這篇是說諾貝爾醫學獎的評審有三位被要求退出，一位是外科醫生Paolo Macchiarini，被指控有 scientific misconduct，另外兩位是 Karolinska Institute 的副校長 Harriet Wallberg-Henriksson 和 Anders Hamsten，因為識人不清錄用了 Macchiarini。不過這些都不是我看到的重點，我看到的是倒數第二段："But during its 100th anniversary celebrations, it acknowledged some regrets — such as
awarding a share of the 1923 prize for the discovery of insulin to John Macleod, whose role is now questioned, and the failure to recognize Oswald Avery, who identified DNA as the genetic material in the 1940s."
因為胰島素而得獎的 Macleod 和 Banting 是加拿大多倫多大學的，還印在百元大鈔上，所以重點劃到這個 XD，查了一下才知道爭議在此："Banting was furious, as he was convinced that Best should have received the other half, and he even thought of rejecting the prize. He was finally persuaded to accept it but gave half of his prize money to Best. Macleod in turn gave half of his to Collip. In 1972 the Nobel Foundation officially conceded that omitting Best was a mistake." (Wikipedia)
Banting 為什麼生氣呢？Best 又是誰？
再孤狗了一下，發現這一篇：
Louis Rosenfeld, Insulin: Discovery and Controversy. Clinical Chemistry (2002)
Frederick Grant Banting (1891–1941) 生長於加拿大 Ontario 的一個小農場，之後唸多倫多大學的神學院，一年之後(1912)轉到醫學院，期間歷經第一次世界大戰，1915 年時因為戰時需要，他和其他學生被送去上十五個月的快速課程，1916 年以醫學院學士學位(M.B.)畢業，加入 Canadian Army Medical Corps，之後被送去英國，直到 1919 年才回到多倫多，然後在 Sick Kids 醫院當外科住院醫師。1920 年轉到 UWO 教課，同時幫當時的系主任，也是位神經生理學家 F.R. Miller 做實驗。那年他在備課的時候，讀到一個由 Moses Barron 所寫的胰臟結石(Pancreatic Lithiasis)的案例，是說在結石完全阻塞了胰導管(pancretic duct)之後，雖然所有的 acinar cells 萎縮消失了(atrophy)，但大部分的 islet cells 仍是存活的。Barron 在讀其他文獻時發現，胰臟結石情形和一個實驗手術 -- 結紮胰島管(ligation of pancreatic duct) -- 的結果很像，都會使得分泌酵素的 acinar cells 萎縮，但是 inslet cells 仍可以維持個幾個禮拜，而且不會出現糖尿(glycosuria)的情形。
Islet cells 第一次被提及是在 1869 年，在一位德國醫學生 Paul Langerhans 的畢業論文裡，但他那時候還不知道 islet cells 的功能是什麼。1893 年的時候，E. Laguesse 便依發現者把它命名為 islets of Langerhans。胰臟在代謝醣上面的功能是在 1890 年的時候由 Joseph Freiherr von Mering 和 Oscar Minkowski 發現的，他們把狗身上的整顆胰臟摘除後，所有重度糖尿病會有的症狀都出現了，像是高血糖(hyperglycemia)和糖尿，兩、三個禮拜後狗就昏迷死亡了。1900 年的時候，John Hopkins 的講師 Eugene Lindsay Opie 發現糖尿病患的 islets of Langerhans 是萎縮的。綜合所有的發現，那時可以推敲出的是胰臟的 islets of Langerhans 是負責代謝醣份的地方。
Figure / Anatomy of the pancreas, N Bardeesy & RA DePinho (Nature Reviews Cancer, 2002; DOI:
10.1038/nrc949)
