC 的功能是在免疫方面，剛剛順手也孤狗了一下，才發現原來 MHC 有擇偶方面的功能，而且在二十幾年前就有這個學說了，很多研究顯示動物通常會挑和自己的 MHC 不一樣的，這是為了避免近親繁殖，而老鼠是靠味道分辨是否相似或不同。
Article:
John Bohannon, These are the top ‘deal breakers’ for online dating, according to sociologists. Science, News (2016)
Paper:
E Bruch et al, Extracting multistage screening rules from online dating activity data. PNAS (2016)
關於 MHC 和擇偶行為的可以參考這三篇 reviews：
M Milinsk, The Major Histocompatibility Complex, Sexual Selection, and Mate Choice. Annual Review of Ecology, Evolution, and Systematics (2006)
C Wedekind et al, MHC-dependent mate preferences in humans. Proc Biol Sci (1995)
L Bernatchez & C Landry, MHC studies in nonmodel vertebrates: what have we learned about natural selection in 15 years? J Evo Biol (2003) doi: 10.1046/j.1420-9101.2003.00531.x
密西根大學的社會學家 Elizabeth Bruch 和他的團隊從以結婚為目的的交友網站上隨機收集了 1855 在紐約的人，他們彼此之間互相交流的次數約 1.1 百萬次，然後從他們的活動中分析他們是怎麼挑選對象的，也就是怎麼決定要不要在真實世界中見面。他們把人下決定的步驟分成兩階段，先是掃過一個個的個人資料，邊掃邊立刻決定跳過還是停下來看仔細一點。第二階段則是停下來看了之後，決定要不要傳訊息給對方做進一步的交流，而從第一階段進入第二階段的決定是怎麼下的？是不停的加分後然後選最高分的做進一步交流（deal maker），還是用刪去法，把不符合自己條件的刪掉後，選擇和沒被刪掉的交流（deal breakers) ，像是生存遊戲中最後的生還者？（其實這個還滿顯而易見的吧？如果是現實生活中的人，可以靠一次次的相處慢慢加分或減分，但是網路上的人太多，只挑看得順眼的做進一步交流，反的來說就是看不對眼的就直接跳過跳過再跳過。）
然後他們發現，（其實也不太意外的結果）不管男女大多會直接跳過沒照片的人，抽菸的人也會被跳過。
另一個被刪掉的原因之一（其實也是最大的原因）又是不太意外的年齡。跟男性相比，女性會跳過比自己大很多的男性，但這又因年紀而異；53 歲的女性比 23 歲得更可能接受五歲的差距，二十幾歲的會跳過比自己大十歲以上的男性(by 10%)，但是四十幾歲的女性比起看和自己同齡男性的資料，則比較會去看 55 歲以上的男性資料(by 10%)，她們也會去看比自己年輕的，但不會傳訊息給對方。更不意外的是男性通常是挑和自己同年或比較年輕的女性，四十幾歲的男性對比自己年輕 30% 的女性比較有興趣，也就是自己年齡一半加七歲的女性，阿不就是二十七、八歲嘛？切~~
身高的部分，女性對於比他們高 17 公分的男性多看他們的資料幾眼(by 10x)，但男性對比他們高的女性也會看，但比女性少(by 3x)。體重的部分，男性會跳過比較重的，傾向挑 BMI 比自己低的，女性則相反。
另外，有 22% 的男性被和自己很不同的女性吸引，這些是過重(mean BMI = 25)或年紀稍大的(avg = 39.2 yr)，他們傾向選擇年輕和纖瘦的女性。
其他，有部分女性會傳訊息給比她們小很多的男性，有部分女性會挑比她們矮五吋的男星，有部分的男性會挑體重比他們重的女性。
感覺這些結果一點都不意外啊，別再說什麼才不是這樣，結果顯示就是「嘴上說不要，身體倒是挺誠實的」，男性就是不管幾歲都愛年輕正妹。（爆）
*註：前兩天朋友分享了一個 dating event，是關於靠味道擇偶的，看了一下活動主辦，是一家 online dating company，主打用 DNA 幫你找 best matches。
".... is an online dating service that uses a DNA test to match members who are likely to feel a real biological attraction towards each other.
Our customers collect their DNA at home by taking a cheek swab or by plucking some hairs. The sample is placed into a zip-lock bag, then registered with us online. You simply write your use ID on a pice of paper, place it in the bag with your sample and post it to us.
Once received your DNA is isolated for genetic analysis using proprietary methods. Your unique DNA Romance profile will be compared with other potential suitors to find the best matches for you."
因為頗好奇是用什麼基因配對，朋友丟了幾篇論文，看了才知道是 MHC，一般大家知道 MHC 的功能是在免疫方面，剛剛順手也孤狗了一下，才發現原來 MHC 有擇偶方面的功能，而且在二十幾年前就有這個學說了，很多研究顯示動物通常會挑和自己的 MHC 不一樣的，這是為了避免近親繁殖，而老鼠是靠味道分辨是否相似或不同。
Article:
John Bohannon, These are the top ‘deal breakers’ for online dating, according to sociologists. Science, News (2016)
Paper:
E Bruch et al, Extracting multistage screening rules from online dating activity data. PNAS (2016)
關於 MHC 和擇偶行為的可以參考這三篇 reviews：
M Milinsk, The Major Histocompatibility Complex, Sexual Selection, and Mate Choice. Annual Review of Ecology, Evolution, and Systematics (2006)
C Wedekind et al, MHC-dependent mate preferences in humans. Proc Biol Sci (1995)
L Bernatchez & C Landry, MHC studies in nonmodel vertebrates: what have we learned about natural selection in 15 years? J Evo Biol (2003) doi: 10.1046/j.1420-9101.2003.00531.x
有易胖體質的拉布拉多
原來拉布拉多有易胖體質啊，不知道還有哪種狗也有易胖體質。
拉布拉多容易胖是因為牠的 POMC gene mutation，此研究團隊找了 310 隻拉布拉多做定序，三個跟肥胖有關的基因（MG4R, AGRP, POMC），發現 POMC variations 中的 14bp deletion 和胖瘦有關，這個 14bp deletion 會造成 beta-MSH (melanocyte-stimulating hormone) 和 beta-endorphin 無法表現，也會影響體重和增加食慾，目前所知 beta-MSH 是負責控制食慾和肥胖的。此篇研究中的拉布拉多裡，10/15 胖狗和 2/18 瘦狗有這個 deletion，而這個 deletion 也只在品種相近的憑毛尋獵犬(flat-coat retriever)的基因中出現，其他品種包括米格魯、德國獵犬等等的則沒有。
有趣的是研究的 310 隻拉布拉多中包括了寵物犬和協助犬(assistance dog)兩種，但是 POMC deletion 出現在協助犬的比例較高，可能是因為訓練時需要用食物引導，所以帶有 POMC deletion 的狗比較容易被挑選來訓練成協助犬吧。（愛吃的狗比較好操控？XD）
註：拉布拉多和平毛獵犬是從十九世紀的 St. John’s water dog (聖約翰水獵犬)分出來的，現在這個品種已經絕跡。
Article:
B Panko, Why is my dog fat? Gene deletion may provide clues. Science (2016)
Paper:
E Faffan et al, A Deletion in the Canine POMC Gene Is Associated with Weight and Appetite in Obesity-Prone Labrador Retriever Dogs. Cell Metabolism (2016)
拉布拉多容易胖是因為牠的 POMC gene mutation，此研究團隊找了 310 隻拉布拉多做定序，三個跟肥胖有關的基因（MG4R, AGRP, POMC），發現 POMC variations 中的 14bp deletion 和胖瘦有關，這個 14bp deletion 會造成 beta-MSH (melanocyte-stimulating hormone) 和 beta-endorphin 無法表現，也會影響體重和增加食慾，目前所知 beta-MSH 是負責控制食慾和肥胖的。此篇研究中的拉布拉多裡，10/15 胖狗和 2/18 瘦狗有這個 deletion，而這個 deletion 也只在品種相近的憑毛尋獵犬(flat-coat retriever)的基因中出現，其他品種包括米格魯、德國獵犬等等的則沒有。
有趣的是研究的 310 隻拉布拉多中包括了寵物犬和協助犬(assistance dog)兩種，但是 POMC deletion 出現在協助犬的比例較高，可能是因為訓練時需要用食物引導，所以帶有 POMC deletion 的狗比較容易被挑選來訓練成協助犬吧。（愛吃的狗比較好操控？XD）
註：拉布拉多和平毛獵犬是從十九世紀的 St. John’s water dog (聖約翰水獵犬)分出來的，現在這個品種已經絕跡。
Article:
B Panko, Why is my dog fat? Gene deletion may provide clues. Science (2016)
Paper:
E Faffan et al, A Deletion in the Canine POMC Gene Is Associated with Weight and Appetite in Obesity-Prone Labrador Retriever Dogs. Cell Metabolism (2016)
2016年9月1日 星期四
年輕的血可以抗老（一）：GDF11
2013 年哈佛大學的幹細胞科學家 Amy Wagers 的團隊發現血液中叫 GDF11 的生長激素(growth differentiation factor)可以讓心臟的細胞組織抗衰老(anti-aging)，然後現在這個團隊又發現同個生長激素作用在肌肉和腦部細胞上也有同樣的效果 [1]。這類相關研究的起源是上個世紀（約 150 年前），有一股研究風氣是把兩隻老鼠的皮膚縫在一起，讓牠們的血液循環系統(circulation system)結合，然後觀察這對身體的各種細胞組織會有什麼影響。於是大約在 2000 年的時候，Wagers 和史丹佛大學的 Irving Weissman 與 Thomas Rando 兩間實驗室合作，重現連體實驗(parabiosis)，然後出乎他們意料的是連體之後，年老老鼠的肌肉幹細胞重新恢復活力，後來他們又發表了六篇論文，說明年老和年輕的老鼠連體還可以恢復老化老鼠的肝臟、脊椎和腦部的海馬旋(hippocampus)。除此之外，Standford 大學的 Wyss-Coray 和其團隊則用了比較簡單的方法，他們發現只要把年輕老鼠的血漿注入年老的老鼠，可以反轉老化現象外，還可以增進學習 [3]。
基於這些實驗，Wyss-Coray 於前年(2014)成立了一家公司 Alkahest，進入了用年輕血液治療 Alzheimer's Disease 的臨床試驗，受試者有十八位病患(費用公司付)，預計今年年底可以知道成效。除此之外，關於年輕血液的實驗還有另一個，是由 Jesse Karmazin 成立的公司 Ambrosia 所實施的臨床實驗，不過這個比較有爭議，因為這是要受試者自己付費的，要價八千鎂，35 歲以上的皆可參加，預計找六百位受試者，兩天內會幫你輸入 1.5 公升 25 歲以下的年輕血液，然後在輸血前和輸血後一個月會測試一百種可能會隨年齡變化的 biomarkers [2]。是說要自費八千鎂的話，有誰沒事又沒病痛的會想參加嗎？而且他們年輕的血是從哪來的啊，每人收費八千的話，血應該不是別人免費捐的吧？
ps1. 最初看到 young blood 的實驗時，讓我想到的是西遊記裡的白骨精而不是吸血鬼，大概是因為我對吸血鬼的認知是血是他們的食物，保持青春不是目的（還是我對吸血鬼的認識太淺薄？XD），但是白骨精和一些中國神話裡的女妖是真的想要青春永駐阿阿阿～
ps2. 那個百萬富豪 Peter Thiel 是前幾天表示支持川普的那位嗎？
Articles:
1. J Kaiser, Young Blood Renews Old Mice. Science (2014)
2. J Kaiser, Young blood antiaging trial raises questions. Science (2016)
Paper:
3. SA Villeda et al, Young blood reverses age-related impairments in cognitive function and synaptic plasticity in mice. Nature (2014)
補充：Dr. Wyss-Coray TED Talk
他們收集了近三百位年齡介於 20 到 89 歲的人，然後檢測了血中的約一百種賀爾蒙量，看哪些和老化有關，結果發現有九個和年齡有高度相關性，49 個在 20-44 歲和 75-88 歲這兩群人中有顯著差異性。
基於這些實驗，Wyss-Coray 於前年(2014)成立了一家公司 Alkahest，進入了用年輕血液治療 Alzheimer's Disease 的臨床試驗，受試者有十八位病患(費用公司付)，預計今年年底可以知道成效。除此之外，關於年輕血液的實驗還有另一個，是由 Jesse Karmazin 成立的公司 Ambrosia 所實施的臨床實驗，不過這個比較有爭議，因為這是要受試者自己付費的，要價八千鎂，35 歲以上的皆可參加，預計找六百位受試者，兩天內會幫你輸入 1.5 公升 25 歲以下的年輕血液，然後在輸血前和輸血後一個月會測試一百種可能會隨年齡變化的 biomarkers [2]。是說要自費八千鎂的話，有誰沒事又沒病痛的會想參加嗎？而且他們年輕的血是從哪來的啊，每人收費八千的話，血應該不是別人免費捐的吧？
ps1. 最初看到 young blood 的實驗時，讓我想到的是西遊記裡的白骨精而不是吸血鬼，大概是因為我對吸血鬼的認知是血是他們的食物，保持青春不是目的（還是我對吸血鬼的認識太淺薄？XD），但是白骨精和一些中國神話裡的女妖是真的想要青春永駐阿阿阿～
ps2. 那個百萬富豪 Peter Thiel 是前幾天表示支持川普的那位嗎？
Articles:
1. J Kaiser, Young Blood Renews Old Mice. Science (2014)
2. J Kaiser, Young blood antiaging trial raises questions. Science (2016)
Paper:
3. SA Villeda et al, Young blood reverses age-related impairments in cognitive function and synaptic plasticity in mice. Nature (2014)
補充：Dr. Wyss-Coray TED Talk
