1984 年的時候，UCSD 的病理學家 George Glenner 和他的同事發表了一篇關於唐氏症(Down’s Syndrome)和阿茲海默症的研究，他們發現唐氏症患者常常很年輕就出現失智症狀，並且從患者的腦血管澱粉樣蛋白(cerebrovascular amyloid)中純化出阿茲海默症一樣的蛋白，也就是 amyloid-β (Aβ)。他們認為唐氏症患者會早期失智是因為多了一個 chromosome 21，而 APP 基因就在這個染色體上面，APP (amyloid precursor protein) 是神經元的細胞膜蛋白，在大腦裡會被酵素 β-secretase 剪成兩段，其中一段即是會堆積在腦部的 Aβ。唐氏症患者的大體解剖後發現患者早在認知衰退症狀出現前好幾年，大腦已有 plaques 的情形。
1986 年的時候，英國諾丁罕市的 Carol Jennings 寫信給 UCL (University College London) 的遺傳學家 John Hardy 詢問他是否可以參與研究，因為他有很多親戚有早發性失智症，Hardy 和他的研究團隊對此家族的基因很感興趣，想知道是什麼基因會造成阿茲海默症，於是邀請 Jennings 家族捐血協助研究。幾年過後，該研究團隊發現這個家族的成員都帶有 APP 突變，帶有突變基因的人會產生比較多也比較黏的 amyloid-β，這些 Aβ 會堆積結塊變成 plaques，導致腦細胞死亡和腦部萎縮，因此會失智的比較早。這就是阿茲海默症的 Aβ 理論，是由 Hardy 和他同事在發現 APP 突變後第一個提出來的，根據這個理論，如果能夠阻止 Aβ 堆積的發生，就有可能延緩阿茲海默症，夠早的話或許甚至可以阻止它發生。
之後，藥廠便開始研發可以抑制 β-secretase 的藥物，或是找出抗 Aβ 的抗體，可是卻一直失敗，包括五個 β-secretase 藥物的第三期臨床試驗，因為其副作用使患者個認知功能暫時性的變更糟，其他抑制 γ-secretase 的藥物也是同樣的情形。另外的標靶藥物就是很多藥廠在研發的，針對 Aβ 的抗體，也都因為無法改善臨床症狀而宣告失敗，Pfizer 已於 2018 年放棄這一塊。目前還在線上的藥物除了 Biogen 和衛采的 aducanumab 和 lecanemab 外，還有 Genentech–Roche 的 gantenerumab 和 Eli Lilly 的 donanemab，這些藥物都在早期的臨床試驗中顯示可以清除 Aβ，不過 FDA 已於今年一月拒絕 donanemab。
因為一連串的失敗，開始有人認為 Aβ 的藥物一直失敗表示 Aβ 理論是錯的，目前並沒有直接證據證明 Aβ 是造成阿滋海默症的主因，一定有其他比 Aβ 更重要的原因。也有人認為是因為 Aβ 的臨床試驗設計很差，因為他們找的患者都已經出現症狀了，就算有用也太晚了，那時腦部的 Aβ 已經堆積到很難完全清掉，要清就要趁早，要在一開始還沒堆積時就清掉。如果在 Aβ 還沒開始堆積，或是正要開始堆積之時就清掉，也許就不會有腦部出血的情形，因為 Aβ 堆積在血管周圍，導致抗體在把 Aβ 清掉的同時，也讓血管壁變得薄弱。老鼠實驗也顯示，給帶有大量表現 APP 突變基因的年輕老鼠 aducanumab，也就是在 Aβ 開始堆積之前，的確可以顯著減少 Aβ 的堆積，六個月後腦部的症狀也比較少。
但是，要找到符合情況的患者並不簡單，因為有症狀的時候表示大腦已有 Aβ 堆積，已經太晚了。可以試的方法有兩種，其中一種即是找帶有突變基因的患者，在他們還沒有症狀前就開始治療。成立於 2008 年的遺傳性阿茲海默症網絡(Dominantly Inherited Alzheimer Network, DIAN)目前募到超過六百位、來自約三百個家庭，帶有至少一個突變基因的人。DIAN 利用 PET 掃描這些家族成員的大腦，固定時間觀察其腦部 Aβ 和其他相關蛋白堆積的情形，並且記錄這些人大概什麼時候開始出現症狀，發現大概在 Aβ 開始出現堆積的 25 年後，才會出現行為上的症狀。
他們也在 2012 年開始了一個為期七年的臨床試驗，看是否可以延遲這些帶有突變基因、腦部開始有 Aβ 堆積情形，但還沒有出現認知障礙的患者失智症狀開始的時間。這個臨床試驗募集到 194 位患者，然後給他們 gantenerumab 或 solanezumab (Eli Lilly)，或是安慰劑。令人沮喪的是 2020 年公佈的結果顯示這些抗體藥並沒有減緩認知衰退的情形，唯一令人振奮的消息是 gantenerumab 確實有顯著降低 plaques 和 tau，於是針對 gantenerumab 的研究又延長了三年，solanezumab 則被放棄了。
去年，DIAN 決定開始另一個臨床試驗，來看看是否可以用藥物預防阿茲海默症，這次的參與者是沒有認知症狀，也沒有 plaques 但帶有突變基因的人，因此有些人的年齡只有十八歲，共有 160 位參與。因為腦部都還未出現 Aβ 堆積的徵兆，所以應該在 11-25 年內都不會出現認知障礙的症狀。安慰劑組會先維持四年，觀察在正常情況下腦部 Aβ 堆積的速度，然後這些人就會開始接受藥物治療。
另一個方法是找非遺傳性的，也就是自然老化造成的阿茲海默症。UCSF 的 Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative 掃描了上百人各個時期的大腦，觀察自然老化和失智的情況，發現認知功能正常的人中，大概有三成在 65 歲之後大腦就開始有 Aβ plaques，然後有超過 85% 的人會在十年內出現失智的症狀。目前有三個大型針對無症狀患者、為期四年的臨床試驗，各收了超過一千位認知功能沒問題，但是 PET 掃描顯示腦部有 plaques 的患者，分別用不同的抗體藥，然後觀察他們認知功能衰退的情況。其中的 A4 trial 用的是 Eli Lilly 的 solanezumab，明年將揭曉結果。另外還有 2020 年開始的 AHEAD 3-45 trial，用的是剛通過 FDA 快速審批的 lecanemab (Biogen, 衛采)。同一年 Eli Lilly 也有另一個 Alz 2 trial，用的是 donanemab。今年 Roche 也開始了他們 gantenerumab 的第三期臨床試驗，為期六年。
雖然絕大部分的阿茲海默症藥物都是鎖定 Aβ，但這個疾病很複雜，光針對這個蛋白可能不夠，也有研究顯示和病毒以及免疫系統有關，也需要從其他方面下手。另外，在失智症中，只有 75% 是阿茲海默症，大體的腦部解剖也發現，約有一半有其他病症，有除了 Aβ 和 tau 以外的其他有毒蛋白，或是血管受損等等，Aβ 和 tau 很可能不是單一致病因素。美國 NIA (National Institute on Aging) 目前贊助的失智症臨床試驗有 72 個，包含各種方向，有的是降血壓來降低腦中血管爆裂風險的，有的是針對 tau，只有 20 個是針對 Aβ。另外，NIA 還支持至少 120 以上非藥物介入的試驗，例如認知功能訓練、運動和飲食等等，看這些是否會影響病程發展。
希望在不久的未來可以找到對抗失智症的方法。
Article:
Nature / Could drugs prevent Alzheimer’s? These trials aim to find out (March 2022)
Papers:
George G. Glenner et al, Alzheimer's disease and Down's syndrome: sharing of a unique cerebrovascular amyloid fibril protein. Biochem Biophys Res Commun (1984)
2023年2月4日 星期六
2023年2月3日 星期五
微整形美容新科技 - mRNA 抗老除皺
mRNA 除了用來當疫苗，還可以用來微整形。現在的除皺微整形有肉毒桿菌、電波拉皮和玻尿酸等等，可能過不久後就會出現 mRNA 除皺。XD
目前的 mRNA 疫苗是用脂質奈米微粒(lipid nanoparticles)運送 mRNA 進入細胞，但是這會引起免疫反應。德州大學阿德森癌症中心(University of Texas MD Anderson Cancer Center)的研究團隊研發了一種產生胞外體(extracellular vesicles, EV)的技術，可以用來運送 mRNA。
胞外體是由細胞分泌出來的囊泡，是人體細胞本來就會自然產生的東西，胞外體包括外泌體(exosomes)和 microvesicles，是細胞用來運送大分子物質，例如核酸(nucleic acids)和蛋白質等等。由於是自然產生，所以不像現在 mRNA 疫苗用的 NLP (nanoparticle) 會引發不必要的免疫反應，可以打入體內多次，並且可以以用來運送很大的人類基因和蛋白。
現在可以用簡單便宜的方式讓細胞產生大量的 EV，而且夠大的足以打包大的基因或蛋白質。研究團隊研發的一種細胞奈米穿透 cellular nanoporation (CNP) 技術可以在細胞膜上打奈米級的小洞，然後把 mRNA 送進細胞內，使細胞可以把 mRNA 包進將被分泌出的胞外體中。
導致老化的其中一個原因是陽光照射，紫外線破壞了皮膚裡的膠原蛋白，而老化的細胞也會停止生產膠原蛋白，使皮膚產生皺紋。研究團隊想知道是否可以利用 mRNA 技術使細胞製造膠原蛋白，改善老化的現象。