雖然當時普遍認為胰臟會分泌某種可以調節血糖的賀爾蒙(當時還不知是胰島素)，但是一直無法成功從胰臟中萃取出來，Banting 認為要成功萃取胰島素需要結紮胰臟導管，使得胰臟中分泌分解蛋白的酵素 trypsin 的 acinar cells 死掉，但同時又保存了一部分的胰臟 -- islets of Langerhans，這部分中最多的是分泌賀爾蒙(也就是胰島素)的 beta-cells，這樣取出胰臟的時候他們想要的賀爾蒙才不會被 trypsin 分解掉，然後再從被結紮後的胰臟中萃取出賀爾蒙。
F.R. Miller 聽了他的理論後便把 Banting 介紹給多倫多大學的生理系教授，同時也是系主任的 John James Rickard Macleod，他主要的研究是肝臟在體內代謝醣份的角色，他認為血糖高和糖尿是因為肝臟代謝醣的功能出現問題而造成的。1920 年年中 Banting 到倫敦(Ontario)拜訪 Macleod 的時候，Macleod 發現 Banting 的背景知識很淺薄，而且他構想的實驗方法有很多漏洞，很多可能會有的限制和困難他都沒有設想到。雖然如此，Macleod 在幾經思量後還是願意提供場地和資源給 Banting 做實驗。Macleod 那時有兩個醫學生助理，Charles Herbert Best 和 Edward Clark Noble，Macleod 讓他們自己決定要怎麼分配暑假的時間幫助 Banting 測試他的理論，結果是由 Best 先幫 Banting，之後再換 Noble。但因為 Best 後來已經做得不錯，和 Banting 在實驗上也合作的很好，於是之後就沒換成 Noble，省去重新訓練新助手的時間，不過 Noble 之後也有幫 Banting 做其他的實驗，他的名字也有出現在一些 Banting 發表的論文上面。
1921 年五月開始實驗，因為技術不純熟的關係，先經歷了幾個失敗的手術，十隻狗就死了七隻，導致實驗狗短缺，只好在多倫多路邊以加幣 $1 - $3 的價格買來源不明的狗。一直到七月底，一切才算就緒。他們把幾隻狗的胰臟拿掉，造成人為糖尿病的症狀 -- 高血糖和糖尿。同時間，他們幫另外的狗做了胰島管結紮的手術，等部分胰臟(acinar cells)萎縮後，把萎縮後的胰臟取出來，切成小塊後搗碎，磨成汁後過濾，這些萃取出來的汁液理論上應該含有他們要的賀爾蒙，也就是胰島素。他們把這些萃取出的賀爾蒙打入沒有胰臟的狗中，每半個小時抽血側血糖濃度，發現一個小時內血糖降了一半，這是第一個證明胰臟的萃取物可以消除糖尿病症狀的實驗，他們把這些萃取物取名為 Isletin，之後於 1922 年十一月公開發表在期刊上。在種種更進一步的實驗確認後，Macleod 終於答應 Banting 之前的種種要求，也同意從 U of Alberta 請來生化學家 J.B. Collip 加入他們，幫忙建立出萃取和純化胰島素的方法。Macleod 自此才把他的研究方轉移到胰島素，新的研究計劃也在他的指導下開始進行。
以上的過程，Macleod 僅提供了場地和兩位助理，還有一些技術上的指導，其他都是由 Banting 和 Best 獨力完成。Banting 在研究的過程中，曾經被 Macleod 質疑是否實驗結果是真的，之後兩人鬧翻，Macleod 還一度拒絕給他這段(暑假)期間的薪水，雖然最後還是付給他 $150 和 Best $170 (大概是四個月的吧)。之後則是教授 Velyien Henderson 提供他一個藥學系內的職位，讓他每個月有 $250 的薪水，度過冬天的那幾個月。另外，令 Banting 感到不舒服的是他覺得被 Macleod 收割了，怎麼說呢？Banting 的口才沒 Macleod 好，在公開場合報告他的成果時，面對聽眾提出的問題，總是無法給予滿意的回答，這時候 Macleod 就會接過去幫他回答，但他回答的時候總是會用 "we"，好像這是他的研究成果，但 Banting 認為 Macleod 並沒有做任何實驗，憑什麼用 "we" 來讓大家以為這是他的研究，連學校的學生提到這個研究時，也會說那是 "Dr. Macleod 的研究"。
兩人鬧翻了之後，Banting 的困境一直到他和 Best 可以成功降下了健康兔子的血糖後，Macleod 才真的開始幫忙 Banting 的研究，他終於答應 Banting 之前的種種要求，也同意從 U of Alberta 請來生化學家 J.B. Collip 加入他們，幫忙建立出萃取和純化胰島素的方法。1922 年二月，Macleod 把他的研究方轉移到胰島素，新的研究計劃也在他的指導下開始進行。
不過事情也不是就自此順利，Banting 想要進入臨床試驗，但是他並沒有足夠的醫學背景，不是生理學家，不是化學家，也不是 clinician，所以不能做臨床。在 Macleod 的幫忙之下，1922 年一月的時候，他們才能在一位十四歲、有嚴重糖尿病症的小男孩身上做了第一次臨床試驗，可惜效果並不顯著，無法決定治療該不該繼續，醫院病歷上後來寫小男孩打的是 "Macleod's serum"。兩個禮拜後，他們用 Collip 純化的胰島素再次幫小男孩治療，這次終於看到效果，這是第一次成功的臨床試驗，之後又再幫另外六位病人治療成功，你以為這樣就苦盡甘來了嗎？還沒。