他們收集了近三百位年齡介於 20 到 89 歲的人，然後檢測了血中的約一百種賀爾蒙量，看哪些和老化有關，結果發現有九個和年齡有高度相關性，49 個在 20-44 歲和 75-88 歲這兩群人中有顯著差異性。
炭疽熱之謎
炭疽熱是由 Bacillus anthracis 引起的，1979 年四、五月，蘇聯的 Sverdlovsk 有一波大規模的炭疽熱感染，也是史上最大的一次人類炭疽熱流行，這個事件又叫 biological Chernobyl，蘇聯政府說是肉類污染造成的。1994 年的時候，哈佛大學的分子生物學家 Matthew Meselson 把他的研究結果發表在 Science [1]，表示是由軍事設施 Military Compound 19 洩出來的大批炭疽菌孢子，周遭的人吸入含有炭疽菌的空氣後受感染，造成 64 人死亡。有研究說，若在 DC 釋放一公斤的炭疽菌包子，可以造成 4000-50,000 人感染，如果沒有及時用抗生素治療，則會造成不少人死亡。
因為這個事件，有人懷疑蘇聯是不是想利用炭疽菌作為生化武器，不過這兩天發表的一篇研究 [2]，定序了當年由感染死者體內取出的炭疽菌，和原始菌種還有用來做疫苗的菌種做基因比對，發現差異不大，顯示蘇聯並沒有基因改造炭疽菌。因為炭疽菌的進化很慢，所以之後要是有其他感染，也可以跟這個研究裡定序出來的結果做比對，用以追蹤感染源。
文中有提到幾個炭疽菌攻擊事件，有的可能大家有印象，其中一個是 1993 年的時候，日本真理教教徒在東京某大樓灑大量炭疽菌，不過他們用錯菌種了，用到一個對人類無害的 strain。
經由文章連結看到這一篇 [3]，覺得很有趣，是講炭疽菌在非洲草原是怎麼在斑馬間傳染的，結果發現受炭疽菌感染的斑馬死了之後，屍體附近的草會長得特別茂盛，吸引較多的斑馬或其他草食動物來吃，變成一個食物鏈。（咦，這算是食物鏈嗎？XD)
Articles:
1. M Meselson et al, The Sverdlovsk anthrax outbreak of 1979. Science (1994)
2. JW Sahl et al, A Bacillus anthracis Genome Sequence from the Sverdlovsk 1979 Autopsy Specimens. CSHL bioRxiv (2016)
3. Monique Brouillette, Tracing anthrax's deadly path. Science, News (2016)
因為這個事件，有人懷疑蘇聯是不是想利用炭疽菌作為生化武器，不過這兩天發表的一篇研究 [2]，定序了當年由感染死者體內取出的炭疽菌，和原始菌種還有用來做疫苗的菌種做基因比對，發現差異不大，顯示蘇聯並沒有基因改造炭疽菌。因為炭疽菌的進化很慢，所以之後要是有其他感染，也可以跟這個研究裡定序出來的結果做比對，用以追蹤感染源。
文中有提到幾個炭疽菌攻擊事件，有的可能大家有印象，其中一個是 1993 年的時候，日本真理教教徒在東京某大樓灑大量炭疽菌，不過他們用錯菌種了，用到一個對人類無害的 strain。
經由文章連結看到這一篇 [3]，覺得很有趣，是講炭疽菌在非洲草原是怎麼在斑馬間傳染的，結果發現受炭疽菌感染的斑馬死了之後，屍體附近的草會長得特別茂盛，吸引較多的斑馬或其他草食動物來吃，變成一個食物鏈。（咦，這算是食物鏈嗎？XD)
Articles:
1. M Meselson et al, The Sverdlovsk anthrax outbreak of 1979. Science (1994)
2. JW Sahl et al, A Bacillus anthracis Genome Sequence from the Sverdlovsk 1979 Autopsy Specimens. CSHL bioRxiv (2016)
3. Monique Brouillette, Tracing anthrax's deadly path. Science, News (2016)
Neuron 人物專訪：Gord Fishell
又是一個因為 out of stock 而得到的新發現嗎？XD
Dr. Fishell 的博士後 Jhumku Kohtz 常用的從某實驗室拿到的 recombinant Shh 用光了，於是跟另一個實驗室要新的來用，但卻做不出來了，之後才想到說原本用的 recombinant Shh 是從 Bacalovirus 生產的，後來用的則是在細菌裡生產的，於是 Kohtz 把兩個一起跑 WB，發現 eukaryote-derived Shh 跑的比較慢，她認為是因為 post-translational modification，而這個 post-translational modification 對 Shh 的 function 很重要。後來他們和 Biogen 合作的時候也證實了，發現 Shh 有 palmitoylation，而且對 Shh 的 activity 很重要。（觀微知著啊，觀微知著~~）
"Efforts focused entirely on examining basic mechanisms are always a hard sell for the public. Without an end goal, such efforts are intrinsically hardest to justify but without them everything from CRISPR to the Higgs Boson would remain undiscovered."
基礎科學的心酸，"a hard sell for the public"..... 可能也是個 hard sell for the funding.....（淚）
原文：Neuron (2016) Q&A - Gord Fishell, Professor & Associate Director, NYU Neuroscience Institute
Dr. Fishell 的博士後 Jhumku Kohtz 常用的從某實驗室拿到的 recombinant Shh 用光了，於是跟另一個實驗室要新的來用，但卻做不出來了，之後才想到說原本用的 recombinant Shh 是從 Bacalovirus 生產的，後來用的則是在細菌裡生產的，於是 Kohtz 把兩個一起跑 WB，發現 eukaryote-derived Shh 跑的比較慢，她認為是因為 post-translational modification，而這個 post-translational modification 對 Shh 的 function 很重要。後來他們和 Biogen 合作的時候也證實了，發現 Shh 有 palmitoylation，而且對 Shh 的 activity 很重要。（觀微知著啊，觀微知著~~）
"Efforts focused entirely on examining basic mechanisms are always a hard sell for the public. Without an end goal, such efforts are intrinsically hardest to justify but without them everything from CRISPR to the Higgs Boson would remain undiscovered."
基礎科學的心酸，"a hard sell for the public"..... 可能也是個 hard sell for the funding.....（淚）
原文：Neuron (2016) Q&A - Gord Fishell, Professor & Associate Director, NYU Neuroscience Institute
2016年8月14日 星期日
治療阿茲海默症的另一種可能？
今天看到朋友在臉書上轉這則新聞，想說把前幾天 po 臉書上的整理一下放在這好了。在前天出刊的 Nature Communications 裡有一篇研究是嘗試用非類固醇類抗消炎藥 NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs)治療阿茲海默症的。大多數的 NSAIDs 是用來抑制酵素 COX-1 和 COX-2，例如阿斯匹林(Arspirin, 學名 acetylsalicylic acid) 和 Advil (學名 ibuprofen)，使 arachidonic acid 無法轉化成 eicosanoids，導致無法生產促進發炎(pro-inflammatory)的 prostaglandins (PGs)。
很多發炎性疾病都和 NLRP3 (NLR family, pyrin domain containing 3)有關，包括了阿茲海默症和糖尿病。NLRP3 會結合 ASC 變成 inflammasome，啟動 caspase 1 切割 proinflammatory cytokine IL-1β precursor (pro-IL-1β)，釋放出 IL-1β。而造成阿茲海默症的蛋白 beta-amyloid (Abeta)則是 NLRP3 inflammasome 的其中一個 activator。
（Figure: J Tschopp & K Schroder, Nature Reviews Immunology 2010）
這個研究是英國曼徹斯特大學 Dr. Brough 和他的團隊所做的，他們試了各種 NSAIDs，像是 ibuprofen 和 fenamates (flufenamic acid, meclofenamic acid, mefenamic acid)，看看是否能抑制阿茲海默症裡 NLRP3 引起的發炎。他們先試 macrophage，看看能不能抑制 IL-1β 產生，結果顯示只有 fenamates 能夠有效抑制 IL-1β 表現和釋放，ibuprofen 和 celecoxib 則無法，表示 fenamates 獨立作用於 NLRP3，而非 Cox-1 或 Cox-2 (NLRP3-dependent, Cox-independent)。之後他們在老鼠裡打進 Abeta 後，接者連續打了兩個禮拜的 mefenamic acid 進入老鼠體內(i.p. injection)，只打了 Abeta 的老鼠在兩個禮拜後記憶力消退，打了 Abeta 和 mefenamic acid 的老鼠則沒有記憶退化的現象，停止打入 mefenamic acid 後的兩個禮拜，mefenamic acid 的保護作用仍在。他們也試了阿茲海默症的 transgenic mouse, 3xTgAD，這種老鼠在十二個月大的時候會開始出現 Abeta 堆積病徵，他們在老鼠 13-14 個月大的時候打入 mefenamic acid，連打了 28 天後，老鼠腦中沒有表現 IL-1β，也沒有出現記憶力退化的現象。
因為 NSAIDs 是已經上市的藥，所以如果真的可以治療阿茲海默症的話，可以省下很多時間在安全測試上，不過現在只有老鼠試驗上的效果，還需試驗在人類上才知道是否有同樣效果，目前正準備進入 phase II 的臨床試驗。
這篇主要 focus 在 NLRP3，用 IL-1β 當 marker，不過阿茲海默症主要是因為 Abeta 和 Tau 堆積造成細胞死亡(neurodegeneration)，不知道 fenamates 對這兩個蛋白是否有影響，是否在這當中有直接或間接抑制細胞死亡的作用呢？
Article:
NeuroScientist News:Treatment option for Alzheimer's disease possible
Paper:
MJD Daniels et al, Fenamate NSAIDs inhibit the NLRP3 inflammasome and protect against Alzheimer’s disease in rodent models. Nature Communications (2016)
很多發炎性疾病都和 NLRP3 (NLR family, pyrin domain containing 3)有關，包括了阿茲海默症和糖尿病。NLRP3 會結合 ASC 變成 inflammasome，啟動 caspase 1 切割 proinflammatory cytokine IL-1β precursor (pro-IL-1β)，釋放出 IL-1β。而造成阿茲海默症的蛋白 beta-amyloid (Abeta)則是 NLRP3 inflammasome 的其中一個 activator。
（Figure: J Tschopp & K Schroder, Nature Reviews Immunology 2010）
這個研究是英國曼徹斯特大學 Dr. Brough 和他的團隊所做的，他們試了各種 NSAIDs，像是 ibuprofen 和 fenamates (flufenamic acid, meclofenamic acid, mefenamic acid)，看看是否能抑制阿茲海默症裡 NLRP3 引起的發炎。他們先試 macrophage，看看能不能抑制 IL-1β 產生，結果顯示只有 fenamates 能夠有效抑制 IL-1β 表現和釋放，ibuprofen 和 celecoxib 則無法，表示 fenamates 獨立作用於 NLRP3，而非 Cox-1 或 Cox-2 (NLRP3-dependent, Cox-independent)。之後他們在老鼠裡打進 Abeta 後，接者連續打了兩個禮拜的 mefenamic acid 進入老鼠體內(i.p. injection)，只打了 Abeta 的老鼠在兩個禮拜後記憶力消退，打了 Abeta 和 mefenamic acid 的老鼠則沒有記憶退化的現象，停止打入 mefenamic acid 後的兩個禮拜，mefenamic acid 的保護作用仍在。他們也試了阿茲海默症的 transgenic mouse, 3xTgAD，這種老鼠在十二個月大的時候會開始出現 Abeta 堆積病徵，他們在老鼠 13-14 個月大的時候打入 mefenamic acid，連打了 28 天後，老鼠腦中沒有表現 IL-1β，也沒有出現記憶力退化的現象。
因為 NSAIDs 是已經上市的藥，所以如果真的可以治療阿茲海默症的話，可以省下很多時間在安全測試上，不過現在只有老鼠試驗上的效果，還需試驗在人類上才知道是否有同樣效果，目前正準備進入 phase II 的臨床試驗。
這篇主要 focus 在 NLRP3，用 IL-1β 當 marker，不過阿茲海默症主要是因為 Abeta 和 Tau 堆積造成細胞死亡(neurodegeneration)，不知道 fenamates 對這兩個蛋白是否有影響，是否在這當中有直接或間接抑制細胞死亡的作用呢？
Article:
NeuroScientist News:Treatment option for Alzheimer's disease possible
Paper:
MJD Daniels et al, Fenamate NSAIDs inhibit the NLRP3 inflammasome and protect against Alzheimer’s disease in rodent models. Nature Communications (2016)
2016年7月26日 星期二
Neuron 人物專訪：Michael Ehlers
我滿喜歡看一些人物專訪的，因為可以從別人的人生或人生觀裡得到一些啟發。記得之前在研究所時，每週都會有 seminar，結束之後會有半個小時讓研究生和講者對話，那時候大家最愛問的問題是「你是如何走到現在的位置，或得到目前的成就？」
Dr. Ehlers 的這篇專訪有講到一個點，雖然常常很努力的想讓大家知道，但不在這個領域的人好像我們再怎麼解釋，都無法理解這有多難而且是怎樣大的一個錢坑。
"I wish the general public knew more about how important very basic science is as the foundation of innovation, whether it be new medicines, new therapies, or new technologies. I wish the general public understood just how hard it is to make a new medicine—the time, the cost, the many areas of science that must come together. I wish the general public were more aware of the size and scale of the social and economic impact of brain disorders and placed the same urgency around cures as, say, oncology."