研究團隊用紫外線照射無毛老鼠六十天，使牠的皮膚老化產生皺紋，然後用胞外體做為送膠原蛋白(COL1A1) mRNA 的載體，打入老鼠的皮下細胞裡。控制鼠則是用常用的 A 酸(0.05% retinoic acid)治療，另有部分老鼠則是沒接受除皺治療或是沒接受紫外線照射，然後用顯微鏡觀察老鼠的皺紋數量。
經過 28 天共五次(Day 0, 4, 7, 14, 21)低劑量的治療後，老化鼠的皺紋在治療第七天後開始減少，在第 14 天開始平均皺紋數和沒經過紫外線照射的一樣，比用 A 酸治療的老鼠皺紋數少了一半。不過除皺的效果在四週後就漸漸消退，然後在 56 天後皺紋數量就和治療前一樣了。由於效果只維持四週，研究團隊想要讓效果維持久一點，他們用了微針貼片以均勻地注射 EV 進老鼠的深層真皮層，打一次一劑十五分鐘可改善膠原蛋白的生產，結果效果延長了一倍，可以維持近兩個月。
跟 NLP 相比，EV 不會引起免疫反應，老鼠施打後也沒有產生紅腫的反應。不過，目前的技術還無法使胞外體針對特定的組織細胞，大量生產胞外體也是個挑戰。
Articles:
MD Anderson Cancer Center | Scientists develop novel mRNA delivery method using extracellular vesicles
New Scientist | Anti-wrinkle patch uses microneedle injections to restore skin
GEN News | mRNA Loaded Natural Delivery Vehicle Reduces Wrinkles in Aging Skin
Paper:
You et al, Intradermally delivered mRNA-encapsulating extracellular vesicles for collagen-replacement therapy. Nature Biomedical Engineering (2023)
目前的 mRNA 疫苗是用脂質奈米微粒(lipid nanoparticles)運送 mRNA 進入細胞，但是這會引起免疫反應。德州大學阿德森癌症中心(University of Texas MD Anderson Cancer Center)的研究團隊研發了一種產生胞外體(extracellular vesicles, EV)的技術，可以用來運送 mRNA。
什麼是胞外體（外泌體）？
胞外體是由細胞分泌出來的囊泡，是人體細胞本來就會自然產生的東西，胞外體包括外泌體(exosomes)和 microvesicles，是細胞用來運送大分子物質，例如核酸(nucleic acids)和蛋白質等等。由於是自然產生，所以不像現在 mRNA 疫苗用的 NLP (nanoparticle) 會引發不必要的免疫反應，可以打入體內多次，並且可以以用來運送很大的人類基因和蛋白。
現在可以用簡單便宜的方式讓細胞產生大量的 EV，而且夠大的足以打包大的基因或蛋白質。研究團隊研發的一種細胞奈米穿透 cellular nanoporation (CNP) 技術可以在細胞膜上打奈米級的小洞，然後把 mRNA 送進細胞內，使細胞可以把 mRNA 包進將被分泌出的胞外體中。
結合胞外體和 mRNA 技術恢復你的膠原蛋白
導致老化的其中一個原因是陽光照射，紫外線破壞了皮膚裡的膠原蛋白，而老化的細胞也會停止生產膠原蛋白，使皮膚產生皺紋。研究團隊想知道是否可以利用 mRNA 技術使細胞製造膠原蛋白，改善老化的現象。
研究團隊用紫外線照射無毛老鼠六十天，使牠的皮膚老化產生皺紋，然後用胞外體做為送膠原蛋白(COL1A1) mRNA 的載體，打入老鼠的皮下細胞裡。控制鼠則是用常用的 A 酸(0.05% retinoic acid)治療，另有部分老鼠則是沒接受除皺治療或是沒接受紫外線照射，然後用顯微鏡觀察老鼠的皺紋數量。
經過 28 天共五次(Day 0, 4, 7, 14, 21)低劑量的治療後，老化鼠的皺紋在治療第七天後開始減少，在第 14 天開始平均皺紋數和沒經過紫外線照射的一樣，比用 A 酸治療的老鼠皺紋數少了一半。不過除皺的效果在四週後就漸漸消退，然後在 56 天後皺紋數量就和治療前一樣了。由於效果只維持四週，研究團隊想要讓效果維持久一點，他們用了微針貼片以均勻地注射 EV 進老鼠的深層真皮層，打一次一劑十五分鐘可改善膠原蛋白的生產，結果效果延長了一倍，可以維持近兩個月。
跟 NLP 相比，EV 不會引起免疫反應，老鼠施打後也沒有產生紅腫的反應。不過，目前的技術還無法使胞外體針對特定的組織細胞，大量生產胞外體也是個挑戰。
Articles:
MD Anderson Cancer Center | Scientists develop novel mRNA delivery method using extracellular vesicles
New Scientist | Anti-wrinkle patch uses microneedle injections to restore skin
GEN News | mRNA Loaded Natural Delivery Vehicle Reduces Wrinkles in Aging Skin
Paper:
You et al, Intradermally delivered mRNA-encapsulating extracellular vesicles for collagen-replacement therapy. Nature Biomedical Engineering (2023)
Evalute 2023 最賺錢前十大藥廠預測
大家覺得今年的生技產業會怎麼發展呢？最看好哪個公司或新藥呢？我自己是覺得減肥藥會賣最好。XD
根據 Evaluate Vantage 的預測，Pfizer, Merck 和 J&J 在 2023 年可能依然佔據著前三名的銷售領先地位，但是營收成長最多的公司卻可能會有所不同。Evaluate 認為今年銷售額成長最高的公司將會是 Novo Nordisk, AstraZeneca 和 Eli Lilly，估計在今年分別增加 3.5 億美元、2.5億美元、2億美元的銷售額。
糖尿病和肥胖藥物估計會是 Novo 和 Lilly 今年的主銷產品，去年市場上 Novo 的 GLP-1 藥物 Ozempic 和 Wegovy 需求很高導致供應缺貨，另有 Lilly 的競爭藥物 Trulicity 和 Mounjaro。Evaluate 預測在 2023 年這三項產品將在個別產品年度營銷成長中表現最佳的前十名內，Ozempic 預計排名第三，可能會增加 20 億美元的新銷售額，排名第四的 Mounjaro 可能會略低於 Ozempic，Wegovy 則排名第七，可能在今年再增加 15 億美元的新銷售額。
相關文章：Eli Lilly 的新型減重藥未來是否會打敗 Wegovy？
除了糖尿病藥物外，被認為將會是營收成長最高的藥物還有 Merck 針對 PD-L1 的癌症抗體藥 Keytruda (pembrolizumab)，以及 Sanofi 和 Regeneron 合作研發針對 IL-4/13 的抗體藥 Dupixent (dupilumab)。Evalute 認為 Keytruda 將會是 2023 年全球銷售最好的藥物，預計會增加近 30 億美元的銷售額，達到每年約 240 億美元的總銷售額。Sanofi 和 Regeneron 的異位性皮膚炎抗體藥 Dupixent 則將帶來約 20 億美元的銷售額，預計在 2023 年超過 100 億美元的銷售額。
不過，由於近前來成長快速的公司越來越多，大藥廠的領先地位可能不再，Evalute 認為 Merck 在 2023 年的銷售額會下降。Merck 賣很好的糖尿病藥物 Januvia (sitagliptin) 和 Janumet (sitagliptin/metformin) 為 DPP-4 (dipeptidyl peptidase 4) 抑制劑，根據其 10-K 報表，這兩個藥物在美國的專利權於 2023 年到期，Viatris 的學名藥將會是其競品。Evaluate 預測 Januvia 在 2023 年的銷售額會減少 15 億美元，Janumet 也會掉超過 6 億美元。不過，最大的危機是它的新冠藥物 Lagevrio (molnupiravir)，Evaluate 預測該藥將在 2023 年暴跌近 42 億美元，降至10億美元，而輝瑞的 Paxlovid 則可能成為 2023 年世界第四銷售最佳的藥物，估計銷售額約 130 億美元。
Sanofi 也將在 2023 年面臨挑戰，前兩年得 FDA 批准的兩個胰島素 biosimilars，Viatris 的 Semglee 和 Eli Lilly 的 Rezvoglar 會一起搶佔市場，在 Evaluate 的前十大藥廠名單內排名第九。
被預測 2023 年銷售成長最高的第七到十名分別為 BMS (Bristol Myers Squibb)和小野製藥針對 PD-L1 的癌症抗體藥 Opdivo (Nivolumab)，Abbvie 針對 IL-23A，用來治療 Plaque psoriasis 和 Crohn's Disease 的抗體藥 Skyrizi (Risankizumab)，輝瑞的抗凝血藥 Eliquis，以及 Abbvie 用來治療類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)的 JAK 抑制劑 Rinovoq。