爾後因為 Toronto Star 的報導中，Macleod 又用 "we" 來介紹他們的成果，還有其他種種，引發 Banting 更加不滿，覺得 Macleod 偷了他的研究成果，兩人紛爭越演越烈，加上 Collip 的退出，Banting 幾乎和所有人鬧翻。雖然臨床試驗效果不錯，但是因為 Banting 沒有臨床背景，他和 Best 漸漸的被排除在外，Macleod 不再和他們討論結果，也沒更進一步的實驗計畫，Banting 覺得他們兩個像是 Macleod 實驗室裡和其他人沒兩樣的普通 technicians，他感到絕望，每天都喝到爛醉而眠（幫QQ），有時還從實驗室偷 95% alcohol 來喝(原來真的有人會這樣啊)。所幸有位 Banting 的朋友，也是他曾經的老師，懂他的鬱悶，就通知了 Toronto Star 來採訪他們兩個，終於在 1922 年三月，有一篇以 Banting 和 Best 觀點出發，公開的長篇報導。
1922 年四月，他們正式把萃取物命名為 insulin。同年五月，在所有人的同意下，在 Washington, DC 的 Association of American Physicians 會議中，由 Macleod 公開發表他們的成果，論文名稱為 "The Effect Produced on Diabetes by Extracts of Pancreas"。Banting 那次並沒有去 DC，理由是沒有交通經費，但有人認為是因為他對 Macleod 的不滿仍然還在，同時他也說服 Best 不要參加那次的會議。
因為研究過程中和 Macleod 的種種不愉快，在諾貝爾獎沒有頒給 Best，而是頒給 Macleod 的時候，Banting 氣瘋了，揚言要拒絕領獎，不過他之後還是決定接受，但把獎金分一半給 Best，並且公開感謝 Best 的貢獻，Macleod 也把他的獎金分一半給 Collip 感謝他的貢獻。幾年之後，諾貝爾的 committee 也承認獎應該要頒給 Best。
看完以後有沒有覺得很勵志？以時間來看，Banting 從開始實驗到成功萃取出胰島素，公開發表到期刊上，只花了不到一年的時間，真的很厲害，而且當時他的知識和研究背景也不夠深厚，可以想見他在這之中經歷了怎樣的困境和承受了多少壓力。雖然一年感覺很短，但 Banting 那時可能感覺度日如年吧？看完很佩服他能撐過去並且完成研究，此文作者說要心智夠強壯成熟的人才能用幽默的心情看待這一切，但 Banting 當時不夠成熟，作者這麼形容他："He was dynamic, forceful, impatient, and not always easy to get along with." 如果是我雖然可能不會天天喝到醉倒，但可能會天天以淚洗面吧。QQ
ps1. Banting 在 1922 年的時候拿到 M.D.，1923 年的時候從 Queen's 拿到 LL.D. 學位，以及在多倫多大學拿到 D.Sc. (PhD in Science)，同年不久後得到諾貝爾生醫獎，時年 32 歲。
ps2. 如果是我的話，可能比較不會糾結在 "we" 的部份，畢竟 Macleod 還是有提供資源和一些指導，而且大部分的教授出去演講也都是用 "we"，但是會說這個研究是哪個學生或博士後做的或發想的(有些教授甚至會說 "I'm lucky to have such a brillant student" 之類的，但是 Macleod 有沒有這樣就不知道了)，反而是之後臨床試驗被排除在外的時候，感覺真的很傷。QQ
p3. 之後，雖然 Collip 雖然想把他的純化過程申請專利，但是 Banting 和 Macleod 不願意，因為他們認為商業化可能會讓需要胰島素的病人無法接受治療。不過，後來他們意識到，如果他們不申請專利，但是競爭者申請到專利的話，他們會被迫停工，無法製造胰島素，而且光靠他們也無法大量生產提供給所有病患，所以在 1922 年的時候經過討論，決定把專利技術以 $1 轉讓給多倫多大學，然後多倫多大學獨家授權給 Eli Lilly 在美國販賣到 1924 年，加拿大則是在接下來的六十年都由多倫多大學的 Connaught Labs 獨家製造，提供給全加拿大患者，直到 1980 年 Eli Lilly 才進入加拿大市場。
胰島素的第一篇 paper：
Banting FG, Best CH. The internal secretion of the pancreas. J Lab Clin Med 1922 [Reprinted in Vol. 80, 1972, to mark 50th anniversary of the discovery].
References:
N Bardeesy & RA DePinho, Pancreatic cancer biology and genetics. Nature Reviews Cancer (2002)
GF Lewis & PL Brubaker, The discovery of insulin revisited: lessons for the modern era. JCI (2021)
Sir Fredrick Banting Legacy Foundation - Insulin Discovery and Mass Production.