好像很多人都以為，錢投下去就一定會研發出藥來、錢能賺得回來，而且能在幾年內賺回來，這種妄想或幻想不知道哪來的，一個藥能在十年內研發出來都算快的，一堆是花了十幾年的時間和金錢，進入 Phase II 或 Phase III 才發現此藥 GG，所以能在十年內賺回來的都算幸運的，很多是像石頭投入水中就消失不見影的那種。投錢在生技股？佛心來著的吧。
而且以上都還是在 translational science 範圍內，可望用在治療上的，一堆 basic science 是連用在治療上都感覺遙遙無期的研究，但又缺少不可的，這些研究需要花的錢和心力不亞於 translational science，卻常常因為無法立刻看見效用(應用在治療上)而被忽略，或是讓人覺得不重要。（淚）
這篇專訪中有一個小故事滿有趣的，是說他在找 NMDAR 的 binding proteins 時發現用來配 buffer 的 EGTA 用完了，那時是週末又很晚了，於是他決定省略 EGTA (配過的都知道配這很煩，我大學實驗課的時候因為配太久還被 TA 白眼)，沒想到意外發現 calmodulin 在有 Ca2+ 的情況下會 bind NMDAR。（所以這是說偷懶也許會讓人有意外的發現嗎？XD）
Dr. Ehlers 給學生和博士後的建議："I usually advise students and postdocs to pick their advisor rather than strictly their project. Selecting an advisor requires a personality match and there is no easy formula, but the right advisor can make even the most seemingly boring project come to life, and vice versa. I tell young scientists to be fearless and take risks, and aim to tackle big questions, because that is the route to real impact. I encourage students and postdocs to challenge dogma and not assume that established scientists in the field have gotten things right. I like to remind students that most experiments fail, but that it only takes one really great experiment to change the world."
其中第一點我之前有說過：找到適合的老闆很重要。他是說與其挑 project，不如挑適合自己的老闆，和自己合得來的好老闆可以讓無聊的 project 變得有趣。我自己的感覺是雖然我研究所的 project 不如現在的有趣，但是我從我老闆那學到很多，而且他也很樂意花時間指導(不是說現在的老闆不樂意，而是他太忙了)，可能有人不喜歡 micromanagement，但我覺得我指導教授帶學生的鬆緊度剛剛好，至少對我而言啦。
Dr. Ehlers 建議的第二點是要勇於嘗試和挑戰前人的觀點或主流學說，不要總覺得現有的認定就一定是對的。最後一點還滿樂觀的，就是雖然大多數的實驗都是失敗的，但幾個好的實驗就可以改變世界。聽起來很樂觀，但我覺得這點最難做到。 T_____T
原文：Neuron (2016) Q&A - Michael Ehlers, Biogen
Dr. Ehlers 的這篇專訪有講到一個點，雖然常常很努力的想讓大家知道，但不在這個領域的人好像我們再怎麼解釋，都無法理解這有多難而且是怎樣大的一個錢坑。
"I wish the general public knew more about how important very basic science is as the foundation of innovation, whether it be new medicines, new therapies, or new technologies. I wish the general public understood just how hard it is to make a new medicine—the time, the cost, the many areas of science that must come together. I wish the general public were more aware of the size and scale of the social and economic impact of brain disorders and placed the same urgency around cures as, say, oncology."
好像很多人都以為，錢投下去就一定會研發出藥來、錢能賺得回來，而且能在幾年內賺回來，這種妄想或幻想不知道哪來的，一個藥能在十年內研發出來都算快的，一堆是花了十幾年的時間和金錢，進入 Phase II 或 Phase III 才發現此藥 GG，所以能在十年內賺回來的都算幸運的，很多是像石頭投入水中就消失不見影的那種。投錢在生技股？佛心來著的吧。
而且以上都還是在 translational science 範圍內，可望用在治療上的，一堆 basic science 是連用在治療上都感覺遙遙無期的研究，但又缺少不可的，這些研究需要花的錢和心力不亞於 translational science，卻常常因為無法立刻看見效用(應用在治療上)而被忽略，或是讓人覺得不重要。（淚）
這篇專訪中有一個小故事滿有趣的，是說他在找 NMDAR 的 binding proteins 時發現用來配 buffer 的 EGTA 用完了，那時是週末又很晚了，於是他決定省略 EGTA (配過的都知道配這很煩，我大學實驗課的時候因為配太久還被 TA 白眼)，沒想到意外發現 calmodulin 在有 Ca2+ 的情況下會 bind NMDAR。（所以這是說偷懶也許會讓人有意外的發現嗎？XD）
Dr. Ehlers 給學生和博士後的建議："I usually advise students and postdocs to pick their advisor rather than strictly their project. Selecting an advisor requires a personality match and there is no easy formula, but the right advisor can make even the most seemingly boring project come to life, and vice versa. I tell young scientists to be fearless and take risks, and aim to tackle big questions, because that is the route to real impact. I encourage students and postdocs to challenge dogma and not assume that established scientists in the field have gotten things right. I like to remind students that most experiments fail, but that it only takes one really great experiment to change the world."
其中第一點我之前有說過：找到適合的老闆很重要。他是說與其挑 project，不如挑適合自己的老闆，和自己合得來的好老闆可以讓無聊的 project 變得有趣。我自己的感覺是雖然我研究所的 project 不如現在的有趣，但是我從我老闆那學到很多，而且他也很樂意花時間指導(不是說現在的老闆不樂意，而是他太忙了)，可能有人不喜歡 micromanagement，但我覺得我指導教授帶學生的鬆緊度剛剛好，至少對我而言啦。
Dr. Ehlers 建議的第二點是要勇於嘗試和挑戰前人的觀點或主流學說，不要總覺得現有的認定就一定是對的。最後一點還滿樂觀的，就是雖然大多數的實驗都是失敗的，但幾個好的實驗就可以改變世界。聽起來很樂觀，但我覺得這點最難做到。 T_____T
原文：Neuron (2016) Q&A - Michael Ehlers, Biogen
想用咖啡提神？這是有條件的～
現代人在精神不好的時候很習慣用咖啡提神，不過在睡眠不足的情況下，咖啡真的有提神的效用嗎？
研究顯示，只有前兩天有，之後就沒用了。
六月中(6/14)在 Denver 舉行的第三十屆睡覺年會..... 哦，睡眠研討會中，其中一個由 Walter Reed Army Institute of Research 的 TJ Doty, PhD 所做的研究是關於咖啡因的提神效用，他們用雙盲測試(最近.... 嗯，前陣子很紅的詞)，先讓 48 位健康的參與者有五天每天十個小時滿足的睡眠，之後讓他們接連五天每天只能睡五個小時，這五天給他們每日兩次 200mg 的咖啡因或 placebo (安慰劑)，早上八點和中午十二點各一次，最後三天再讓他們恢復正常每晚八小時的睡眠。這段時間白天的時候會讓參與者做一些測試，測他們的心情、認知和行為表現等等。
結果顯示，在缺乏睡眠那五天的頭兩天咖啡因的確是有顯著效用，跟服用 placebo 的參與者比心情比較好，測試結果也比較好，但是在後面三天，服用咖啡因的狀況變得比服用 placebo 的還糟。
這是說如果你每天都睡眠不足的話，可以直接把星巴克的錢省下來，因為喝了也沒用的意思嗎？XD
Article:
NeuroScientist News: Caffeine has little to no benefit after 3 nights of sleep restriction
Original abstract:
#0254 (p.96) - So CJ et al. Caffeine Efficacy Across a Simulated 5-day Work Week with Sleep Restriction.
研究顯示，只有前兩天有，之後就沒用了。
六月中(6/14)在 Denver 舉行的第三十屆睡覺年會..... 哦，睡眠研討會中，其中一個由 Walter Reed Army Institute of Research 的 TJ Doty, PhD 所做的研究是關於咖啡因的提神效用，他們用雙盲測試(最近.... 嗯，前陣子很紅的詞)，先讓 48 位健康的參與者有五天每天十個小時滿足的睡眠，之後讓他們接連五天每天只能睡五個小時，這五天給他們每日兩次 200mg 的咖啡因或 placebo (安慰劑)，早上八點和中午十二點各一次，最後三天再讓他們恢復正常每晚八小時的睡眠。這段時間白天的時候會讓參與者做一些測試，測他們的心情、認知和行為表現等等。
結果顯示，在缺乏睡眠那五天的頭兩天咖啡因的確是有顯著效用，跟服用 placebo 的參與者比心情比較好，測試結果也比較好，但是在後面三天，服用咖啡因的狀況變得比服用 placebo 的還糟。
這是說如果你每天都睡眠不足的話，可以直接把星巴克的錢省下來，因為喝了也沒用的意思嗎？XD
Article:
NeuroScientist News: Caffeine has little to no benefit after 3 nights of sleep restriction
Original abstract:
#0254 (p.96) - So CJ et al. Caffeine Efficacy Across a Simulated 5-day Work Week with Sleep Restriction.