Article:
FIERCE Pharma / Novo, AZ, Lilly will top pharma's 2023 sales growth: Evaluate
根據 Evaluate Vantage 的預測，Pfizer, Merck 和 J&J 在 2023 年可能依然佔據著前三名的銷售領先地位，但是營收成長最多的公司卻可能會有所不同。Evaluate 認為今年銷售額成長最高的公司將會是 Novo Nordisk, AstraZeneca 和 Eli Lilly，估計在今年分別增加 3.5 億美元、2.5億美元、2億美元的銷售額。
糖尿病和肥胖藥物估計會是 Novo 和 Lilly 今年的主銷產品，去年市場上 Novo 的 GLP-1 藥物 Ozempic 和 Wegovy 需求很高導致供應缺貨，另有 Lilly 的競爭藥物 Trulicity 和 Mounjaro。Evaluate 預測在 2023 年這三項產品將在個別產品年度營銷成長中表現最佳的前十名內，Ozempic 預計排名第三，可能會增加 20 億美元的新銷售額，排名第四的 Mounjaro 可能會略低於 Ozempic，Wegovy 則排名第七，可能在今年再增加 15 億美元的新銷售額。
相關文章：Eli Lilly 的新型減重藥未來是否會打敗 Wegovy？
除了糖尿病藥物外，被認為將會是營收成長最高的藥物還有 Merck 針對 PD-L1 的癌症抗體藥 Keytruda (pembrolizumab)，以及 Sanofi 和 Regeneron 合作研發針對 IL-4/13 的抗體藥 Dupixent (dupilumab)。Evalute 認為 Keytruda 將會是 2023 年全球銷售最好的藥物，預計會增加近 30 億美元的銷售額，達到每年約 240 億美元的總銷售額。Sanofi 和 Regeneron 的異位性皮膚炎抗體藥 Dupixent 則將帶來約 20 億美元的銷售額，預計在 2023 年超過 100 億美元的銷售額。
不過，由於近前來成長快速的公司越來越多，大藥廠的領先地位可能不再，Evalute 認為 Merck 在 2023 年的銷售額會下降。Merck 賣很好的糖尿病藥物 Januvia (sitagliptin) 和 Janumet (sitagliptin/metformin) 為 DPP-4 (dipeptidyl peptidase 4) 抑制劑，根據其 10-K 報表，這兩個藥物在美國的專利權於 2023 年到期，Viatris 的學名藥將會是其競品。Evaluate 預測 Januvia 在 2023 年的銷售額會減少 15 億美元，Janumet 也會掉超過 6 億美元。不過，最大的危機是它的新冠藥物 Lagevrio (molnupiravir)，Evaluate 預測該藥將在 2023 年暴跌近 42 億美元，降至10億美元，而輝瑞的 Paxlovid 則可能成為 2023 年世界第四銷售最佳的藥物，估計銷售額約 130 億美元。
Sanofi 也將在 2023 年面臨挑戰，前兩年得 FDA 批准的兩個胰島素 biosimilars，Viatris 的 Semglee 和 Eli Lilly 的 Rezvoglar 會一起搶佔市場，在 Evaluate 的前十大藥廠名單內排名第九。
被預測 2023 年銷售成長最高的第七到十名分別為 BMS (Bristol Myers Squibb)和小野製藥針對 PD-L1 的癌症抗體藥 Opdivo (Nivolumab)，Abbvie 針對 IL-23A，用來治療 Plaque psoriasis 和 Crohn's Disease 的抗體藥 Skyrizi (Risankizumab)，輝瑞的抗凝血藥 Eliquis，以及 Abbvie 用來治療類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)的 JAK 抑制劑 Rinovoq。
Article:
FIERCE Pharma / Novo, AZ, Lilly will top pharma's 2023 sales growth: Evaluate
2023年1月28日 星期六
EDA｜2020-2023 YouTube 美國篇 現在才知道 BTS 和 BLACK PINK 這麼紅
前陣子有點沈迷於 Kaggle 上的資料分析，有一個 YouTube 的發燒榜資料滿齊的，有從 2020 年開始到現在的發燒影片資料，每天都有更新，目前有美加、日韓等等國家的資料，好奇其他國家都在看什麼，於是想說用 R 來分析一下。
我只分析了美加日三個國家，可惜沒台灣的資料，不然也想看看。
資料庫來源：YouTube Trending Video Dataset (updated daily)
這篇先用美國的，程式碼以 Markdown 的方式放在下面連結。
R Markdown: YouTube trending video data (1) - US
先來看看哪個種類的影片最常上發燒和最多人觀看。
最受歡迎的影片以娛樂和遊戲為主，看看有哪些頻道上一年可以上發燒超過兩百次。
裡面好幾個沒聽過，孤狗了一下後發現：
The Game Theorists, SSundee, MrBeast Gamming, Fortnite -- 遊戲
SSSniperWolf, Ryan Trahan, MrBeast, Dude Perfect -- 網紅 YouTubers
Sunday Night Live -- 夜夜秀之類的節目吧
NFL, NBC Sports, NBA, ESPN -- 大家都知道的體育頻道
Marvel Entertainment - 你知道的，就是一堆超人的那個。
令人意想不到的是上發燒最多次數的影片竟然是 SpaceX 的 Starlink Mission！
最多觀看次數的前一百名頻道以音樂頻道和短影片為主，HYBE LABELS 和 Big Hit Labels 是防彈少年團 BTS 的經紀公司，Big Hit Labels 之後改名為 HYBE LABELS。
FFUNTV 和 Fortnite Fun TV 好像是同一個，也是個網紅 YouTubers，都是不到五分鐘的沒對話短影片，但是訂閱數有近一千四百萬。CHANDAN ART ACADEMY 同樣是網紅 YouTuber 的樣子，也都是不到五分鐘的短影片，以畫畫為主，不知道是哪國人，影片的名字都看不懂。之前聽幾位 YouTubers 說官方近兩年在推長影片，短影片看起來是表叫消退。
Bizarrap 是音樂頻道，裡面都是他製作的歌。Adele 和 BLACK PINK 就不用說了，是說我看了這個資料庫後才發現，BLACK PINK 這麼紅，BTS 紅成這樣已經夠讓我驚呆了。
看看最多觀看次數的影片前一百名，光是 BTS 和 BLACK PINK 就佔了超過一半，韓團紅成這樣真是驚人。
如果除掉那些音樂、電視電影和短影片呢？這三年來最高觀看的幾個頻道有哪些。
去年崛起的印度製片公司 YRF，遊戲頻道 The Pixel Kingdom 只紅了 2020 年，另一個遊戲頻道 Technoblade 只紅了去年一年，今年還不知道。MrBeast 似乎有點下降。BLACK PINK 主要在 2021 年。Alex & Ksyu 算是網紅 YouTubers，以不到五分鐘的短影片為主，也是去年開就消退了。
如果看每年的前五十名，今年起來的有 BLACK PINK 經紀公司 YG Entertainment，驚人的是韓國的 행복지수 103% 也不過兩隻片，三個禮拜而已，現在已經三百萬訂閱了？！孤狗了一下，原來是位 Ig 有六千八百萬追蹤的網紅。（不過她是誰啊？）
只能說，韓國這幾年的娛樂產業太強了，能做到這樣真是佩服。
我只分析了美加日三個國家，可惜沒台灣的資料，不然也想看看。
資料庫來源：YouTube Trending Video Dataset (updated daily)
這篇先用美國的，程式碼以 Markdown 的方式放在下面連結。
R Markdown: YouTube trending video data (1) - US
先來看看哪個種類的影片最常上發燒和最多人觀看。
最受歡迎的影片以娛樂和遊戲為主，看看有哪些頻道上一年可以上發燒超過兩百次。
裡面好幾個沒聽過，孤狗了一下後發現：
The Game Theorists, SSundee, MrBeast Gamming, Fortnite -- 遊戲
SSSniperWolf, Ryan Trahan, MrBeast, Dude Perfect -- 網紅 YouTubers
Sunday Night Live -- 夜夜秀之類的節目吧
NFL, NBC Sports, NBA, ESPN -- 大家都知道的體育頻道
Marvel Entertainment - 你知道的，就是一堆超人的那個。
令人意想不到的是上發燒最多次數的影片竟然是 SpaceX 的 Starlink Mission！
最多觀看次數的前一百名頻道以音樂頻道和短影片為主，HYBE LABELS 和 Big Hit Labels 是防彈少年團 BTS 的經紀公司，Big Hit Labels 之後改名為 HYBE LABELS。
