如果阿茲海默症的預防可以這麼簡單，那真是好事。
關於阿茲海默症的一些知識可以先看這篇：阿茲海默症新藥 新進度 Aducanumab
或這篇：利用 ASO 治療阿茲海默症
這個研究是 UBC 的教授做的，重點有兩個：
1. Aβ42 不只出現在腦部，全身上下的器官中都有，包括口水中也有，口水中的是由頷下腺(submandibular glands)產生的。口水中的 Aβ42 可以用 ELISA 就測出來，所以其實可以早期發現早期治療，而不是像現在這樣要等到輕微失憶(mild cognitive impairment, MCI)的症狀出來 [註]。在他們的控制組中沒有 AD 症狀的案例)裡，測出的 Aβ42 可以分成兩組，一組是口水中 Aβ42 量較低的(19-25pg/ml)，一組是較高的(41-60pg/ml)。低的那組是沒有 AD 風險的 ，他們口水中的 Aβ42 量為約 20pg/ml。
註：AD 進展分為六個階段，一期五年，每五年會惡化一倍。通常症狀會在 65+ 歲顯現出來，倒推回去大概是在 55+ 歲左右開始。第二個階段(第二個五年開始)和第三個階段(第三個五年)可以用 PET scan 測出來。第四個階段會開始出現輕微失智(MCI)，海馬迴(hippocampus)的萎縮也可以用 MRI 看出來，這個階段開始，AD 便無法被預防。
AD 的鑑定方法目前有三種：
- CSF (cerebrospinal fluid)裡的 Aβ 和 tau 量是否降低，但因為 CSF 是流動的，這個方法有限制。
- 用 PET scan 看腦中是否有 Aβ 堆積
- 用 MRI 看腦部(尤其是海馬迴的部分)是否有萎縮
2. 普拿疼(Ibuprofen)等的非類固醇抗發炎藥物(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)可以預防阿茲海默症。
相關文章：治療阿茲海默症的另一種可能？
後發性(也就是非基因造成)的阿茲海默症病因一直以來都是個問號，目前皆認同的是因為 Aβ (β-amyloid)和 p-tau 堆積造成腦細胞死亡，進而造成失智。但近來發炎這個現象也被考慮為病因之一，只是還不清楚是因為 Aβ 和 p-tau 堆積才造成發炎，加速惡化，還是因為發炎了才引發堆積。總之，抗發炎這個路徑也在研究治療的範圍之中。
之前就有臨床研究發現，類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis, RA)的病患得 AD 的比例較低，但不知道原因。在過去的 25 年間，有很多研究顯示有服用抗發炎藥物的 RA 病患人口，其中有得到 AD 的比例比較低。另外，類風濕性關節炎發作時間比 AD 較早，RA 病患通常在早期就開始吃抗發炎藥物。他們發現服用 NSAIDs 需要在 AD 之前就開始吃，至少吃了半年，最好是已吃了五年以上。
Articles:
NNR / Ibuprofen Can Prevent Alzheimer's Disease -Apparently
Papers:
PL McGeer et al, Alzheimer’s Disease Can Be Spared by Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. J Alzheimers Disease (2018)
M Lee et al, A Method for Diagnosing Alzheimer’s Disease Based on Salivary Amyloid- Protein 42 Levels. J Alzheimers Disease (2017)
McGeer et al, Inflammation, Antiinflammatory Agents, and Alzheimer’s Disease: The Last 22 Years. J Alzheimers Disease (2016)
2018年4月8日 星期日
2016年8月14日 星期日
治療阿茲海默症的另一種可能？
今天看到朋友在臉書上轉這則新聞，想說把前幾天 po 臉書上的整理一下放在這好了。在前天出刊的 Nature Communications 裡有一篇研究是嘗試用非類固醇類抗消炎藥 NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs)治療阿茲海默症的。大多數的 NSAIDs 是用來抑制酵素 COX-1 和 COX-2，例如阿斯匹林(Arspirin, 學名 acetylsalicylic acid) 和 Advil (學名 ibuprofen)，使 arachidonic acid 無法轉化成 eicosanoids，導致無法生產促進發炎(pro-inflammatory)的 prostaglandins (PGs)。
很多發炎性疾病都和 NLRP3 (NLR family, pyrin domain containing 3)有關，包括了阿茲海默症和糖尿病。NLRP3 會結合 ASC 變成 inflammasome，啟動 caspase 1 切割 proinflammatory cytokine IL-1β precursor (pro-IL-1β)，釋放出 IL-1β。而造成阿茲海默症的蛋白 beta-amyloid (Abeta)則是 NLRP3 inflammasome 的其中一個 activator。
（Figure: J Tschopp & K Schroder, Nature Reviews Immunology 2010）