2016年7月23日 星期六
CRISPR-Cas9 的專利大戰和爭議 (updated)
要說現在生科當紅的技術是什麼，大概有 90% 的人會說是 CRISPR-Cas9（欸是 CRISPR 不是 CASPER 哦雖然長得有點像）（現在有人知道 CASPER 是什麼嗎？），不過 CRISPR-Cas9 至今引起的爭議不少，不論是在專利上面，還是在應用上的倫理問題。CRISPR 的全名是 clustered regularly interspaced palindromic repeats，當初發現的是西班牙的研究生 FJM Mojica，那時是 1993 年。他從那時起花了近十年的時間持續研究古生菌(archaea)裡這些重複的 DNA 片段，2012 年的時候正式把它命名為 CRISPR [10]，Cas9 則是其一種切割 DNA 的酵素(endonuclease)，CRISPR-Cas9 是細菌用來對抗病毒感染的一種機制。（持續二十年耶都在研究同樣的東西沒變心，好有毅力真佩服，這就是真愛阿！而且這是基礎研究，Mojica 當初研究的時候可能沒有想到後來會被拿來當 gene editing 的工具，說不定還有人覺得為什麼要花納稅人的錢研究這些感覺沒什麼用的 archaea。）
"Efforts focused entirely on examining basic mechanisms are always a hard sell for the public. Without an end goal, such efforts are intrinsically hardest to justify but without them everything from CRISPR to the Higgs Boson would remain undiscovered." -- Dr. Gord Fishell, Professor and Associate Director of the NYU Neuroscience Institute (Neuron 2016, doi: 10.1016/j.neuron.2016.07.045)
（.... a hard sell for the public..... 基礎科學的心酸啊~~ QQ）
2007，Montana State University 的博士生 Blake Wiedenheft 因為讀到關於 CRISPR 的研究覺得很有趣，便找到 UC Berkeley 的分子生物學家 Jennifer Doudna，之後加入她的團隊，接下來的五年，他在 Doudna 的實驗室研究 CRISPR [1]，2012 年二月的時候在 Nature 發表了一篇 review 解釋 CRISPR-Cas9 的機制 [11]，接著同年六月，Doudna 實驗室和 Charpentier 的團隊合作發表了一篇在 Science [12]，說他們可以使 Cas9 在他們指定的地方做一個切割的動作，就是讓 Cas9 在他們想要它切的地方把 DNA 切開。
隔年三月，Doudna 和 Charpentier 送件把這項技術申請專利，不過同年包括 Doudna 團隊在內，共有三篇關於 CRISPR-Cas9 的研究被發表，然後 MIT Broad Institue 的合成生物學家 Feng Zhang 也在十月送件申請專利，不過呢，因為 MIT 是用特急件申請，隔年也就是 2014 年的四月就得到 CRISPR-Cas9 的專利權，而最先申請的 Doudna 和 Charpentier 反而到現在還在審查當中 [2]。（好慘，幫 QQ。）
想也知道 Doudna 和 Charpentier 對於 Zhang 先拿到專利權不服(要是我也不服阿)，便在去年向 USPTO 申請調查，看到底誰才第一個發展這個技術的，於是現在變成 CRISPR-Cas9 專利權爭奪大戰，最後會落到誰家還不知道。這個專利權如果成立，則會變成 patent interference，將會對所有相關研究產生影響，因為用到這項技術的研究或實驗室都要付專利費用。不過在目前專利權還沒判決出來之前，已經有公司在賣這項技術了，像是無所不在的 Thermo Fisher。XD（不過這項技術號稱便宜又簡單，連笨蛋新手都可以輕易上手。）
"A final “nuclear option” if the Doudna/Charpentier application is not granted, Sherkow said, would be a patent dispute in court that could potentially leave both parties empty-handed. He estimates it could be three to five years before the CRISPR IP landscape will be fully settled. In the meantime, researchers and companies are employing a variety of strategies to make use of the hot technology now." (The Scientist, 2015)
（私心覺得這是最好的結果，大家可以免費使用這項技術，至於誰該得諾貝爾獎.... 那就讓評審們去傷腦筋吧。XD）
除了專利上的爭議外，MIT Broad Institue 的院長 Eric Lander 在國際三大期刊之一的 Cell 發表的一篇文章也引起爭議 [3, 10]，有裝 PubPeer 外掛的可以看到這篇文章下面吵得很精彩 XD（或點這個連結 https://goo.gl/OjdxKM）。因為 Lander 本身是 Broad Institute 的院長，而 Broad Institute 目前還在 CRISPR-Cas9 專利權爭奪戰中，他發這篇文章有利益衝突(conflict-of-interest)之嫌，加上有些人覺得他的文章忽略了一些人的貢獻，排除這些之外，這篇文章倒是講述了 CRISPR-Cas9 這二十幾年來的歷史。
"The lengths to which Lander goes to downplay Doudna's contribution are stunning. Virtually all major players are introduced with their own paragraph except Doudna, whose name appears mid-way through a paragraph about Charpentier (compare with introductions of e.g. van der Oost, Marrafini, Siksnys, Zhang). He also omits the fact that Doudna had already published 10 papers on CRISPR before her paper with Charpentier. "She had been using crystallography and cryo-EM to solve structures...." - no mention of any of the many insights from her work, in striking contrast to the detailed accounting of virtually all other investigators. The intended impression seems to be that she was a minor player, putting out a couple of technical observations, before her chance meeting with Charpentier."
然後連 Doudna 和 Charpentier 本人也加入戰局，在 PubMed 底下留言。XD
Charpentier: "I regret that the description of my and collaborators’ contributions is incomplete and inaccurate. The author did not ask me to check statements regarding me or my lab. I did not see any part of this paper prior to its submission by the author. And the journal did not involve me in the review process."
Doudna: ""…the author engaged in substantial fact checking directly with the relevant individuals." However, the description of my lab’s research and our interactions with other investigators is factually incorrect, was not checked by the author and was not agreed to by me prior to publication."
（跳一下）
這篇文章的最後說 Zhang 的專利 filed date 是 2012 十二月，但是根據專利號碼 US8697359（https://www.broadinstitute.org/files/shared/osap/pdf/US8697359.pdf）查到上面是寫 2013 十月，而且專利權的 references cited 部分，Wiedenheft 的那篇是 2011 年的 review [11]，而不是 Jinek 2012 的那篇 [12]，另外比他前面的兩篇也都是 review 而已，只有跟他同年發表，Haurwitz (Doudna Lab) 2013 年的 PNAS 那篇不是 review，感覺 Lander 的最後幾段有點刻意想強調這些都是 2012 年發生的哦，比 Jinek 2012 那篇還早。（關於時間序這點 PubPeer 上面也有人質疑）
3/2010 Sontheimer et al --> 這篇是 review
8/2011 Terns et al --> 這篇也是 review
9/2011 Wiedenheft et al --> Doudna Lab 的這篇還是 review
5/2013 Haurwitz et al --> 只有 Doudna Lab PNAS 的這篇不是 review，但是 Zhang 申請專利的的那篇(Cong et al)也是 2013 年的。
"A lot of claims, no references. How could anybody verify that Feng Zhang indeed observed the described effects in April 2011? Many other claims that are not verifiable, as no references are provided. Not very scientific, Dr. Lander."
（跳回來）
*08.20.2016 updated*
不過呢，嘖嘖~ 現在精彩了，前兩天公佈 Doudna 的一封 e-mail，是 Zhang 之前的學生 Shuailiang Lin 在 2015 年二月時寫給 Doudna 的，說他們當時一直都失敗，直到看了她們 2012 的那篇 paper (Jinek et al, Science 2012 [12])才成功，所以專利應該是屬於 Doudna 他們的，他只是想闡述事實。MIT Broad 的回應是 Lin 說的不是事實，而且他寫那封 e-mail 是在工作簽證到期、急著找下一份工作之時，信裡有部分是說希望去 Doudna 的實驗室工作 [13, 14]。到底真相是什麼呢？
MIT 和 UC Berkley 目前都花了約 5M 鎂在打專利官司上面，預估會花超過 10M [15]，不過拿到專利之後賺的錢應該會遠遠超過 10M，而且還有可能得到諾貝爾獎，花這錢值得啊，不知道最後專利權會判給誰。是說上個月看到一篇財經報導說，CRISPR 已經引起投資者關注，預估會吸引到超過 1B 鎂的投資，在 2019 年的時候 gene-editing 的市場可以達到 3.5B 鎂的價值，但是目前連專利權到底會是誰的都不知道，所以現在丟錢是在賭誰會贏嗎？XD
-
雖說學界知道 CRISPR 這個東西已經有 20 年了，不過真的可以應用在 gene-editing 上面的話，第一篇發表的 paper 應該是 Jinek 2012 那篇吧，到現在也不到五年的時間，今年六月已通過美國 NIH 核准，現在在等 FDA 認證，準備在今年年底進入 clincial trial，用來治療 HIV [4]，這項技術的發展真的超神速。這個臨床試驗是由 UPenn 的 Carl June 領導，把病人的免疫細胞 T cells 抽出來後，用 CRISPR-Cas9 插入一個癌症細胞才有的接受器基因 NY-ESO-1，然後阻斷 T-cells 表面本來就有的一個蛋白的基因 PD-1，之後再把基因改造過後的 T-cells 輸回病人體內。CRISPR-Cas9 目前最大的瓶頸就是會出現 off-site target editing，不過 June 說他們檢測了 148 個他們擔心會被 Cas9 切掉的基因，發現都是切在沒有影響的地方 [5]。聽起來好像滿安全的，不過只檢測了 148 個基因感覺有點少。
除了上面說的專利權爭議外，就是應用上的爭議，像是用在人類胚胎上有倫理上的問題，之前吵比較大的大概就是中國有研究團隊把 CRISPR-Cas9 用在人類胚胎上，他們本來是想把那篇研究發表在 Nature 或 Science 上的，結果這兩大期刊都覺得這在倫理上有問題便退了他們的稿 [9]，沒想到中國團隊就把它發表在某個小期刊上，之後就有好幾位科學家聯名在 Nature 上發了一篇文章請大家正視這個問題 [6]，Nature 也一連發了好幾篇相關新聞 [7-9]。
（題外話）今天實驗室聊到 CRISPR-Cas9 的臨床試驗，我們實驗室有人知道 CRISPR-Cas9 進入臨床後覺得沮喪，原因是他認為這樣看來 CRISPR-Cas9 似乎可以取代任何藥物治療，那他以後就沒工作了。（哭哭 XD）
2017 updated news [16-20]:
MIT Broad 贏了美國的專利，因為法官認為 MIT 和 UBC Berkeley 的專利不衝突，MIT 申請的專利並不涵蓋在 UC Berkeley 的之下，但是歐盟給了專利給 UC Berkeley，認為 UC Berkeley 的發明就已經包括 prokaryotic 和 eukaryotic，所以專利應該是屬於 UC Berkeley。
2022 updated news [21-23]:
Dr. Doudna 和 Dr. Charpentier 雖然得到 2020 Nobel Prize 的化學獎，但卻在 2022 年年初打輸了打了七前的 CRISPR 專利權官司，真是令人桑心。QQ
延伸閱讀：
關於 CRISPR-Cas9
把 CRISPR 用在人類胚胎上：這次換美國了~
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Articles:
1. H Ledford. The unsung heroes of CRISPR. Nature, News (2016)
2. Bitter fight over CRISPR patent heats up. Nature (Jan 2016)
3. The Scientist: “Heroes of CRISPR” Disputed
4. S Reardon. First CRISPR clinical trial gets green light from US panel. Nature, News (2016)
5. J Kaiser. First proposed human test of CRISPR passes initial safety review. Science, News (2016)
6. E Lanphier et al. Don’t edit the human germ line. Nature (2015)
7. D Cyranoski. Scientists sound alarm over DNA editing of human embryos. Nature, News (2015)
8. D Cyranoski. Ethics of embryo editing divides scientists. Nature, News (2015)
9. D Cyranoski and S Reardon. Chinese scientists genetically modify human embryos. Nature, News (2015)
-
Publications:
10. E Lander. The Heroes of CRISPR. Cell (2016)
11. B Wiedenheft et al. RNA-guided genetic silencing systems in bacteria and archaea. Nature (2011)
12. M Jinek and K Chylinski et al. A Programmable Dual-RNA–Guided DNA Endonuclease in Adaptive Bacterial Immunity. Science (2012)
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Updated news:
13. MIT Technology Review / In CRISPR Fight, Co-Inventor Says Broad Institute Misled Patent Office (Aug 17, 2016)
14. STAT / Lies, damn lies, and CRISPR: the legal battle escalates (Aug 17, 2017)
15. STAT / CRISPR patent fight: The legal bills are soaring (Aug 16, 2016)
16. Science / Round one of CRISPR patent legal battle goes to the Broad Institute (Feb 2017)
17. Nature / Broad Institute wins bitter battle over CRISPR patents (Feb 2017)
18. The Scientist / Broad Wins CRISPR Patent Interference Case (Feb 2017)
19. Science / Europe says University of California deserves broad patent for CRISPR (March 2017)
20. The Scientist / UC Berkeley Receives CRISPR Patent in Europe (March 2017)
21. Science / The latest round in the CRISPR patent battle has an apparent victor, but the fight continues (Sept 2020)
22. Science / New CRISPR patent hearing continues high-stakes legal battle (Feb 2022)
23. Science / CRISPR’s Nobel Prize winners defeated in key patent claim for genome editor (March 2022)
補充：Doudna's TED Talk
"Efforts focused entirely on examining basic mechanisms are always a hard sell for the public. Without an end goal, such efforts are intrinsically hardest to justify but without them everything from CRISPR to the Higgs Boson would remain undiscovered." -- Dr. Gord Fishell, Professor and Associate Director of the NYU Neuroscience Institute (Neuron 2016, doi: 10.1016/j.neuron.2016.07.045)
（.... a hard sell for the public..... 基礎科學的心酸啊~~ QQ）
2007，Montana State University 的博士生 Blake Wiedenheft 因為讀到關於 CRISPR 的研究覺得很有趣，便找到 UC Berkeley 的分子生物學家 Jennifer Doudna，之後加入她的團隊，接下來的五年，他在 Doudna 的實驗室研究 CRISPR [1]，2012 年二月的時候在 Nature 發表了一篇 review 解釋 CRISPR-Cas9 的機制 [11]，接著同年六月，Doudna 實驗室和 Charpentier 的團隊合作發表了一篇在 Science [12]，說他們可以使 Cas9 在他們指定的地方做一個切割的動作，就是讓 Cas9 在他們想要它切的地方把 DNA 切開。
隔年三月，Doudna 和 Charpentier 送件把這項技術申請專利，不過同年包括 Doudna 團隊在內，共有三篇關於 CRISPR-Cas9 的研究被發表，然後 MIT Broad Institue 的合成生物學家 Feng Zhang 也在十月送件申請專利，不過呢，因為 MIT 是用特急件申請，隔年也就是 2014 年的四月就得到 CRISPR-Cas9 的專利權，而最先申請的 Doudna 和 Charpentier 反而到現在還在審查當中 [2]。（好慘，幫 QQ。）
想也知道 Doudna 和 Charpentier 對於 Zhang 先拿到專利權不服(要是我也不服阿)，便在去年向 USPTO 申請調查，看到底誰才第一個發展這個技術的，於是現在變成 CRISPR-Cas9 專利權爭奪大戰，最後會落到誰家還不知道。這個專利權如果成立，則會變成 patent interference，將會對所有相關研究產生影響，因為用到這項技術的研究或實驗室都要付專利費用。不過在目前專利權還沒判決出來之前，已經有公司在賣這項技術了，像是無所不在的 Thermo Fisher。XD（不過這項技術號稱便宜又簡單，連
"A final “nuclear option” if the Doudna/Charpentier application is not granted, Sherkow said, would be a patent dispute in court that could potentially leave both parties empty-handed. He estimates it could be three to five years before the CRISPR IP landscape will be fully settled. In the meantime, researchers and companies are employing a variety of strategies to make use of the hot technology now." (The Scientist, 2015)
（私心覺得這是最好的結果，大家可以免費使用這項技術，至於誰該得諾貝爾獎.... 那就讓評審們去傷腦筋吧。XD）
除了專利上的爭議外，MIT Broad Institue 的院長 Eric Lander 在國際三大期刊之一的 Cell 發表的一篇文章也引起爭議 [3, 10]，有裝 PubPeer 外掛的可以看到這篇文章下面吵得很精彩 XD（或點這個連結 https://goo.gl/OjdxKM）。因為 Lander 本身是 Broad Institute 的院長，而 Broad Institute 目前還在 CRISPR-Cas9 專利權爭奪戰中，他發這篇文章有利益衝突(conflict-of-interest)之嫌，加上有些人覺得他的文章忽略了一些人的貢獻，排除這些之外，這篇文章倒是講述了 CRISPR-Cas9 這二十幾年來的歷史。
"The lengths to which Lander goes to downplay Doudna's contribution are stunning. Virtually all major players are introduced with their own paragraph except Doudna, whose name appears mid-way through a paragraph about Charpentier (compare with introductions of e.g. van der Oost, Marrafini, Siksnys, Zhang). He also omits the fact that Doudna had already published 10 papers on CRISPR before her paper with Charpentier. "She had been using crystallography and cryo-EM to solve structures...." - no mention of any of the many insights from her work, in striking contrast to the detailed accounting of virtually all other investigators. The intended impression seems to be that she was a minor player, putting out a couple of technical observations, before her chance meeting with Charpentier."
