治療阿茲海默症的另一種可能？

今天看到朋友在臉書上轉這則新聞，想說把前幾天 po 臉書上的整理一下放在這好了。在前天出刊的 Nature Communications 裡有一篇研究是嘗試用非類固醇類抗消炎藥 NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs)治療阿茲海默症的。大多數的 NSAIDs 是用來抑制酵素 COX-1 和 COX-2，例如阿斯匹林(Arspirin, 學名 acetylsalicylic acid) 和 Advil (學名 ibuprofen)，使 arachidonic acid 無法轉化成 eicosanoids，導致無法生產促進發炎(pro-inflammatory)的 prostaglandins (PGs)。



很多發炎性疾病都和 NLRP3 (NLR family, pyrin domain containing 3)有關，包括了阿茲海默症和糖尿病。NLRP3 會結合 ASC 變成 inflammasome，啟動 caspase 1 切割 proinflammatory cytokine IL-1β precursor (pro-IL-1β)，釋放出 IL-1β。而造成阿茲海默症的蛋白 beta-amyloid (Abeta)則是 NLRP3 inflammasome 的其中一個 activator。


（Figure: J Tschopp & K Schroder, Nature Reviews Immunology 2010）

這個研究是英國曼徹斯特大學 Dr. Brough 和他的團隊所做的，他們試了各種 NSAIDs，像是  ibuprofen 和 fenamates (flufenamic acid, meclofenamic acid, mefenamic acid)，看看是否能抑制阿茲海默症裡 NLRP3 引起的發炎。他們先試 macrophage，看看能不能抑制 IL-1β 產生，結果顯示只有 fenamates 能夠有效抑制 IL-1β 表現和釋放，ibuprofen 和 celecoxib 則無法，表示 fenamates 獨立作用於 NLRP3，而非 Cox-1 或 Cox-2 (NLRP3-dependent, Cox-independent)。之後他們在老鼠裡打進 Abeta 後，接者連續打了兩個禮拜的 mefenamic acid 進入老鼠體內(i.p. injection)，只打了 Abeta 的老鼠在兩個禮拜後記憶力消退，打了 Abeta 和 mefenamic acid 的老鼠則沒有記憶退化的現象，停止打入 mefenamic acid 後的兩個禮拜，mefenamic acid 的保護作用仍在。他們也試了阿茲海默症的 transgenic mouse, 3xTgAD，這種老鼠在十二個月大的時候會開始出現 Abeta 堆積病徵，他們在老鼠 13-14 個月大的時候打入 mefenamic acid，連打了 28 天後，老鼠腦中沒有表現 IL-1β，也沒有出現記憶力退化的現象。

因為 NSAIDs 是已經上市的藥，所以如果真的可以治療阿茲海默症的話，可以省下很多時間在安全測試上，不過現在只有老鼠試驗上的效果，還需試驗在人類上才知道是否有同樣效果，目前正準備進入 phase II 的臨床試驗。

這篇主要 focus 在 NLRP3，用 IL-1β 當 marker，不過阿茲海默症主要是因為 Abeta 和 Tau 堆積造成細胞死亡(neurodegeneration)，不知道 fenamates 對這兩個蛋白是否有影響，是否在這當中有直接或間接抑制細胞死亡的作用呢？



Article:

NeuroScientist News:Treatment option for Alzheimer's disease possible


Paper:

MJD Daniels et al, Fenamate NSAIDs inhibit the NLRP3 inflammasome and protect against Alzheimer’s disease in rodent models. Nature Communications (2016)