FFUNTV 和 Fortnite Fun TV 好像是同一個，也是個網紅 YouTubers，都是不到五分鐘的沒對話短影片，但是訂閱數有近一千四百萬。CHANDAN ART ACADEMY 同樣是網紅 YouTuber 的樣子，也都是不到五分鐘的短影片，以畫畫為主，不知道是哪國人，影片的名字都看不懂。之前聽幾位 YouTubers 說官方近兩年在推長影片，短影片看起來是表叫消退。
Bizarrap 是音樂頻道，裡面都是他製作的歌。Adele 和 BLACK PINK 就不用說了，是說我看了這個資料庫後才發現，BLACK PINK 這麼紅，BTS 紅成這樣已經夠讓我驚呆了。
看看最多觀看次數的影片前一百名，光是 BTS 和 BLACK PINK 就佔了超過一半，韓團紅成這樣真是驚人。
如果除掉那些音樂、電視電影和短影片呢？這三年來最高觀看的幾個頻道有哪些。
去年崛起的印度製片公司 YRF，遊戲頻道 The Pixel Kingdom 只紅了 2020 年，另一個遊戲頻道 Technoblade 只紅了去年一年，今年還不知道。MrBeast 似乎有點下降。BLACK PINK 主要在 2021 年。Alex & Ksyu 算是網紅 YouTubers，以不到五分鐘的短影片為主，也是去年開就消退了。
如果看每年的前五十名，今年起來的有 BLACK PINK 經紀公司 YG Entertainment，驚人的是韓國的 행복지수 103% 也不過兩隻片，三個禮拜而已，現在已經三百萬訂閱了？！孤狗了一下，原來是位 Ig 有六千八百萬追蹤的網紅。（不過她是誰啊？）
只能說，韓國這幾年的娛樂產業太強了，能做到這樣真是佩服。
2023年1月1日 星期日
腸道菌，讓你愛上運動。
將來有可能來一顆益生菌，就讓你愛上運動嗎？
為什麼有些人天生就熱愛運動，有些人體育課只想坐在樹下乘涼？
最近，賓州大學的一篇研究稍稍解開了這個謎團。研究團隊試圖想要找出是什麼原因造成熱愛運動和熱愛耍廢的差別，有沒有可能把懶人變成高活動力的人？他們找來一大群基因背景不同的實驗鼠讓牠們跑跑步機和轉輪，看牠們能跑多久、跑多遠和跑多快，然後分析各種參數，包括基因、腸道菌、血液裡的代謝物等等，想知道是什麼讓某些老鼠可以跑的又遠又持久。
可能大多數的人會以為是基因，基因讓鼠懶。
不過，他們發現，基因和跑步表現沒太大關係，但是和腸道菌有關，而且抗生素會把他們的跑步表現降低至近一半。被給了抗生素的老鼠，不但跑步量變少了，而且還比較快累。沒用抗生素的老鼠每小時最多可以跑到 1500 公尺，跑到兩千多公尺才累爆；用了抗生素的老鼠則每小時最多只能跑個五百公尺，跑個一千多公尺就倒了。無菌鼠(germ-free mice, 連腸道菌都沒有)的表現和用了抗生素的老鼠差不多，也是跑一下就累了。但是，如果給無菌鼠(GF mice)一些運動鼠的腸道菌，他們也會可以跑得又快又持久。再更近一步用單種細菌株試驗，發現腸道菌中的真桿菌 Eubacterium rectale 和糞球菌 Coprococcus eutactus 效果最好。
為什麼這兩種菌可以讓老鼠跑得又快又持久呢？他們分析後發現，這兩種菌會產生一種叫脂肪酸醯胺(fatty acid amides)的代謝物，脂肪酸醯胺會經由脊神經發送訊息到大腦，刺激神經細胞上的大麻素受體(endocannabinoid receptors) CB1 receptor，同時也會抑制會降解多巴胺的酵素，進而使大腦的多巴胺上升。活化後的 CB1 受體也會讓老鼠在運動時，大腦腹側紋狀體(ventral striatum)內的多巴胺(dopamine)增加。
研究團隊發現，被餵了抗生素的老鼠，其腦部的多巴胺有下降的情形，但當他們給吃了抗生素的老鼠一些脂肪酸醯胺後，老鼠們運動時大腦內多巴胺就急速上升了。由於紋狀體適負責腦內反饋和動機網絡的，作者們認為多巴胺的上升會讓老鼠更想跑步，然後就越跑越有勁。
至於這兩種腸道菌在人類身上是否有同樣效果呢？目前還需要更近一步的研究，也許未來有一天，當你想運動但又提不起勁的時候，來一顆綜合益生菌就可以讓你活力充滿。XD
為什麼有些人天生就熱愛運動，有些人體育課只想坐在樹下乘涼？
最近，賓州大學的一篇研究稍稍解開了這個謎團。研究團隊試圖想要找出是什麼原因造成熱愛運動和熱愛耍廢的差別，有沒有可能把懶人變成高活動力的人？他們找來一大群基因背景不同的實驗鼠讓牠們跑跑步機和轉輪，看牠們能跑多久、跑多遠和跑多快，然後分析各種參數，包括基因、腸道菌、血液裡的代謝物等等，想知道是什麼讓某些老鼠可以跑的又遠又持久。
可能大多數的人會以為是基因，基因讓鼠懶。
不過，他們發現，基因和跑步表現沒太大關係，但是和腸道菌有關，而且抗生素會把他們的跑步表現降低至近一半。被給了抗生素的老鼠，不但跑步量變少了，而且還比較快累。沒用抗生素的老鼠每小時最多可以跑到 1500 公尺，跑到兩千多公尺才累爆；用了抗生素的老鼠則每小時最多只能跑個五百公尺，跑個一千多公尺就倒了。無菌鼠(germ-free mice, 連腸道菌都沒有)的表現和用了抗生素的老鼠差不多，也是跑一下就累了。但是，如果給無菌鼠(GF mice)一些運動鼠的腸道菌，他們也會可以跑得又快又持久。再更近一步用單種細菌株試驗，發現腸道菌中的真桿菌 Eubacterium rectale 和糞球菌 Coprococcus eutactus 效果最好。
為什麼這兩種菌可以讓老鼠跑得又快又持久呢？他們分析後發現，這兩種菌會產生一種叫脂肪酸醯胺(fatty acid amides)的代謝物，脂肪酸醯胺會經由脊神經發送訊息到大腦，刺激神經細胞上的大麻素受體(endocannabinoid receptors) CB1 receptor，同時也會抑制會降解多巴胺的酵素，進而使大腦的多巴胺上升。活化後的 CB1 受體也會讓老鼠在運動時，大腦腹側紋狀體(ventral striatum)內的多巴胺(dopamine)增加。
研究團隊發現，被餵了抗生素的老鼠，其腦部的多巴胺有下降的情形，但當他們給吃了抗生素的老鼠一些脂肪酸醯胺後，老鼠們運動時大腦內多巴胺就急速上升了。由於紋狀體適負責腦內反饋和動機網絡的，作者們認為多巴胺的上升會讓老鼠更想跑步，然後就越跑越有勁。
至於這兩種腸道菌在人類身上是否有同樣效果呢？目前還需要更近一步的研究，也許未來有一天，當你想運動但又提不起勁的時候，來一顆綜合益生菌就可以讓你活力充滿。XD
2022年12月2日 星期五
阿茲海默症藥物 Lecanemab 的療效和風險
之前提到過 Biogen 在歷經了 Aduhelm 的風波後，它的另一隻阿茲海默症抗體藥，也就是和日本衛采(Eisai)合作的 lecanemab，在今年九月的時候宣佈了第三期臨床試驗的好結果，lecanemab 的第三期臨床試驗結果於上週二(2022/11/29)發表在 NEJM，同天也在阿茲罕默症研討會(Alzheimer’s Disease Conference)中發表完整的第三期臨床資料。
在試驗組和控制組分別為近九百人，為五十歲到九十歲有輕微失智(dementia)或輕微認知障礙(cognitive impairment)的患者，他們每兩週以靜脈注射的方式被施予藥物，在治療了十八個月後，認知障礙的情況減緩了 27%，腦部的 Aβ 堆積也顯著下降。不過，常見的副作用(amyloid-related imaging abnormalities, ARIA)還是有的，26.4% 的患者在藥物施打後有反應，12% 的患者有 ARIA，也就是在腦部影像中會觀察到腦部腫脹(swelling)和微出血(microhemorrhages)的情形。
在研討會中，Barrow Neurological Institute 的講者 Marwan Sabbagh，同時也是論文的共同作者，在最後提到，已知副作用中的微出血在患者同時使用 lecanemab 和抗凝血藥物的情形下，可能會變得很嚴重。在一百四十位同時使用 lecanemab 和抗凝血藥物的患者中，五位患者微出血的情況變嚴重(3.6%)，其中兩位過世，另外兩位腦部嚴重損傷。不過 Sabbagh 也表示。患者的死亡原因撲朔迷離，並沒有直接證據顯示患者的死亡是因為腦部腫脹造成的，過世的 65 歲女性是因為中風過世，80 歲的男性則是因爲心臟有問題。
雖然第三期臨床試驗的結果還不錯，但並不是所有人都看好，畢竟之前失望了太多次。美國范德堡大學(Vanderbilt University)的神經學家 Matthew Schrag 表示，這種藥物通常在第一年就可以看到效果，但副作用的風險太大，患者可能在用藥幾個月後出現腦部出血的情形，他認為這個藥物的療效並沒有高於風險，所以他請他的患者在等等看。另一個讓他擔憂的點是在新的臨床試驗中，有 2.8% 的患者有頭痛、混亂和視覺出現問題的情況，這些都是腦部腫脹的症狀，而帶有兩個 APOE4 基因的患者出現這些副作用的風險比較高，但是有 15% 參與臨床試驗的患者都帶有兩個 APOE4。
他的擔憂是有道理的。根據 Science 的報導，這位 65 歲的女性先是有中風和腦部腫脹的情形，被送進芝加哥的西北大學醫學中心的急診室，婦人的先生告知醫生他太太有參加 lecanemab 的臨床試驗，於是醫生聯絡了 Great Lakes 的臨床試驗團隊，對方給醫生一個關於這個抗體藥的網站，醫生在看過網頁並討論後，決定給她 tPA (一種治療中風時常用的血液稀釋劑)，因為這個風險相較小，沒想到用了 tPA 沒多久後就出現腦部大量出血的情況。