然後連 Doudna 和 Charpentier 本人也加入戰局，在 PubMed 底下留言。XD
Charpentier: "I regret that the description of my and collaborators’ contributions is incomplete and inaccurate. The author did not ask me to check statements regarding me or my lab. I did not see any part of this paper prior to its submission by the author. And the journal did not involve me in the review process."
Doudna: ""…the author engaged in substantial fact checking directly with the relevant individuals." However, the description of my lab’s research and our interactions with other investigators is factually incorrect, was not checked by the author and was not agreed to by me prior to publication."
（跳一下）
這篇文章的最後說 Zhang 的專利 filed date 是 2012 十二月，但是根據專利號碼 US8697359（https://www.broadinstitute.org/files/shared/osap/pdf/US8697359.pdf）查到上面是寫 2013 十月，而且專利權的 references cited 部分，Wiedenheft 的那篇是 2011 年的 review [11]，而不是 Jinek 2012 的那篇 [12]，另外比他前面的兩篇也都是 review 而已，只有跟他同年發表，Haurwitz (Doudna Lab) 2013 年的 PNAS 那篇不是 review，感覺 Lander 的最後幾段有點刻意想強調這些都是 2012 年發生的哦，比 Jinek 2012 那篇還早。（關於時間序這點 PubPeer 上面也有人質疑）
3/2010 Sontheimer et al --> 這篇是 review
8/2011 Terns et al --> 這篇也是 review
9/2011 Wiedenheft et al --> Doudna Lab 的這篇還是 review
5/2013 Haurwitz et al --> 只有 Doudna Lab PNAS 的這篇不是 review，但是 Zhang 申請專利的的那篇(Cong et al)也是 2013 年的。
"A lot of claims, no references. How could anybody verify that Feng Zhang indeed observed the described effects in April 2011? Many other claims that are not verifiable, as no references are provided. Not very scientific, Dr. Lander."
（跳回來）
*08.20.2016 updated*
不過呢，嘖嘖~ 現在精彩了，前兩天公佈 Doudna 的一封 e-mail，是 Zhang 之前的學生 Shuailiang Lin 在 2015 年二月時寫給 Doudna 的，說他們當時一直都失敗，直到看了她們 2012 的那篇 paper (Jinek et al, Science 2012 [12])才成功，所以專利應該是屬於 Doudna 他們的，他只是想闡述事實。MIT Broad 的回應是 Lin 說的不是事實，而且他寫那封 e-mail 是在工作簽證到期、急著找下一份工作之時，信裡有部分是說希望去 Doudna 的實驗室工作 [13, 14]。到底真相是什麼呢？
MIT 和 UC Berkley 目前都花了約 5M 鎂在打專利官司上面，預估會花超過 10M [15]，不過拿到專利之後賺的錢應該會遠遠超過 10M，而且還有可能得到諾貝爾獎，花這錢值得啊，不知道最後專利權會判給誰。是說上個月看到一篇財經報導說，CRISPR 已經引起投資者關注，預估會吸引到超過 1B 鎂的投資，在 2019 年的時候 gene-editing 的市場可以達到 3.5B 鎂的價值，但是目前連專利權到底會是誰的都不知道，所以現在丟錢是在賭誰會贏嗎？XD
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雖說學界知道 CRISPR 這個東西已經有 20 年了，不過真的可以應用在 gene-editing 上面的話，第一篇發表的 paper 應該是 Jinek 2012 那篇吧，到現在也不到五年的時間，今年六月已通過美國 NIH 核准，現在在等 FDA 認證，準備在今年年底進入 clincial trial，用來治療 HIV [4]，這項技術的發展真的超神速。這個臨床試驗是由 UPenn 的 Carl June 領導，把病人的免疫細胞 T cells 抽出來後，用 CRISPR-Cas9 插入一個癌症細胞才有的接受器基因 NY-ESO-1，然後阻斷 T-cells 表面本來就有的一個蛋白的基因 PD-1，之後再把基因改造過後的 T-cells 輸回病人體內。CRISPR-Cas9 目前最大的瓶頸就是會出現 off-site target editing，不過 June 說他們檢測了 148 個他們擔心會被 Cas9 切掉的基因，發現都是切在沒有影響的地方 [5]。聽起來好像滿安全的，不過只檢測了 148 個基因感覺有點少。
除了上面說的專利權爭議外，就是應用上的爭議，像是用在人類胚胎上有倫理上的問題，之前吵比較大的大概就是中國有研究團隊把 CRISPR-Cas9 用在人類胚胎上，他們本來是想把那篇研究發表在 Nature 或 Science 上的，結果這兩大期刊都覺得這在倫理上有問題便退了他們的稿 [9]，沒想到中國團隊就把它發表在某個小期刊上，之後就有好幾位科學家聯名在 Nature 上發了一篇文章請大家正視這個問題 [6]，Nature 也一連發了好幾篇相關新聞 [7-9]。
（題外話）今天實驗室聊到 CRISPR-Cas9 的臨床試驗，我們實驗室有人知道 CRISPR-Cas9 進入臨床後覺得沮喪，原因是他認為這樣看來 CRISPR-Cas9 似乎可以取代任何藥物治療，那他以後就沒工作了。（哭哭 XD）
2017 updated news [16-20]:
MIT Broad 贏了美國的專利，因為法官認為 MIT 和 UBC Berkeley 的專利不衝突，MIT 申請的專利並不涵蓋在 UC Berkeley 的之下，但是歐盟給了專利給 UC Berkeley，認為 UC Berkeley 的發明就已經包括 prokaryotic 和 eukaryotic，所以專利應該是屬於 UC Berkeley。
2022 updated news [21-23]:
Dr. Doudna 和 Dr. Charpentier 雖然得到 2020 Nobel Prize 的化學獎，但卻在 2022 年年初打輸了打了七前的 CRISPR 專利權官司，真是令人桑心。QQ
延伸閱讀：
關於 CRISPR-Cas9
把 CRISPR 用在人類胚胎上：這次換美國了~
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Articles:
1. H Ledford. The unsung heroes of CRISPR. Nature, News (2016)
2. Bitter fight over CRISPR patent heats up. Nature (Jan 2016)
3. The Scientist: “Heroes of CRISPR” Disputed
4. S Reardon. First CRISPR clinical trial gets green light from US panel. Nature, News (2016)
5. J Kaiser. First proposed human test of CRISPR passes initial safety review. Science, News (2016)
6. E Lanphier et al. Don’t edit the human germ line. Nature (2015)
7. D Cyranoski. Scientists sound alarm over DNA editing of human embryos. Nature, News (2015)
8. D Cyranoski. Ethics of embryo editing divides scientists. Nature, News (2015)
9. D Cyranoski and S Reardon. Chinese scientists genetically modify human embryos. Nature, News (2015)
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Publications:
10. E Lander. The Heroes of CRISPR. Cell (2016)
11. B Wiedenheft et al. RNA-guided genetic silencing systems in bacteria and archaea. Nature (2011)
12. M Jinek and K Chylinski et al. A Programmable Dual-RNA–Guided DNA Endonuclease in Adaptive Bacterial Immunity. Science (2012)
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Updated news:
13. MIT Technology Review / In CRISPR Fight, Co-Inventor Says Broad Institute Misled Patent Office (Aug 17, 2016)
14. STAT / Lies, damn lies, and CRISPR: the legal battle escalates (Aug 17, 2017)
15. STAT / CRISPR patent fight: The legal bills are soaring (Aug 16, 2016)
16. Science / Round one of CRISPR patent legal battle goes to the Broad Institute (Feb 2017)
17. Nature / Broad Institute wins bitter battle over CRISPR patents (Feb 2017)
18. The Scientist / Broad Wins CRISPR Patent Interference Case (Feb 2017)
19. Science / Europe says University of California deserves broad patent for CRISPR (March 2017)
20. The Scientist / UC Berkeley Receives CRISPR Patent in Europe (March 2017)
21. Science / The latest round in the CRISPR patent battle has an apparent victor, but the fight continues (Sept 2020)
22. Science / New CRISPR patent hearing continues high-stakes legal battle (Feb 2022)
23. Science / CRISPR’s Nobel Prize winners defeated in key patent claim for genome editor (March 2022)
補充：Doudna's TED Talk
2016年7月17日 星期日
(轉舊文) 筆記：博士畢業了，然後呢？(mentorship notes)
今年請的是 UT 的某位女教授，研究阿茲罕默症的，有跟藥廠合作，手上好幾個專利，除了第一天晚上的公開演講是自己的研究內容，第二天早上是講自己的學經歷，下午有 workshop 講學術和業界的職業方向和回答同學問題，感覺受益良多。
"Your currency is paper." 是她常常講的，發表論文在期刊是很重要的，找工作人家第一個就先看你發表了什麼和多少。
之前一直有疑問，到底生醫方面的基礎科學念博士出來後能做什麼，真的只能當大學教授嗎？即使已經在念博士了還是很疑惑阿~ 會選擇唸博士的原因很簡單，首先就是聽了很多的「碩士唸出來不上不下什麼都不是，薪水也沒比大學畢業高多少，到生技公司也只能當業務，要嘛就拿個大學學歷就好了，要嘛就唸到博士」之類的話。我一點都不想當業務阿~ 我最不會社交了，當業務不是自找死路嗎？雖然說也許不只是當業務這條路而已，但以研究方面來說，大概就只能永遠當個助理或 lab tech，雖說這沒什麼不好，我自己也覺得沒差，因為我本來就只想做研究的工作，這兩者個工作內容和我想要的沒差多少，但似乎永遠就只能到這樣，既然如此，何不邊做邊拿學位呢？既然都是做一樣的東西，與其只做 RA，不如多付個學費幾年過後畢業了還多個博士學位，看來是一舉兩得的事。(應該是吧？)
只是.... 博士的缺有那麼多嗎？會不會供過於求？唸完博士只能當教授嗎？如果不想教書要做什麼？這些都是心裡的疑惑，因為我比較想做學術或偏臨床的研究，所以想待在學術界(academia)，但又不是很想教書，而這次的講者回答了許多實用的問題，我覺得啦~ 至少回答了我心裡面的疑惑。
以下是記下來的部分。
有人說做生醫方面的研究要去美國，其實不盡然，如果比較喜歡加拿大的環境也可以只待在加拿大，講者到目前所有的工作都是只在加拿大，所以這次講的情形也多是加拿大目前的情況。
學術界有三條主要出路：
1) 在大學，教書/研究差不多各半，但剛出來的新教授可能需要做些行政(administration)方面的事，這些在找工作時都會列在 criteria 裡面，不想教大學生的可選沒大學部的學校。
2) 待在 Centre/Institute，工作比例大概是研究佔 80%，行政 15%，教書 5%，但通常會有五年 rotation contract，講者說她工作的 institute 還有要求每年每間實驗室要發表五篇 papers，但無須擔心五年到了或發表不到五篇要怎麼辦，因為這些都是很彈性的，很少會因為拿不到 funding 或發表篇數不到就趕人，因為大家都了解情況。有時候就是會有段時間拿不到 funding，但下一年就會有了，有的領域沒辦法每年都五篇，可能會這兩年都只有一兩篇，但接下來那年就會有個八、九篇的情況，通常研究都會有這樣的循環週期。
There is criteria, but everything is flexible.