這個研究是英國曼徹斯特大學 Dr. Brough 和他的團隊所做的，他們試了各種 NSAIDs，像是 ibuprofen 和 fenamates (flufenamic acid, meclofenamic acid, mefenamic acid)，看看是否能抑制阿茲海默症裡 NLRP3 引起的發炎。他們先試 macrophage，看看能不能抑制 IL-1β 產生，結果顯示只有 fenamates 能夠有效抑制 IL-1β 表現和釋放，ibuprofen 和 celecoxib 則無法，表示 fenamates 獨立作用於 NLRP3，而非 Cox-1 或 Cox-2 (NLRP3-dependent, Cox-independent)。之後他們在老鼠裡打進 Abeta 後，接者連續打了兩個禮拜的 mefenamic acid 進入老鼠體內(i.p. injection)，只打了 Abeta 的老鼠在兩個禮拜後記憶力消退，打了 Abeta 和 mefenamic acid 的老鼠則沒有記憶退化的現象，停止打入 mefenamic acid 後的兩個禮拜，mefenamic acid 的保護作用仍在。他們也試了阿茲海默症的 transgenic mouse, 3xTgAD，這種老鼠在十二個月大的時候會開始出現 Abeta 堆積病徵，他們在老鼠 13-14 個月大的時候打入 mefenamic acid，連打了 28 天後，老鼠腦中沒有表現 IL-1β，也沒有出現記憶力退化的現象。
因為 NSAIDs 是已經上市的藥，所以如果真的可以治療阿茲海默症的話，可以省下很多時間在安全測試上，不過現在只有老鼠試驗上的效果，還需試驗在人類上才知道是否有同樣效果，目前正準備進入 phase II 的臨床試驗。
這篇主要 focus 在 NLRP3，用 IL-1β 當 marker，不過阿茲海默症主要是因為 Abeta 和 Tau 堆積造成細胞死亡(neurodegeneration)，不知道 fenamates 對這兩個蛋白是否有影響，是否在這當中有直接或間接抑制細胞死亡的作用呢？
Article:
NeuroScientist News:Treatment option for Alzheimer's disease possible
Paper:
MJD Daniels et al, Fenamate NSAIDs inhibit the NLRP3 inflammasome and protect against Alzheimer’s disease in rodent models. Nature Communications (2016)
很多發炎性疾病都和 NLRP3 (NLR family, pyrin domain containing 3)有關，包括了阿茲海默症和糖尿病。NLRP3 會結合 ASC 變成 inflammasome，啟動 caspase 1 切割 proinflammatory cytokine IL-1β precursor (pro-IL-1β)，釋放出 IL-1β。而造成阿茲海默症的蛋白 beta-amyloid (Abeta)則是 NLRP3 inflammasome 的其中一個 activator。
（Figure: J Tschopp & K Schroder, Nature Reviews Immunology 2010）
這個研究是英國曼徹斯特大學 Dr. Brough 和他的團隊所做的，他們試了各種 NSAIDs，像是 ibuprofen 和 fenamates (flufenamic acid, meclofenamic acid, mefenamic acid)，看看是否能抑制阿茲海默症裡 NLRP3 引起的發炎。他們先試 macrophage，看看能不能抑制 IL-1β 產生，結果顯示只有 fenamates 能夠有效抑制 IL-1β 表現和釋放，ibuprofen 和 celecoxib 則無法，表示 fenamates 獨立作用於 NLRP3，而非 Cox-1 或 Cox-2 (NLRP3-dependent, Cox-independent)。之後他們在老鼠裡打進 Abeta 後，接者連續打了兩個禮拜的 mefenamic acid 進入老鼠體內(i.p. injection)，只打了 Abeta 的老鼠在兩個禮拜後記憶力消退，打了 Abeta 和 mefenamic acid 的老鼠則沒有記憶退化的現象，停止打入 mefenamic acid 後的兩個禮拜，mefenamic acid 的保護作用仍在。他們也試了阿茲海默症的 transgenic mouse, 3xTgAD，這種老鼠在十二個月大的時候會開始出現 Abeta 堆積病徵，他們在老鼠 13-14 個月大的時候打入 mefenamic acid，連打了 28 天後，老鼠腦中沒有表現 IL-1β，也沒有出現記憶力退化的現象。
因為 NSAIDs 是已經上市的藥，所以如果真的可以治療阿茲海默症的話，可以省下很多時間在安全測試上，不過現在只有老鼠試驗上的效果，還需試驗在人類上才知道是否有同樣效果，目前正準備進入 phase II 的臨床試驗。
這篇主要 focus 在 NLRP3，用 IL-1β 當 marker，不過阿茲海默症主要是因為 Abeta 和 Tau 堆積造成細胞死亡(neurodegeneration)，不知道 fenamates 對這兩個蛋白是否有影響，是否在這當中有直接或間接抑制細胞死亡的作用呢？
Article:
NeuroScientist News:Treatment option for Alzheimer's disease possible
Paper:
MJD Daniels et al, Fenamate NSAIDs inhibit the NLRP3 inflammasome and protect against Alzheimer’s disease in rodent models. Nature Communications (2016)
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