根據患者先生的敘述，藥物一進入體內後患者就開始尖叫，需要八個人去把患者壓住，沒多久就出現了癲癇的現象，之後被送進重症病房，需要靠呼吸器維持，幾天後家屬同意拔掉呼吸器讓他離開。西北大學的神經病理學家 Rudolph Castellani 在解剖過後表示，患者的腦部血管周圍有 Aβ 堆積，很可能是因為 lecanemab 造成的，這使得血管壁變薄，因此在用了 tPA 後就引發大量腦出血。Castellani 認為患者死於 lecanemab 是無庸置疑的，如果患者沒接受 lecanemab，也許現在還活著。
Lecanemab 和其他抗體藥不同的地方在於它是針對 soluble Aβ，和細胞外的 Aβ plaques 結合力比較弱一點。其他的抗體藥，包括 Aduhelm，則是和 plaques 的結合力比較強。而之前就有醫生建議，不要同時使用 Aduhelm 和抗凝血藥。STAT 最近報導說之前那位八十歲的患者，很可能是死於 lecanemab 和血液稀釋劑 apixaban (商品名 Eliquis)同時使用引起的腦出血。其他學者在死亡報告公開後，也都認為抗凝血藥對接受 anti-Aβ 抗體藥的患者有安全的疑慮，不單是 lecanemab 而已。另一個認為 lecanemab 是致死的原因是患者的屍體有很多 cerebral amyloid angiopathy (CAA)，也就是 Aβ 堆積逐漸取代血管的平滑肌，導致血管變得薄弱，因此 tPA 馬上就使這些血管爆裂。
對副作用擔憂的不只一位，法國索邦大學(Sorbonne Université)的神經學家 Nicolas Villain，同時也是參與臨床試驗的研究員，在他九月的論文中提到，要非常小心 lecanemab 和抗凝血藥的混用，如果患者中風的話，使用 tPA 很可能會造成患者死亡。在一次專訪中，Sabbagh 也提到 FDA 應該要在藥品標示上註明 lecanemab 不可和抗凝血藥物或血液稀釋劑同時使用，也可能需要註明帶有兩個 APOE4 基因的患者不應使用。根據 STAT 的報導，將近一半的患者都有 CAA，衛采在選擇患者的時候，也都排除在 MRI 掃描中腦部有超過四個微出血部位的患者。而有 CAA 的患者，通常也有其他問題，例如心房顫動(atrial fibrillation)，但是心房顫動通常都是用 tPA 治療。這表示，有很大部份的阿茲海默症患者是無法用 anti-Aβ 抗體藥治療的。
個人認為，如果你要用 lecanemab，就必須身體夠健康，不能有心血管疾病，不然中風的話就是死路一條，治療是死，不治療也是死。然後也覺得，在那麼多藥物失敗後，anti-Aβ 抗體感覺行不通，對我來說這個副作用風險太大，現代人很難那麼健康。（喂）
[2023-12-30 update]
日本衛采和 Biogen 合作的阿茲海默症抗體藥 lecanemab 出現了第三位臨床試驗患者死亡，是一位 79 歲的婦女。和之前兩位過世患者不同的是這位患者除了阿茲海默症，並無其他健康問題的紀錄。衛采在之前主要臨床試驗中的報告中表示，一千八百位參與臨床試驗的患者中，有十三位過世，但試驗組和安慰劑組的死亡人數相當，所以不認為是抗體藥的問題。
跟大多數的阿茲海默症抗體藥一樣，lecanemab 也是針對 β-amyloid，不同的是它是針對 soluble Aβ 和細胞外的 Aβ plaques，但針對 β-amyloid 的問題就是會造成腦部腫脹(swelling)和出血的症狀，被稱為 amyloid-related imaging abnormalities (ARIA)。大約有五成的阿茲海默症患者有 cerebral amyloid angiopathy (CAA) 的症狀，有就是 Aβ plaques 取代了血管壁的平滑肌(smooth muscle)，當抗體把 Aβ plaques 從血管壁上移除的時候，會造成血管發炎和變脆弱，因此增加 ARIA 發生的風險，這時候如果使用抗凝血劑，很可能就會加重腦部腫脹和出血的情況。
目前並不清楚第三位過世的患者在臨床試驗的前十八個月用的是 lecanemab 還是安慰劑，只知道在之後的六週延長試驗中有使用抗體，不過在延長試驗開始前的腦部掃描，有觀察到微出血的情況，但並不大到需要退出試驗。患者的朋友說，在延長試驗時的第一次輸藥後，患者覺得非常的累，甚至無法起床。在幾週後的第二次輸藥後，患者感到劇烈頭痛，之後九月在餐廳吃飯時，患者出現疑似中風的症狀，於是緊急送醫。
跟第二位過世的患者情況類似，這位婦人出現了癲癇的情況，需要有人把她綁住。腦部掃描患者腦部出現多處出血和腫脹，明顯的嚴重 ARIA。醫院通知臨床試驗的主持人，決定用類固醇(steroid)治療，結果出現器官衰竭和肺炎的狀況，五天後過世。雖說住院期間患者有使用最低量的抗凝血劑 heparin，但多位神經學家認為這不是致死的主要原因。
根據目前第三期臨床試驗的資料，目前因 ARIA 帶來的嚴重副作用是 0.8%，989 人中有七人，25 人有腦腫脹(ARIA-E)的症狀，三位特別嚴重。雖說已有三例死亡，但是跟其他 anti-Aβ 的抗體藥比起來，lecanemab 算是效果不錯的，因此也有不少科學家希望 FDA 可以核准，預計明年一月初 FDA 會公布結果。
是說我滿好奇第三期臨床試驗中，前十八個月中過世的人的情形，最近這兩位過世的都是前十八個月沒事，在延長試驗的第一次輸藥後立刻就出現嚴重副作用，雖說目前還不知道這兩位患者前十八個月用的是 lecanemab 還是安慰劑，但我猜應該是安慰劑，不然在前十八個月時可能就過世了。看起來是腦部有微出血的話，第一次輸藥後就短時間內就會出現副作用，所以很意外前十八個月竟然沒有患者有相同的狀況，都要等到延長試驗才出現。
[2023-01-07 update]
FDA 於昨日以加速審核的方式核准 Biogen 和日本衛采合作研發的阿茲海默症抗體藥 lecanemab，兩家公司將在今年三月底申請 full approval。FDA 在新聞稿中表示此藥會產生 ARIA 的副作用，雖然通常沒症狀，但在極少數的情況下有致死的可能性。患者需在治療前用 MRI 掃描腦部看是否有 ARIA，也需在第五、七和十四次輸藥後做腦部掃描觀察 ARIA 的情形。
另外，雖然 FDA 警告標示中提到，根據第二期臨床試驗的結果，和抗血栓藥阿斯匹靈以及其他抗凝血藥合用後致死的風險並沒有比安慰劑高，但衛采表示將贊助醫生「了解 ARIA 」的課程。衛采將以 Leqembi 為商品名販售此藥，價格為每年 $26,500 美金。至於此藥會不會太貴呢？衛采於 2007 年十二月跟 BioArctic 買下此藥，至今已十七年了，一個研發了十七年的抗體藥，賣你一年兩萬六美金，算不算貴呢？公司要賣少才能回本呢？
藥品標示會警告該藥會引起腦部腫脹和出血，一種稱為 ARIA (amyloid-related imaging abnormalities)的副作用，也建議接受治療的人在前六個月接受 MRI 腦部掃描觀察副作用的情況，另外它也警告有使用薄血劑的患者，和該要一起使用的話會增加腦部出血的風險。
除了該藥的副作用外，另一個問題是美國 CMS (Centers for Medicare & Medicaid Services)是否會補助患者醫藥費，衛采表示藥價為每人每年平均 $25000 美金，需每週施打兩次，但費用不包括施打費和 MRI 的費用。去年四月的時候，CMS 表示他不會補助 Biogen 和衛采的另一個阿茲海默症抗體要 aducanumab 的費用，他只會補助 FDA 完全核准的藥物。
帶有兩個 APOE4 基因的人得到阿茲海默症的機率比較高，出現 ARIA 副作用的風險也可能比較高。在臨床試驗中，9.2% 帶有兩個 APOE4 基因的患者有腦部腫脹的情形，而沒有 APOE4 基因的患者則只有 1.4%。
[2023-03-28 update]
最新研究分析顯示阿茲海默症的 anti-β-amyloid 抗體藥似乎會使腦部萎縮，該分析發現參加臨床試驗的患者在服用這些阿茲海默症藥物後，常常比服用安慰劑者的腦萎縮萎縮更多。藥廠表示阿茲海默症的患者腦部本來就有萎縮的情況，但這個現象令一些科學家感到擔憂。
阿茲海默症通常會隨著疾病進展而使大腦萎縮，而治療藥物分為兩種，一種是 secretase 抑制劑，但效果不佳已被放棄。另一種則是抗 β-amyloid 的單株抗體，包括爭議很多的 Biogen Aduhelm (aducanumab)，以及和衛采合作的 Leqembi (lecanemab)，還有 Eli Lilly 正在進行第三期臨床試驗的 donanemab。該研究分析了 31 篇 Aβ 抗體藥的臨床報告，發現 lecanemab 和 donanemab 有加速大腦萎縮的狀況。作者們表示，在兩個大型臨床試驗中，使用最高劑量的患者在約 18 個月後大腦的萎縮比安慰劑組多了28%，相當於失去了 5.2 ml 的大腦。衛采表示，雖然臨床試驗中的患者相對於安慰劑組出現了更多的皮質體積萎縮，但這些萎縮可能是由於抗體清除了腦中的 Aβ，並減少了發炎反應所致。
作者們還報告說，Aβ 抗體藥也導致腦室(brain ventricles)增大，表示它們被額外的液體填補，當附近的腦組織萎縮時，這種現象就會發生。該分析顯示，使用 lecanemab 的患者腦室比安慰劑組平均增加了 36%，相當於多出 1.9 mL。