3) 不想做研究只想教書的可以當 instructor/lecturer，這就是 100% 純教書，加拿大有些學校也有純教書的 tenure，要自己找找看，沒記錯的話 UBC 有。
所以她說博士唸出來後不一定要當教授，還是有其它的出路，看你的興趣和想做的東西是什麼，如果想教書就去大學，不想教書就去 centre 或 institute，但目前大學教授的職缺很少，所以能的話就往其它方向發展。他有學生畢業後跑去 Nature Medicine 當編輯(editor)，也有認識的人畢業後加唸法律，最後去做處理專利事務的律師。
目前加拿大教授職缺少的原因是政策改了，以前教授是要退休的，現在是不用退休，他說他唸研究所的時候，人家跟他說你現在念正是 good timing，因為等你畢業那些老教授都退休了，結果他畢業的時候政策改了，那些教授都不用退休。很多老教授都佔住職缺，導致年輕教授進不來。有的學校逼老教授退休的方法是縮小他的實驗室，他知道有個教授已經八十幾了，還不退休的原因是因為他有一個 RA 和一個 lab tech 跟了他很久了，只差四、五年就可以全退，他如果現在退的話，那兩個人就要走人，但依年紀也很難再找到工作。所以他跟學校說，你只要給我一個辦公室，一個小實驗室可以做研究，讓他再撐個幾年好讓那兩個人可以全退，他可以不領薪水，只要讓他的 RA 和 tech 待到可以全退就好了。他說 UBC 也有一對老教授夫妻，兩位都七、八十歲了，還是照樣在教書做研究。(話說我以前在 UBC co-op 時的老闆看起來應該也有六、七十了，但看起來還是身體強健照樣做研究，只是他的實驗室真的又小又舊，而且是在醫院裡面。)
再來是關於業界的，提到了生技公司(biotech)和藥廠(pharmaceutical co.)的不同。
生技公司給的計劃範圍較廣，東西要自己學，資源也比較少，可以跟著一起成長，比較有升遷的機會，但冒的風險比較大，所以如果你有家庭需要照顧，可能就不適合選生技公司。藥廠的計劃範圍比較窄，資源多也比較穩定，但你有的就是手上的，較沒升遷的機會。藥廠的話可能同時有好幾個線在開發新藥，但會觀察哪個線跑最快或最有賺頭，時機到了以後就收掉小的線，並不是那個線的人做不好或是怎樣，純粹就是收掉後大家一起攻最有賺頭的那條，所以想待藥廠的也要有自己的計劃可能隨時會被收掉的心理準備。還有現在藥廠比較朝還不能控制的疾病發展，那些不能治癒但已經有藥可以控制病情的，例如心臟病血壓藥之類的，目前大多數公司不會想繼續往那邊發展，傾向往還沒有藥可以控制的病方面做研究。
現在業界的情況是一個併一個，藥廠併生技公司，大公司併小公司，小公司併小小公司，併的結果是裁員，但並不是說工作機會減少了，因為他們想要裁掉的是舊的，希望吸收新血、新的點子，所以以年輕世代來說，工作機會應該反而是增加的。她舉了舊式研發新藥的例子，目前找新藥的方式是由機器隨機大量生產出各類的 compounds/chemicals，然後需要哪方面的功能就設計出一套掃藥模式，然後把那些 compounds 掃過一輪看哪個出現想要的結果，這個方法用了 25 年了卻只有一個成功掃出來的案例 -- Vioxx，但後來此藥因為副作用下架了。(我之前有篇關於 Voixx 的新聞文章)
關於併公司，她自己有過的經驗是自己的研究成果賣給小公司，結果小公司被大公司買走了，所以對她來說算是不錯的結果，因為他們照樣提供資金。另外，她還說比起以往多是在自己公司裡做研發，目前的情況是傾向找學校的基礎研究成果，提供資金給學校實驗室做研發。
還有提到專利(patent)的事情，如果手上有要申請專利的東西，就不能在任何地方發表過，包括小至系上的 seminar，所以你要是有東西想申請專利.... shut up your mouth and keep it secret。他有個專利差點在澳洲拿不到就是因為她在某個期刊上寫了一句 "possible for pharmaceutical therapy"。還有如果你找工作時公司要你簽署 disclosure aggreement，不要害怕簽它，因為這也可以保護你。
再來是關於博士後的部分：
1) able to run your own show (唸博士的時候有老闆指導你，博士後就要可以自己完全獨立做研究。)
2) is supervisor control free? (是他指定你要做什麼，還是你自己要想做什麼？)
3) institute/program 的環境是否你喜歡
4) 通常都做兩個 PDF (post-doc fellowship)，很少人只做一個 PDF 然後做很久的。
5) 在做第二個 PDF 的第一年就要開始找工作，因為學術界的動作很慢，有時候會拖很久。
6) If you find you don't like your lab or projects, RUN! Seriously, run, in 6 months. Don't wait till 2 yrs and there's still no results/data. (看情況不對就走人，越早走越好，因為如果你待了半年沒 papers 還情有可原，待了兩年卻沒有 papers 可能人家連給你解釋的機會都沒有。他這樣說是說因為 "paper is your currency"，你找工作人家第一個就是看你的 publications，如果看到你做了兩三年卻沒有 paper 就 .....)
還有關於博士後找實驗室的，她舉了她同期朋友的例子，說他朋友找了一個實驗室，老闆給兩三個博士後一模一樣的計劃相互競爭，看誰先做出來就先發表。她朋友剛進實驗室的時候不覺，面試的時候也沒人跟她講這個情況，結果待幾個月後發現有兩個博士後跟她做一樣的計劃後，她就立刻走人了。她是舉哈佛當例子，但說並不是只有哈佛這樣，其它學校有的實驗室也有這個情況。所以面試的時候不只要跟教授談話，也要跟實驗室裡面的人聊天 .... and hopefully, they will tell you the truth.
最後，不要侷限你的領域範圍，你現在可能是個 chemist，但以後可能會變成 immunologist，講者說他會有現在的成就也是因為他的 diverse background，他大學是唸化學的，但會唸化學純粹是因為那科的成績最好，有時間的話多嘗試不同領域的研究，可以幫助你找到你喜歡和想要的工作方向。
以上先醬。
(2009 Nov)
"Your currency is paper." 是她常常講的，發表論文在期刊是很重要的，找工作人家第一個就先看你發表了什麼和多少。
之前一直有疑問，到底生醫方面的基礎科學念博士出來後能做什麼，真的只能當大學教授嗎？即使已經在念博士了還是很疑惑阿~ 會選擇唸博士的原因很簡單，首先就是聽了很多的「碩士唸出來不上不下什麼都不是，薪水也沒比大學畢業高多少，到生技公司也只能當業務，要嘛就拿個大學學歷就好了，要嘛就唸到博士」之類的話。我一點都不想當業務阿~ 我最不會社交了，當業務不是自找死路嗎？雖然說也許不只是當業務這條路而已，但以研究方面來說，大概就只能永遠當個助理或 lab tech，雖說這沒什麼不好，我自己也覺得沒差，因為我本來就只想做研究的工作，這兩者個工作內容和我想要的沒差多少，但似乎永遠就只能到這樣，既然如此，何不邊做邊拿學位呢？既然都是做一樣的東西，與其只做 RA，不如多付個學費幾年過後畢業了還多個博士學位，看來是一舉兩得的事。(應該是吧？)
只是.... 博士的缺有那麼多嗎？會不會供過於求？唸完博士只能當教授嗎？如果不想教書要做什麼？這些都是心裡的疑惑，因為我比較想做學術或偏臨床的研究，所以想待在學術界(academia)，但又不是很想教書，而這次的講者回答了許多實用的問題，我覺得啦~ 至少回答了我心裡面的疑惑。
以下是記下來的部分。
有人說做生醫方面的研究要去美國，其實不盡然，如果比較喜歡加拿大的環境也可以只待在加拿大，講者到目前所有的工作都是只在加拿大，所以這次講的情形也多是加拿大目前的情況。
學術界有三條主要出路：
1) 在大學，教書/研究差不多各半，但剛出來的新教授可能需要做些行政(administration)方面的事，這些在找工作時都會列在 criteria 裡面，不想教大學生的可選沒大學部的學校。
2) 待在 Centre/Institute，工作比例大概是研究佔 80%，行政 15%，教書 5%，但通常會有五年 rotation contract，講者說她工作的 institute 還有要求每年每間實驗室要發表五篇 papers，但無須擔心五年到了或發表不到五篇要怎麼辦，因為這些都是很彈性的，很少會因為拿不到 funding 或發表篇數不到就趕人，因為大家都了解情況。有時候就是會有段時間拿不到 funding，但下一年就會有了，有的領域沒辦法每年都五篇，可能會這兩年都只有一兩篇，但接下來那年就會有個八、九篇的情況，通常研究都會有這樣的循環週期。
There is criteria, but everything is flexible.
3) 不想做研究只想教書的可以當 instructor/lecturer，這就是 100% 純教書，加拿大有些學校也有純教書的 tenure，要自己找找看，沒記錯的話 UBC 有。
所以她說博士唸出來後不一定要當教授，還是有其它的出路，看你的興趣和想做的東西是什麼，如果想教書就去大學，不想教書就去 centre 或 institute，但目前大學教授的職缺很少，所以能的話就往其它方向發展。他有學生畢業後跑去 Nature Medicine 當編輯(editor)，也有認識的人畢業後加唸法律，最後去做處理專利事務的律師。
目前加拿大教授職缺少的原因是政策改了，以前教授是要退休的，現在是不用退休，他說他唸研究所的時候，人家跟他說你現在念正是 good timing，因為等你畢業那些老教授都退休了，結果他畢業的時候政策改了，那些教授都不用退休。很多老教授都佔住職缺，導致年輕教授進不來。有的學校逼老教授退休的方法是縮小他的實驗室，他知道有個教授已經八十幾了，還不退休的原因是因為他有一個 RA 和一個 lab tech 跟了他很久了，只差四、五年就可以全退，他如果現在退的話，那兩個人就要走人，但依年紀也很難再找到工作。所以他跟學校說，你只要給我一個辦公室，一個小實驗室可以做研究，讓他再撐個幾年好讓那兩個人可以全退，他可以不領薪水，只要讓他的 RA 和 tech 待到可以全退就好了。他說 UBC 也有一對老教授夫妻，兩位都七、八十歲了，還是照樣在教書做研究。(話說我以前在 UBC co-op 時的老闆看起來應該也有六、七十了，但看起來還是身體強健照樣做研究，只是他的實驗室真的又小又舊，而且是在醫院裡面。)
再來是關於業界的，提到了生技公司(biotech)和藥廠(pharmaceutical co.)的不同。
生技公司給的計劃範圍較廣，東西要自己學，資源也比較少，可以跟著一起成長，比較有升遷的機會，但冒的風險比較大，所以如果你有家庭需要照顧，可能就不適合選生技公司。藥廠的計劃範圍比較窄，資源多也比較穩定，但你有的就是手上的，較沒升遷的機會。藥廠的話可能同時有好幾個線在開發新藥，但會觀察哪個線跑最快或最有賺頭，時機到了以後就收掉小的線，並不是那個線的人做不好或是怎樣，純粹就是收掉後大家一起攻最有賺頭的那條，所以想待藥廠的也要有自己的計劃可能隨時會被收掉的心理準備。還有現在藥廠比較朝還不能控制的疾病發展，那些不能治癒但已經有藥可以控制病情的，例如心臟病血壓藥之類的，目前大多數公司不會想繼續往那邊發展，傾向往還沒有藥可以控制的病方面做研究。
現在業界的情況是一個併一個，藥廠併生技公司，大公司併小公司，小公司併小小公司，併的結果是裁員，但並不是說工作機會減少了，因為他們想要裁掉的是舊的，希望吸收新血、新的點子，所以以年輕世代來說，工作機會應該反而是增加的。她舉了舊式研發新藥的例子，目前找新藥的方式是由機器隨機大量生產出各類的 compounds/chemicals，然後需要哪方面的功能就設計出一套掃藥模式，然後把那些 compounds 掃過一輪看哪個出現想要的結果，這個方法用了 25 年了卻只有一個成功掃出來的案例 -- Vioxx，但後來此藥因為副作用下架了。(我之前有篇關於 Voixx 的新聞文章)
關於併公司，她自己有過的經驗是自己的研究成果賣給小公司，結果小公司被大公司買走了，所以對她來說算是不錯的結果，因為他們照樣提供資金。另外，她還說比起以往多是在自己公司裡做研發，目前的情況是傾向找學校的基礎研究成果，提供資金給學校實驗室做研發。
還有提到專利(patent)的事情，如果手上有要申請專利的東西，就不能在任何地方發表過，包括小至系上的 seminar，所以你要是有東西想申請專利.... shut up your mouth and keep it secret。他有個專利差點在澳洲拿不到就是因為她在某個期刊上寫了一句 "possible for pharmaceutical therapy"。還有如果你找工作時公司要你簽署 disclosure aggreement，不要害怕簽它，因為這也可以保護你。
再來是關於博士後的部分：
1) able to run your own show (唸博士的時候有老闆指導你，博士後就要可以自己完全獨立做研究。)
2) is supervisor control free? (是他指定你要做什麼，還是你自己要想做什麼？)
3) institute/program 的環境是否你喜歡
4) 通常都做兩個 PDF (post-doc fellowship)，很少人只做一個 PDF 然後做很久的。
5) 在做第二個 PDF 的第一年就要開始找工作，因為學術界的動作很慢，有時候會拖很久。
6) If you find you don't like your lab or projects, RUN! Seriously, run, in 6 months. Don't wait till 2 yrs and there's still no results/data. (看情況不對就走人，越早走越好，因為如果你待了半年沒 papers 還情有可原，待了兩年卻沒有 papers 可能人家連給你解釋的機會都沒有。他這樣說是說因為 "paper is your currency"，你找工作人家第一個就是看你的 publications，如果看到你做了兩三年卻沒有 paper 就 .....)
還有關於博士後找實驗室的，她舉了她同期朋友的例子，說他朋友找了一個實驗室，老闆給兩三個博士後一模一樣的計劃相互競爭，看誰先做出來就先發表。她朋友剛進實驗室的時候不覺，面試的時候也沒人跟她講這個情況，結果待幾個月後發現有兩個博士後跟她做一樣的計劃後，她就立刻走人了。她是舉哈佛當例子，但說並不是只有哈佛這樣，其它學校有的實驗室也有這個情況。所以面試的時候不只要跟教授談話，也要跟實驗室裡面的人聊天 .... and hopefully, they will tell you the truth.
最後，不要侷限你的領域範圍，你現在可能是個 chemist，但以後可能會變成 immunologist，講者說他會有現在的成就也是因為他的 diverse background，他大學是唸化學的，但會唸化學純粹是因為那科的成績最好，有時間的話多嘗試不同領域的研究，可以幫助你找到你喜歡和想要的工作方向。
以上先醬。
(2009 Nov)
2016年7月10日 星期日
Dolly the Sheep: 桃莉羊二十週年 (updated)
Dolly the Sheep, 桃莉羊已經 20 年了，Nature 今年專訪了當初參與製造桃莉羊的科學家，聊聊當初製造桃莉羊的情景。
桃莉羊是英國愛丁堡附近的 Roslin Institute 和(金主) PPL Therapeutics 於 1996 年時合作出來的成果 [1]，但其實在 Dolly 出生的前一年，他們已經成功作出了兩隻複製羊 Morag 和 Megan [2]。複製羊的重點在於把卵子的細胞核抽空(enucleation)之後，放入已經受精後的細胞(已經有成對的染色體)，卵子不用受精也可以長成胚胎，證明生命的起源和傳承都是在 DNA，這個技術叫 nuclear transfer。兩者的不同在於 Morag 和 Megan 的染色體來源細胞是培養的胚胎細胞，Dolly 的染色體來源則是已經成年的六歲白面綿羊品種 Finn Dorset 的乳腺細胞，放入被抽空染色體的蘇格蘭黑面羊的卵子，然後桃莉羊在隔年 1997 的七月五日誕生了。
Dolly the Sheep (1997-2003); Roslin Institute, Edinburgh
桃莉羊誕生之後震驚了全世界，很多人都擔心如果可以複製羊，那會不會有人拿來複製人？結果擔心的事到現在還沒發生，反倒是不久前中國把最新技術 CRISPR-Cas9 用在人類胚胎細胞上後引起 Nature 發了好幾篇文章譴責 XD。扯遠了跳回來，其實桃莉羊引起關注是出乎科學家意外的，因為科學家覺得 Morag 和 Megan 才是重大突破，Dolly 則是在這兩隻複製羊之後可預期的結果，不過雖說如此，之前在青蛙上的試驗都不成功，用成蛙細胞來複製的胚胎只能長成蝌蚪，無法變成青蛙，所以他們本來也不抱太大期望，沒想到 Dolly 可以成功長大，只是牠也只活到六歲半而已， 2003 年二月離開了。
之前大學時上 Human Genetics 的時候，教授有討論過桃莉羊，Dolly 是用六歲成羊的 DNA 複製出來的，那牠是一生出來就是六歲了嗎？只活六年是這個原因嗎？還是用成羊的 DNA 複製出來的生物老化的比較快呢？技術發展太快，這個答案還沒解開現在已經有 iPS 證明細胞可以被 reprogram，連最新最夯的 CRISPR 在年底都要開始 clincial trail。
btw, 看了這篇才知道 Dolly 是 name after Dolly Parton。(但我還是孤狗了一下才知道她是誰 XD)
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0726 updated:
這是今天在 Reddit 討論度頗高的一篇(早上看的時候還排第一，剛剛看是第十四，去年瘋傳的冰桶挑戰 Bucket Challenge 贊助的 ALS 研究發現相關基因目前是第三高)，是桃莉羊再複製的專訪。今年是桃莉羊二十週年，對桃莉羊稍微有點了解的就知道牠只活了 6.5 歲，這讓大家因此對複製動物有疑慮，不知道用 somatic cells (adult cells) 來複製的動物為什麼會早死，是因為老化比較快嗎？還是比較不健康呢？為了確認 SCNT (somatic-cell nuclear transfer)是否真的有問題，英國諾丁漢大學的 Dr. Sinclair 和他的團隊又再複製了四隻桃莉羊，也就是把當初用來複製桃莉羊的乳腺細胞的染色體拿來用 SCNT 再複製了四隻桃莉羊 [3]。
這四隻羊於 2007 年出生，至今已經九歲了還仍然健康地活碰亂跳著，Dr. Sinclair 為了確認這四隻羊是不是有快速老化，或老的比較早的現象，為牠們做了幾個老化指標的檢查，包括代謝問題、肥胖、高血壓和關節炎(桃莉羊有關節炎)，發現這四隻羊都沒這些問題。雖然跟自然交配和體外交配(IVF)相比，失敗率和死亡率還是偏高，但是成功活過 perinatal period 的羊都是健康，而且是正常老化的。
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Nature 在桃莉羊十年時的文章：
Cloning special: Dolly: a decade on (doi:10.1038/445800a)
桃莉羊再複製專訪(by ResearchGate)：Dolly the sheep clones age healthily
Publications:
1. I Wilmut et al, Viable offspring derived from fetal and adult mammalian cells. Nature (1997)
2. KHS Campbell et al, Sheep cloned by nuclear transfer from a cultured cell line. Nature (1996)
3. KD Sinclair et al, Healthy ageing of cloned sheep. Nature (2016)
桃莉羊是英國愛丁堡附近的 Roslin Institute 和(金主) PPL Therapeutics 於 1996 年時合作出來的成果 [1]，但其實在 Dolly 出生的前一年，他們已經成功作出了兩隻複製羊 Morag 和 Megan [2]。複製羊的重點在於把卵子的細胞核抽空(enucleation)之後，放入已經受精後的細胞(已經有成對的染色體)，卵子不用受精也可以長成胚胎，證明生命的起源和傳承都是在 DNA，這個技術叫 nuclear transfer。兩者的不同在於 Morag 和 Megan 的染色體來源細胞是培養的胚胎細胞，Dolly 的染色體來源則是已經成年的六歲白面綿羊品種 Finn Dorset 的乳腺細胞，放入被抽空染色體的蘇格蘭黑面羊的卵子，然後桃莉羊在隔年 1997 的七月五日誕生了。
Dolly the Sheep (1997-2003); Roslin Institute, Edinburgh
桃莉羊誕生之後震驚了全世界，很多人都擔心如果可以複製羊，那會不會有人拿來複製人？結果擔心的事到現在還沒發生，反倒是不久前中國把最新技術 CRISPR-Cas9 用在人類胚胎細胞上後引起 Nature 發了好幾篇文章譴責 XD。扯遠了跳回來，其實桃莉羊引起關注是出乎科學家意外的，因為科學家覺得 Morag 和 Megan 才是重大突破，Dolly 則是在這兩隻複製羊之後可預期的結果，不過雖說如此，之前在青蛙上的試驗都不成功，用成蛙細胞來複製的胚胎只能長成蝌蚪，無法變成青蛙，所以他們本來也不抱太大期望，沒想到 Dolly 可以成功長大，只是牠也只活到六歲半而已， 2003 年二月離開了。
之前大學時上 Human Genetics 的時候，教授有討論過桃莉羊，Dolly 是用六歲成羊的 DNA 複製出來的，那牠是一生出來就是六歲了嗎？只活六年是這個原因嗎？還是用成羊的 DNA 複製出來的生物老化的比較快呢？技術發展太快，這個答案還沒解開現在已經有 iPS 證明細胞可以被 reprogram，連最新最夯的 CRISPR 在年底都要開始 clincial trail。
btw, 看了這篇才知道 Dolly 是 name after Dolly Parton。(但我還是孤狗了一下才知道她是誰 XD)
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0726 updated:
這是今天在 Reddit 討論度頗高的一篇(早上看的時候還排第一，剛剛看是第十四，去年瘋傳的冰桶挑戰 Bucket Challenge 贊助的 ALS 研究發現相關基因目前是第三高)，是桃莉羊再複製的專訪。今年是桃莉羊二十週年，對桃莉羊稍微有點了解的就知道牠只活了 6.5 歲，這讓大家因此對複製動物有疑慮，不知道用 somatic cells (adult cells) 來複製的動物為什麼會早死，是因為老化比較快嗎？還是比較不健康呢？為了確認 SCNT (somatic-cell nuclear transfer)是否真的有問題，英國諾丁漢大學的 Dr. Sinclair 和他的團隊又再複製了四隻桃莉羊，也就是把當初用來複製桃莉羊的乳腺細胞的染色體拿來用 SCNT 再複製了四隻桃莉羊 [3]。
這四隻羊於 2007 年出生，至今已經九歲了還仍然健康地活碰亂跳著，Dr. Sinclair 為了確認這四隻羊是不是有快速老化，或老的比較早的現象，為牠們做了幾個老化指標的檢查，包括代謝問題、肥胖、高血壓和關節炎(桃莉羊有關節炎)，發現這四隻羊都沒這些問題。雖然跟自然交配和體外交配(IVF)相比，失敗率和死亡率還是偏高，但是成功活過 perinatal period 的羊都是健康，而且是正常老化的。
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Nature 在桃莉羊十年時的文章：
Cloning special: Dolly: a decade on (doi:10.1038/445800a)
桃莉羊再複製專訪(by ResearchGate)：Dolly the sheep clones age healthily
Publications:
1. I Wilmut et al, Viable offspring derived from fetal and adult mammalian cells. Nature (1997)
2. KHS Campbell et al, Sheep cloned by nuclear transfer from a cultured cell line. Nature (1996)
3. KD Sinclair et al, Healthy ageing of cloned sheep. Nature (2016)
[存參] CIHR reform
關於加拿大 CIHR 的新聞，上個禮拜新聞都出來後才收到連署的 e-mail (最下面)，發現連署 open letter 的名單裡有我大學和研究所的老闆，還有 committee members。XD
CIHR: Message from the Minister of Health to Canada's health research community
CIHR: Message from Dr. Alain Beaudet to Canada's health research community
1. [The Scientist] Researchers to CIHR: Reverse Peer Review Changes
The changes are part of a system revamp initiated by CIHR President Alain Beaudet a few years ago after receiving recommendations from an international review panel led by the former US National Institutes of Health director, Elias Zerhouni, Science reported. In an effort to reduce researchers’ burden of constantly applying for grants, the CIHR created two types of grants: in addition to more-traditional “Project scheme” grants, which offer five years of funding for more focused research projects, the agency now offers “Foundation scheme” grants, which provide annual funding for up to seven years, for more open-ended research. And in an effort to improve “quality, fairness and transparency” and reduce reviewer fatigue, the CIHR instituted an online system that distributes grant applications to four reviewers who participate in virtual discussion mediated by 140 other scientists.