研究團隊也分析了另一個常見的 Aβ 抗體藥副作用 ARIA (amyloid-related imaging abnormalities)，也就是腦部腫脹和出血。在彩衛采公布的臨床試驗結果中，21％ 的患者有 ARIA，安慰劑組為 9％，雖然大多數人沒有症狀，但有些人的狀況卻很嚴重，至少有兩名患者因此死亡。作者們發現，ARIA 的發生率也和腦室增加的程度有關。FDA 審查委員雖有注意到腦部體積變化，但並沒有過度擔心。研究人員表示，事情可能沒那麼簡單，表示這個情況讓他們很擔心。
Articles:
Science / Second death linked to potential antibody treatment for Alzheimer’s disease (Nov 2022)
Fierce Biotech / Eisai, Biogen rocked by 2nd lecanemab death report ahead of Alzheimer's data reveal
Science / As some hail new antibody treatment for Alzheimer’s, safety and benefit questions persist
Technology Networks / "Momentous" Breakthrough as Alzheimer’s Drug Modestly Slows Cognitive Decline
Science / Scientists tie third clinical trial death to experimental Alzheimer’s drug (Dec 21, 2022)
Fierce Biotech / 3rd patient's death tied to Eisai's Alzheimer's drug reported (Dec 22, 2022)
US FDA / FDA Grants Accelerated Approval for Alzheimer’s Disease Treatment (Jan 6, 2023)
Science / Promising Alzheimer’s therapy and related drugs shrink brains (March 28, 2023)
Papers:
van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, et al. Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease. NEJM (2022)
J Cummings et al, Lecanemab: Appropriate Use Recommendations. J Prev Alzheimers Dis (2023)
Lecanemab 的第三期臨床試驗結果
在試驗組和控制組分別為近九百人，為五十歲到九十歲有輕微失智(dementia)或輕微認知障礙(cognitive impairment)的患者，他們每兩週以靜脈注射的方式被施予藥物，在治療了十八個月後，認知障礙的情況減緩了 27%，腦部的 Aβ 堆積也顯著下降。不過，常見的副作用(amyloid-related imaging abnormalities, ARIA)還是有的，26.4% 的患者在藥物施打後有反應，12% 的患者有 ARIA，也就是在腦部影像中會觀察到腦部腫脹(swelling)和微出血(microhemorrhages)的情形。
在研討會中，Barrow Neurological Institute 的講者 Marwan Sabbagh，同時也是論文的共同作者，在最後提到，已知副作用中的微出血在患者同時使用 lecanemab 和抗凝血藥物的情形下，可能會變得很嚴重。在一百四十位同時使用 lecanemab 和抗凝血藥物的患者中，五位患者微出血的情況變嚴重(3.6%)，其中兩位過世，另外兩位腦部嚴重損傷。不過 Sabbagh 也表示。患者的死亡原因撲朔迷離，並沒有直接證據顯示患者的死亡是因為腦部腫脹造成的，過世的 65 歲女性是因為中風過世，80 歲的男性則是因爲心臟有問題。
副作用帶來的風險
雖然第三期臨床試驗的結果還不錯，但並不是所有人都看好，畢竟之前失望了太多次。美國范德堡大學(Vanderbilt University)的神經學家 Matthew Schrag 表示，這種藥物通常在第一年就可以看到效果，但副作用的風險太大，患者可能在用藥幾個月後出現腦部出血的情形，他認為這個藥物的療效並沒有高於風險，所以他請他的患者在等等看。另一個讓他擔憂的點是在新的臨床試驗中，有 2.8% 的患者有頭痛、混亂和視覺出現問題的情況，這些都是腦部腫脹的症狀，而帶有兩個 APOE4 基因的患者出現這些副作用的風險比較高，但是有 15% 參與臨床試驗的患者都帶有兩個 APOE4。
他的擔憂是有道理的。根據 Science 的報導，這位 65 歲的女性先是有中風和腦部腫脹的情形，被送進芝加哥的西北大學醫學中心的急診室，婦人的先生告知醫生他太太有參加 lecanemab 的臨床試驗，於是醫生聯絡了 Great Lakes 的臨床試驗團隊，對方給醫生一個關於這個抗體藥的網站，醫生在看過網頁並討論後，決定給她 tPA (一種治療中風時常用的血液稀釋劑)，因為這個風險相較小，沒想到用了 tPA 沒多久後就出現腦部大量出血的情況。
根據患者先生的敘述，藥物一進入體內後患者就開始尖叫，需要八個人去把患者壓住，沒多久就出現了癲癇的現象，之後被送進重症病房，需要靠呼吸器維持，幾天後家屬同意拔掉呼吸器讓他離開。西北大學的神經病理學家 Rudolph Castellani 在解剖過後表示，患者的腦部血管周圍有 Aβ 堆積，很可能是因為 lecanemab 造成的，這使得血管壁變薄，因此在用了 tPA 後就引發大量腦出血。Castellani 認為患者死於 lecanemab 是無庸置疑的，如果患者沒接受 lecanemab，也許現在還活著。
使用抗凝血劑可能增加死亡風險
Lecanemab 和其他抗體藥不同的地方在於它是針對 soluble Aβ，和細胞外的 Aβ plaques 結合力比較弱一點。其他的抗體藥，包括 Aduhelm，則是和 plaques 的結合力比較強。而之前就有醫生建議，不要同時使用 Aduhelm 和抗凝血藥。STAT 最近報導說之前那位八十歲的患者，很可能是死於 lecanemab 和血液稀釋劑 apixaban (商品名 Eliquis)同時使用引起的腦出血。其他學者在死亡報告公開後，也都認為抗凝血藥對接受 anti-Aβ 抗體藥的患者有安全的疑慮，不單是 lecanemab 而已。另一個認為 lecanemab 是致死的原因是患者的屍體有很多 cerebral amyloid angiopathy (CAA)，也就是 Aβ 堆積逐漸取代血管的平滑肌，導致血管變得薄弱，因此 tPA 馬上就使這些血管爆裂。
對副作用擔憂的不只一位，法國索邦大學(Sorbonne Université)的神經學家 Nicolas Villain，同時也是參與臨床試驗的研究員，在他九月的論文中提到，要非常小心 lecanemab 和抗凝血藥的混用，如果患者中風的話，使用 tPA 很可能會造成患者死亡。在一次專訪中，Sabbagh 也提到 FDA 應該要在藥品標示上註明 lecanemab 不可和抗凝血藥物或血液稀釋劑同時使用，也可能需要註明帶有兩個 APOE4 基因的患者不應使用。根據 STAT 的報導，將近一半的患者都有 CAA，衛采在選擇患者的時候，也都排除在 MRI 掃描中腦部有超過四個微出血部位的患者。而有 CAA 的患者，通常也有其他問題，例如心房顫動(atrial fibrillation)，但是心房顫動通常都是用 tPA 治療。這表示，有很大部份的阿茲海默症患者是無法用 anti-Aβ 抗體藥治療的。
個人認為，如果你要用 lecanemab，就必須身體夠健康，不能有心血管疾病，不然中風的話就是死路一條，治療是死，不治療也是死。然後也覺得，在那麼多藥物失敗後，anti-Aβ 抗體感覺行不通，對我來說這個副作用風險太大，現代人很難那麼健康。（喂）
[2023-12-30 update]
日本衛采和 Biogen 合作的阿茲海默症抗體藥 lecanemab 出現了第三位臨床試驗患者死亡，是一位 79 歲的婦女。和之前兩位過世患者不同的是這位患者除了阿茲海默症，並無其他健康問題的紀錄。衛采在之前主要臨床試驗中的報告中表示，一千八百位參與臨床試驗的患者中，有十三位過世，但試驗組和安慰劑組的死亡人數相當，所以不認為是抗體藥的問題。
跟大多數的阿茲海默症抗體藥一樣，lecanemab 也是針對 β-amyloid，不同的是它是針對 soluble Aβ 和細胞外的 Aβ plaques，但針對 β-amyloid 的問題就是會造成腦部腫脹(swelling)和出血的症狀，被稱為 amyloid-related imaging abnormalities (ARIA)。大約有五成的阿茲海默症患者有 cerebral amyloid angiopathy (CAA) 的症狀，有就是 Aβ plaques 取代了血管壁的平滑肌(smooth muscle)，當抗體把 Aβ plaques 從血管壁上移除的時候，會造成血管發炎和變脆弱，因此增加 ARIA 發生的風險，這時候如果使用抗凝血劑，很可能就會加重腦部腫脹和出血的情況。