2. W Kondro, Update: Canada's health funder agrees to meet with researchers outraged by peer-review changes. Science (2016)
“CIHR embarked on the reform of its open funding programs and peer review process to improve the sustainability of our health research system, the transparency and fairness of our granting processes, and the quality and impact of the research supported by federal investments,” he wrote. “However, the online system implemented to ensure an unbiased and tailored evaluation of each research proposal has raised serious concerns among applicants and reviewers alike.
Under the reforms, CIHR essentially obliterated its array of existing grant programs, replacing them with a regime that essentially awards two types of grants: “Foundation scheme” grants that provided $38,800 to $1.16 million annually for up to 7 years for work on more open-ended research (with duration and size pegged to how “established” a researcher was); and “Project scheme” grants of $38,800 to $581,000 annually for up to 5 years for more focused research projects.
3. W Kondro, After protest, Canada’s health science funder reverses course on peer review changes. Science (2016)
"At an all-day meeting here with roughly 50 practicing scientists, convened at the behest of federal health minister Jane Philpott to quell an uprising over CIHR grantsmaking reforms, Beaudet agreed to the introduction of a “hybrid” peer review system. It will use on-line review to cull roughly 60% of grants from consideration, with the surviving 40% of proposals subject to face-to-face peer review to determine actual competition winners."
--
This email is excerpted and revised from a message Brian Christie as CIHR delegate sent to University of Victoria health researchers.
Dear Colleagues,
Over the past two years CIHR has reformed their granting programs and peer review system. These reforms, coupled with the low levels of funding success rates and fewer competitions, many of us believe, have had a negative impact on the Canadian health research community. The concerns in the research community has also been reported in international, national and municipal news outlets such as :
CBC: http://www.cbc.ca/news/health/cihr-health-science-research-funding-controversy-1.3649635
Ottawa citizen: http://ottawacitizen.com/news/local-news/scientists-urge-health-minister-to-stop-failed-experiment-at-cihr
Science Magazine:
http://www.sciencemag.org/news/2016/07/canada-outraged-health-researchers-demand-end-peer-review-changes?utm_source=newsfromscience&utm_medium=twitter&utm_campaign=peerup-5456
These concerns have now lead to an emergency meeting called by the Minister of Health to listen to the concerns raised by researchers on the new CIHR on the peer review system.
http://ottawacitizen.com/news/local-news/health-minister-calls-emergency-meeting-to-deal-with-cihr-reform-revolt
We are interested in understanding how these recent CIHR reforms may have affected your ability to conduct research and as such are asking you to please take the time to fill out this survey (150 people have completed this already). The data will be used to quantitatively assess the current situation our research community is facing. http://survey.ubc.ca/surveys/37-5be05ffd3c35dc1d006efa42bba/canadian-pi-survey/
Furthermore there are two online letter/petitions that offer you the chance to add your voice:
- The Canadian Society for Molecular Biosciences has just started an online petition to demand that CIHR returns to face-to-face peer review for the fall competitions, and that the Science review panel requires this as standard for tricouncil funding - a fallback plan if no action should be taken for the fall. https://www.csmb-scbm.ca/advocacy/Petition.aspx
- There is also an excellent letter by Jim Woodgett many people (over 1200) have signed already. If you have not signed the Woodgett letter and would like to, it can be viewed at: https://docs.google.com/document/d/1nzzO0tskEat4da-9azA0sv1PoqKt2NvKAN4Z0ErZdiE/edit?pref=2&pli=1 For this letter, you simply insert your name and affiliation into the online document and the author will accept the changes after reviewing them.
Many thanks to Brian Christie for the bones of this email.
CIHR: Message from the Minister of Health to Canada's health research community
CIHR: Message from Dr. Alain Beaudet to Canada's health research community
1. [The Scientist] Researchers to CIHR: Reverse Peer Review Changes
The changes are part of a system revamp initiated by CIHR President Alain Beaudet a few years ago after receiving recommendations from an international review panel led by the former US National Institutes of Health director, Elias Zerhouni, Science reported. In an effort to reduce researchers’ burden of constantly applying for grants, the CIHR created two types of grants: in addition to more-traditional “Project scheme” grants, which offer five years of funding for more focused research projects, the agency now offers “Foundation scheme” grants, which provide annual funding for up to seven years, for more open-ended research. And in an effort to improve “quality, fairness and transparency” and reduce reviewer fatigue, the CIHR instituted an online system that distributes grant applications to four reviewers who participate in virtual discussion mediated by 140 other scientists.
2. W Kondro, Update: Canada's health funder agrees to meet with researchers outraged by peer-review changes. Science (2016)
“CIHR embarked on the reform of its open funding programs and peer review process to improve the sustainability of our health research system, the transparency and fairness of our granting processes, and the quality and impact of the research supported by federal investments,” he wrote. “However, the online system implemented to ensure an unbiased and tailored evaluation of each research proposal has raised serious concerns among applicants and reviewers alike.
Under the reforms, CIHR essentially obliterated its array of existing grant programs, replacing them with a regime that essentially awards two types of grants: “Foundation scheme” grants that provided $38,800 to $1.16 million annually for up to 7 years for work on more open-ended research (with duration and size pegged to how “established” a researcher was); and “Project scheme” grants of $38,800 to $581,000 annually for up to 5 years for more focused research projects.
3. W Kondro, After protest, Canada’s health science funder reverses course on peer review changes. Science (2016)
"At an all-day meeting here with roughly 50 practicing scientists, convened at the behest of federal health minister Jane Philpott to quell an uprising over CIHR grantsmaking reforms, Beaudet agreed to the introduction of a “hybrid” peer review system. It will use on-line review to cull roughly 60% of grants from consideration, with the surviving 40% of proposals subject to face-to-face peer review to determine actual competition winners."
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This email is excerpted and revised from a message Brian Christie as CIHR delegate sent to University of Victoria health researchers.
Dear Colleagues,
Over the past two years CIHR has reformed their granting programs and peer review system. These reforms, coupled with the low levels of funding success rates and fewer competitions, many of us believe, have had a negative impact on the Canadian health research community. The concerns in the research community has also been reported in international, national and municipal news outlets such as :
CBC: http://www.cbc.ca/news/health/cihr-health-science-research-funding-controversy-1.3649635
Ottawa citizen: http://ottawacitizen.com/news/local-news/scientists-urge-health-minister-to-stop-failed-experiment-at-cihr
Science Magazine:
http://www.sciencemag.org/news/2016/07/canada-outraged-health-researchers-demand-end-peer-review-changes?utm_source=newsfromscience&utm_medium=twitter&utm_campaign=peerup-5456
These concerns have now lead to an emergency meeting called by the Minister of Health to listen to the concerns raised by researchers on the new CIHR on the peer review system.
http://ottawacitizen.com/news/local-news/health-minister-calls-emergency-meeting-to-deal-with-cihr-reform-revolt
We are interested in understanding how these recent CIHR reforms may have affected your ability to conduct research and as such are asking you to please take the time to fill out this survey (150 people have completed this already). The data will be used to quantitatively assess the current situation our research community is facing. http://survey.ubc.ca/surveys/37-5be05ffd3c35dc1d006efa42bba/canadian-pi-survey/
Furthermore there are two online letter/petitions that offer you the chance to add your voice:
- The Canadian Society for Molecular Biosciences has just started an online petition to demand that CIHR returns to face-to-face peer review for the fall competitions, and that the Science review panel requires this as standard for tricouncil funding - a fallback plan if no action should be taken for the fall. https://www.csmb-scbm.ca/advocacy/Petition.aspx
- There is also an excellent letter by Jim Woodgett many people (over 1200) have signed already. If you have not signed the Woodgett letter and would like to, it can be viewed at: https://docs.google.com/document/d/1nzzO0tskEat4da-9azA0sv1PoqKt2NvKAN4Z0ErZdiE/edit?pref=2&pli=1 For this letter, you simply insert your name and affiliation into the online document and the author will accept the changes after reviewing them.
Many thanks to Brian Christie for the bones of this email.
所謂的同性相吸、異性相斥欸
這篇研究滿有趣的，不知道能不能用來解釋同性相斥、異性相吸 XD。我們不管在生活上或工作上免不了需要與他人合作，也許大家都有過類似的經驗，和不同性別的相處或合作的比較好。記得唸研究所時，我們實驗室的博士後跟我們說，最好找跟自己不同性別的指導教授或老闆，尤其女生要避免找女的指導教授，像隔壁實驗室的女教授收的女學生都待不久，通常不到一年就退掉，但是女教授和男博士後相處得很融洽。
這個研究找來 220 位參與者，男女性各 110 位，然後分成兩兩一組，有 39 組是男男，38 組是女女，34 組是男女。每組的兩個人會各自坐在電腦前，面對面中間隔著自己的電腦螢幕，遊戲方式是各自的電腦會先出現一個黑圈圈，然後黑圈圈會變成綠圈圈，看到綠圈圈的時候就要按某個鍵，看兩個人按鍵的時間相差多少秒，配合最好的情況當然就是同時按鍵，還有看性別是否會造成影響。遊戲進行的同時兩人的腦部的活動也被記錄，看人與人之間合作的時候是靠腦部哪個區塊來運作，還有男女之間腦部用來合作的區塊是否相同。
結果發現男女和男男這兩種組合的合作效果最好，女女的效果最差(怎麼感覺不意外 XD)。如果是同性的話，兩人腦部活動的區塊會漸漸整合(synchronize)，表示兩個人的腦部活動漸漸一致(inter-brain coherence)，整合度越高的兩人合作的也愈好，但是男女的腦部活動區塊不一樣。而男女一組的話，因為男女腦部活動的區塊不一樣，也就不會有整合的情況，而這個情況下腦部整合度和合作效果就沒太大關聯，雖然男女腦部不會整合，但互相合作的效果和男男組的一樣好，為什麼呢？則需要進一步的研究。
Article:
[NeuroScientist News] Study finds differences in male, female brain activity when it comes to cooperation
Paper:
Baker JM et al. Sex differences in neural and behavioral signatures of cooperation revealed by fNIRS hyperscanning. Scientific Reports, Published Online June 8 2016
這個研究找來 220 位參與者，男女性各 110 位，然後分成兩兩一組，有 39 組是男男，38 組是女女，34 組是男女。每組的兩個人會各自坐在電腦前，面對面中間隔著自己的電腦螢幕，遊戲方式是各自的電腦會先出現一個黑圈圈，然後黑圈圈會變成綠圈圈，看到綠圈圈的時候就要按某個鍵，看兩個人按鍵的時間相差多少秒，配合最好的情況當然就是同時按鍵，還有看性別是否會造成影響。遊戲進行的同時兩人的腦部的活動也被記錄，看人與人之間合作的時候是靠腦部哪個區塊來運作，還有男女之間腦部用來合作的區塊是否相同。
結果發現男女和男男這兩種組合的合作效果最好，女女的效果最差(怎麼感覺不意外 XD)。如果是同性的話，兩人腦部活動的區塊會漸漸整合(synchronize)，表示兩個人的腦部活動漸漸一致(inter-brain coherence)，整合度越高的兩人合作的也愈好，但是男女的腦部活動區塊不一樣。而男女一組的話，因為男女腦部活動的區塊不一樣，也就不會有整合的情況，而這個情況下腦部整合度和合作效果就沒太大關聯，雖然男女腦部不會整合，但互相合作的效果和男男組的一樣好，為什麼呢？則需要進一步的研究。
Article:
[NeuroScientist News] Study finds differences in male, female brain activity when it comes to cooperation
Paper:
Baker JM et al. Sex differences in neural and behavioral signatures of cooperation revealed by fNIRS hyperscanning. Scientific Reports, Published Online June 8 2016
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