目前並不清楚第三位過世的患者在臨床試驗的前十八個月用的是 lecanemab 還是安慰劑，只知道在之後的六週延長試驗中有使用抗體，不過在延長試驗開始前的腦部掃描，有觀察到微出血的情況，但並不大到需要退出試驗。患者的朋友說，在延長試驗時的第一次輸藥後，患者覺得非常的累，甚至無法起床。在幾週後的第二次輸藥後，患者感到劇烈頭痛，之後九月在餐廳吃飯時，患者出現疑似中風的症狀，於是緊急送醫。
跟第二位過世的患者情況類似，這位婦人出現了癲癇的情況，需要有人把她綁住。腦部掃描患者腦部出現多處出血和腫脹，明顯的嚴重 ARIA。醫院通知臨床試驗的主持人，決定用類固醇(steroid)治療，結果出現器官衰竭和肺炎的狀況，五天後過世。雖說住院期間患者有使用最低量的抗凝血劑 heparin，但多位神經學家認為這不是致死的主要原因。
根據目前第三期臨床試驗的資料，目前因 ARIA 帶來的嚴重副作用是 0.8%，989 人中有七人，25 人有腦腫脹(ARIA-E)的症狀，三位特別嚴重。雖說已有三例死亡，但是跟其他 anti-Aβ 的抗體藥比起來，lecanemab 算是效果不錯的，因此也有不少科學家希望 FDA 可以核准，預計明年一月初 FDA 會公布結果。
是說我滿好奇第三期臨床試驗中，前十八個月中過世的人的情形，最近這兩位過世的都是前十八個月沒事，在延長試驗的第一次輸藥後立刻就出現嚴重副作用，雖說目前還不知道這兩位患者前十八個月用的是 lecanemab 還是安慰劑，但我猜應該是安慰劑，不然在前十八個月時可能就過世了。看起來是腦部有微出血的話，第一次輸藥後就短時間內就會出現副作用，所以很意外前十八個月竟然沒有患者有相同的狀況，都要等到延長試驗才出現。
[2023-01-07 update]
FDA 於昨日以加速審核的方式核准 Biogen 和日本衛采合作研發的阿茲海默症抗體藥 lecanemab，兩家公司將在今年三月底申請 full approval。FDA 在新聞稿中表示此藥會產生 ARIA 的副作用，雖然通常沒症狀，但在極少數的情況下有致死的可能性。患者需在治療前用 MRI 掃描腦部看是否有 ARIA，也需在第五、七和十四次輸藥後做腦部掃描觀察 ARIA 的情形。
另外，雖然 FDA 警告標示中提到，根據第二期臨床試驗的結果，和抗血栓藥阿斯匹靈以及其他抗凝血藥合用後致死的風險並沒有比安慰劑高，但衛采表示將贊助醫生「了解 ARIA 」的課程。衛采將以 Leqembi 為商品名販售此藥，價格為每年 $26,500 美金。至於此藥會不會太貴呢？衛采於 2007 年十二月跟 BioArctic 買下此藥，至今已十七年了，一個研發了十七年的抗體藥，賣你一年兩萬六美金，算不算貴呢？公司要賣少才能回本呢？
藥品標示會警告該藥會引起腦部腫脹和出血，一種稱為 ARIA (amyloid-related imaging abnormalities)的副作用，也建議接受治療的人在前六個月接受 MRI 腦部掃描觀察副作用的情況，另外它也警告有使用薄血劑的患者，和該要一起使用的話會增加腦部出血的風險。
除了該藥的副作用外，另一個問題是美國 CMS (Centers for Medicare & Medicaid Services)是否會補助患者醫藥費，衛采表示藥價為每人每年平均 $25000 美金，需每週施打兩次，但費用不包括施打費和 MRI 的費用。去年四月的時候，CMS 表示他不會補助 Biogen 和衛采的另一個阿茲海默症抗體要 aducanumab 的費用，他只會補助 FDA 完全核准的藥物。
帶有兩個 APOE4 基因的人得到阿茲海默症的機率比較高，出現 ARIA 副作用的風險也可能比較高。在臨床試驗中，9.2% 帶有兩個 APOE4 基因的患者有腦部腫脹的情形，而沒有 APOE4 基因的患者則只有 1.4%。
[2023-03-28 update]
最新研究分析顯示阿茲海默症的 anti-β-amyloid 抗體藥似乎會使腦部萎縮，該分析發現參加臨床試驗的患者在服用這些阿茲海默症藥物後，常常比服用安慰劑者的腦萎縮萎縮更多。藥廠表示阿茲海默症的患者腦部本來就有萎縮的情況，但這個現象令一些科學家感到擔憂。
阿茲海默症通常會隨著疾病進展而使大腦萎縮，而治療藥物分為兩種，一種是 secretase 抑制劑，但效果不佳已被放棄。另一種則是抗 β-amyloid 的單株抗體，包括爭議很多的 Biogen Aduhelm (aducanumab)，以及和衛采合作的 Leqembi (lecanemab)，還有 Eli Lilly 正在進行第三期臨床試驗的 donanemab。該研究分析了 31 篇 Aβ 抗體藥的臨床報告，發現 lecanemab 和 donanemab 有加速大腦萎縮的狀況。作者們表示，在兩個大型臨床試驗中，使用最高劑量的患者在約 18 個月後大腦的萎縮比安慰劑組多了28%，相當於失去了 5.2 ml 的大腦。衛采表示，雖然臨床試驗中的患者相對於安慰劑組出現了更多的皮質體積萎縮，但這些萎縮可能是由於抗體清除了腦中的 Aβ，並減少了發炎反應所致。
作者們還報告說，Aβ 抗體藥也導致腦室(brain ventricles)增大，表示它們被額外的液體填補，當附近的腦組織萎縮時，這種現象就會發生。該分析顯示，使用 lecanemab 的患者腦室比安慰劑組平均增加了 36%，相當於多出 1.9 mL。
研究團隊也分析了另一個常見的 Aβ 抗體藥副作用 ARIA (amyloid-related imaging abnormalities)，也就是腦部腫脹和出血。在彩衛采公布的臨床試驗結果中，21％ 的患者有 ARIA，安慰劑組為 9％，雖然大多數人沒有症狀，但有些人的狀況卻很嚴重，至少有兩名患者因此死亡。作者們發現，ARIA 的發生率也和腦室增加的程度有關。FDA 審查委員雖有注意到腦部體積變化，但並沒有過度擔心。研究人員表示，事情可能沒那麼簡單，表示這個情況讓他們很擔心。
Articles:
Science / Second death linked to potential antibody treatment for Alzheimer’s disease (Nov 2022)
Fierce Biotech / Eisai, Biogen rocked by 2nd lecanemab death report ahead of Alzheimer's data reveal
Science / As some hail new antibody treatment for Alzheimer’s, safety and benefit questions persist
Technology Networks / "Momentous" Breakthrough as Alzheimer’s Drug Modestly Slows Cognitive Decline
Science / Scientists tie third clinical trial death to experimental Alzheimer’s drug (Dec 21, 2022)
Fierce Biotech / 3rd patient's death tied to Eisai's Alzheimer's drug reported (Dec 22, 2022)
US FDA / FDA Grants Accelerated Approval for Alzheimer’s Disease Treatment (Jan 6, 2023)
Science / Promising Alzheimer’s therapy and related drugs shrink brains (March 28, 2023)
Papers:
van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, et al. Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease. NEJM (2022)
J Cummings et al, Lecanemab: Appropriate Use Recommendations. J Prev Alzheimers Dis (2023)
2022年11月26日 星期六
病毒也會互相排擠
大家這個冬天還好嗎？最近感冒的人變多了，BC 省住院數增加了，不是因為新冠，而是因為其他感冒病毒，包括腸病毒(enteroviruses)和鼻病毒(human rhinoviruses, HRV)。但除了這三個病毒，還有流感(influenza)和呼吸道融合病毒(Respiratory Syncytial Virus, RSV)也虎視眈眈。這些病毒如果一起流行，很可能會像新冠疫情一樣讓醫院和急診吃緊。不過，根據研究，新冠病毒和其他病毒不和，像是流感和 RSV，所以可能不會在同一個時間一起流行。
病毒和病毒之間的關係，有點複雜。通常某個病毒會 80 其他病毒，香港大學的流行病學家 Ben Cowling 説新冠病毒的歐米孔流行的時候，RSV 就消失了，然後等四月歐米恐消退的時候，RSV 才跑回來。除了新冠病毒和流感，以及 RSV 不合外，鼻病毒同時也和 A 型流感，以及 RSV 不合。
科學家們是怎麼發現病毒之間的不合呢？1957 年的時候，位於英國倫敦的國家醫學研究機構(National Institute for Medical Research, NIMR)裡，兩位病毒學家 Alick Isaacs 和 Jean Lindenmann 發現，當他們把雞蛋的薄膜和去活性的流感病毒放在一起，會使雞蛋的薄膜釋出一種物質，使它不受第二個活病毒感染，這不是因為免疫系統的關係，因為培養的細胞沒有免疫系統。因為釋出的東西會干擾其他病毒，所以他們把它取名為干擾素(interferons, IFNs)。1960 年代的時候，蘇聯的病毒學家 Marina Voroshilova 也發現，腸胃道裡無害的腸病毒會干擾 polioviruses。他本來只是做了個天然減毒的腸病毒疫苗(live enterovirus vaccines, LEV)，用來預防不同的腸胃道感染，沒想到服用了減毒腸病毒疫苗的孩童，除了腸病毒感染降低，polioviruses 感染也降低了，更神奇的是這隻疫苗對其他的呼吸道病毒感染也有同樣的保護作用，包括流感、RSV 和腺病毒(adenovirus)。他發現這些去活性的腸道病毒會使細胞增加干擾素的表現，使得上呼吸道病毒無法感染。除了腸病毒，當某個上呼吸道病毒流行的時候，身體的免疫機制也會產生干擾素來防禦其他的上呼吸道病毒入侵。
不過，因為有太多外在因素，很難確定是不是病毒之間互相排擠。2009 年的時候，H1N1 流感正流行，歐洲國家的流感高峰通常是在開學後的九月左右，但是那年瑞典和法國的流感卻來的比較慢，科學家分析了病毒的基因，發現夏末時鼻病毒大流行，很可能是 H1N1 延到十月中才開始流行的原因。
DOI: https://doi.org/10.1111/j.1469-0691.2010.03167.x
之後，在一個 2019 年大型的上呼吸道病毒研究裡，分析了三萬六千多位九歲以上患者的檢體，發現鼻病毒和 A 型流感總是在不同的時間流行。2020 年的時候，耶魯大學的 Dr. Foxman 實驗室析了 2016-2019 年的近兩千個檢體，發現患者有 7% 的患者不是感染鼻病毒，就是感染 A 型流感，只有十二位是同時感染兩個病毒。在同一篇研究中，Dr. Foxman 也用培養細胞試驗，他們先讓呼吸道表皮細胞(human airway epithelium, HAE)感染了鼻病毒，感染三天後，再用帶有螢光標記的 H1N1 感染細胞，發現除了干擾素表現增加外，測到的 H1N1 RNA 也比沒被鼻病毒感染的細胞低了五萬倍，如果有抑制干擾素表現，那感染鼻病毒細胞則和沒感染鼻病毒的細胞一樣會被 H1N1 感染。
那新冠病毒和其他病毒的排擠效應呢？過去三年因為疫情，大家都戴口罩和維持社交距離，降低了呼吸道病毒的交流，所以很難觀察到新冠病毒和誰不合，不過今年開始解除防疫，各種病毒又開始活躍起來，很可能就可以觀察到了。Dr. Foxman 在他去年發表的研究中，用了微小器官模型做實驗，發現鼻病毒會排擠新冠病毒。另外，加拿大拉法爾大學(Université Laval)的 Dr. Boivin 的研究團隊也研究了新冠病毒和 H1N1，還有 RSV 的關係。當他們同時用新冠病毒和 H1N1 或 RSV 感染呼吸道表皮細胞的時候，新冠病毒會排擠 RSV，但是不會排擠 H1N1。不過，如果先感染新冠病毒的話，H1N1 和 RSV 對呼吸道細胞的感染都會被降低。如果細胞先感染 H1N1 的話，之後新冠病毒則很難在細胞繁殖，如果是先感染 RSV 的話，新冠病毒則沒被排擠。
這樣說起來，先感染 HRV 的效果最好。（誤）
話說我大學時的其中一個 co-op，就是做 interferon assay，我們會從其他實驗室收到紫錐花(Echinacea)各個部位的萃取物，加在細胞上，因為據說紫錐花會刺激細胞釋放干擾素，然後再用流感或鼻病毒去感染，看看紫錐花是否真的能降低病毒感染，哪個部位的效果最好。咦，難怪疫情期間一直收到通知說那幾篇 papers 被引用。
讓我印象最深刻的實驗結果是：綠茶的效果最好。XD
btw, 紫錐花萃取物在北美藥妝店有賣。
Article:
Science / Competition between respiratory viruses may hold off a ‘tripledemic’ this winter (Nov 2022)
Review:
Piret J & Boivin G. Viral Interference between Respiratory Viruses. Emerg Infect Dis. (2022)
病毒和病毒之間的關係，有點複雜。通常某個病毒會 80 其他病毒，香港大學的流行病學家 Ben Cowling 説新冠病毒的歐米孔流行的時候，RSV 就消失了，然後等四月歐米恐消退的時候，RSV 才跑回來。除了新冠病毒和流感，以及 RSV 不合外，鼻病毒同時也和 A 型流感，以及 RSV 不合。
科學家們是怎麼發現病毒之間的不合呢？1957 年的時候，位於英國倫敦的國家醫學研究機構(National Institute for Medical Research, NIMR)裡，兩位病毒學家 Alick Isaacs 和 Jean Lindenmann 發現，當他們把雞蛋的薄膜和去活性的流感病毒放在一起，會使雞蛋的薄膜釋出一種物質，使它不受第二個活病毒感染，這不是因為免疫系統的關係，因為培養的細胞沒有免疫系統。因為釋出的東西會干擾其他病毒，所以他們把它取名為干擾素(interferons, IFNs)。1960 年代的時候，蘇聯的病毒學家 Marina Voroshilova 也發現，腸胃道裡無害的腸病毒會干擾 polioviruses。他本來只是做了個天然減毒的腸病毒疫苗(live enterovirus vaccines, LEV)，用來預防不同的腸胃道感染，沒想到服用了減毒腸病毒疫苗的孩童，除了腸病毒感染降低，polioviruses 感染也降低了，更神奇的是這隻疫苗對其他的呼吸道病毒感染也有同樣的保護作用，包括流感、RSV 和腺病毒(adenovirus)。他發現這些去活性的腸道病毒會使細胞增加干擾素的表現，使得上呼吸道病毒無法感染。除了腸病毒，當某個上呼吸道病毒流行的時候，身體的免疫機制也會產生干擾素來防禦其他的上呼吸道病毒入侵。
不過，因為有太多外在因素，很難確定是不是病毒之間互相排擠。2009 年的時候，H1N1 流感正流行，歐洲國家的流感高峰通常是在開學後的九月左右，但是那年瑞典和法國的流感卻來的比較慢，科學家分析了病毒的基因，發現夏末時鼻病毒大流行，很可能是 H1N1 延到十月中才開始流行的原因。
DOI: https://doi.org/10.1111/j.1469-0691.2010.03167.x
之後，在一個 2019 年大型的上呼吸道病毒研究裡，分析了三萬六千多位九歲以上患者的檢體，發現鼻病毒和 A 型流感總是在不同的時間流行。2020 年的時候，耶魯大學的 Dr. Foxman 實驗室析了 2016-2019 年的近兩千個檢體，發現患者有 7% 的患者不是感染鼻病毒，就是感染 A 型流感，只有十二位是同時感染兩個病毒。在同一篇研究中，Dr. Foxman 也用培養細胞試驗，他們先讓呼吸道表皮細胞(human airway epithelium, HAE)感染了鼻病毒，感染三天後，再用帶有螢光標記的 H1N1 感染細胞，發現除了干擾素表現增加外，測到的 H1N1 RNA 也比沒被鼻病毒感染的細胞低了五萬倍，如果有抑制干擾素表現，那感染鼻病毒細胞則和沒感染鼻病毒的細胞一樣會被 H1N1 感染。
那新冠病毒和其他病毒的排擠效應呢？過去三年因為疫情，大家都戴口罩和維持社交距離，降低了呼吸道病毒的交流，所以很難觀察到新冠病毒和誰不合，不過今年開始解除防疫，各種病毒又開始活躍起來，很可能就可以觀察到了。Dr. Foxman 在他去年發表的研究中，用了微小器官模型做實驗，發現鼻病毒會排擠新冠病毒。另外，加拿大拉法爾大學(Université Laval)的 Dr. Boivin 的研究團隊也研究了新冠病毒和 H1N1，還有 RSV 的關係。當他們同時用新冠病毒和 H1N1 或 RSV 感染呼吸道表皮細胞的時候，新冠病毒會排擠 RSV，但是不會排擠 H1N1。不過，如果先感染新冠病毒的話，H1N1 和 RSV 對呼吸道細胞的感染都會被降低。如果細胞先感染 H1N1 的話，之後新冠病毒則很難在細胞繁殖，如果是先感染 RSV 的話，新冠病毒則沒被排擠。
這樣說起來，先感染 HRV 的效果最好。（誤）
話說我大學時的其中一個 co-op，就是做 interferon assay，我們會從其他實驗室收到紫錐花(Echinacea)各個部位的萃取物，加在細胞上，因為據說紫錐花會刺激細胞釋放干擾素，然後再用流感或鼻病毒去感染，看看紫錐花是否真的能降低病毒感染，哪個部位的效果最好。咦，難怪疫情期間一直收到通知說那幾篇 papers 被引用。
讓我印象最深刻的實驗結果是：綠茶的效果最好。XD
btw, 紫錐花萃取物在北美藥妝店有賣。
Article:
Science / Competition between respiratory viruses may hold off a ‘tripledemic’ this winter (Nov 2022)
Review:
Piret J & Boivin G. Viral Interference between Respiratory Viruses. Emerg Infect Dis. (2022)
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