記憶提取和時間有關

健忘嗎？可能和時間有關。

東京大學這個月發表了一篇研究，說他們發現了一個和記憶提取(memory retrieval)有關的基因。目前對記憶的了解大概是：第一次記憶一個東西，synapses 會產生新的連結，形成短期記憶(short-term memory)，也就是 working memory，如果重複記憶，連結就會增強且穩定，就換變成長期記憶 long-term memory。轉換成長期記憶之間的重複記憶會經過記憶存取的過程，重新喚起之前的記憶是由什麼控制的？


Figure / Memory formation stages (Introduction to Psychology, Chapter 9.1, 1st Ed.)

東京的研究團隊想要知道是什麼控制著記憶存取，而這個調控機制是否和生理時間有關。他們測試了正常的老鼠和喪失 BMAL1 蛋白的老鼠(dominant negatvie BMAL1, dnBMAL1)。BAML1 (brain and muscle ARNT-like protein 1, aka MOP3)和 CLOCK 為兩個調控生理時鐘的蛋白，它們兩個是一組 transcription factors，合在一起後負責調控和生理時鐘相關的基因表現，例如 Period (Per1, Per2) 和 Cryptochrome (Cry1, Cry2)。BMAL1 的表現則在不同的時間變化很大，在快醒來前低，在睡覺前高。


Figure / mammalian circadian clock (Y Chiou et al, PNAS 2016; doi: 10.1073/pnas.1612917113)

他們分別在兩個時間點訓練老鼠，讓他們接觸新東西，先是正常睡覺時間後四小時(just after normally going to sleep, ZT4)，然後在醒來前兩小時(just before normally waking up, ZT10)和 24 小時後測試牠們的認知力，看他們是否記得訓練時接觸過的東西。第二個時間點是在醒來前兩小時(ZT10)訓練，然後在睡覺後四小時(ZT4)和 24 小時後測試。結果顯示在醒來前(ZT10)接受訓練的老鼠，不管在哪個時間訓練，在醒來前那個時間(ZT10)記憶力測試的表現都不好，表示那個時間有記憶力提取的障礙。另外，他們也發現 BMAL1 的表現在 ZT10 的時候最低，也就是記憶力提取最差的時候。

註：老鼠是夜行性動物，研究中用的時間是 zeitgeber time (環境時間或定時器時間)，電燈亮起的時候是 ZT0 到 ZT12，這段時間是老鼠睡覺時間，關燈時間是 ZT12 到 ZT24，是老鼠醒來的時間。這篇研究中老鼠正常醒來時間前(just before normally waking up)是指 ZT10，關燈前兩小時；正常睡覺時間後(just after normally going to sleep)是指 ZT4，開燈後四小時。


Figure / Experimental design (Hasegawa et al, Nature Comm 2019; doi: 10.1038/s41467-019-13554-y)

那在 dnBMAL1 老鼠身上的情況是怎樣呢？這些老鼠雖然海馬迴裡的 BMAL1 表現雖然降低了，但牠們的生理時鐘維持正常，在睡覺的時間睡覺，醒來的時間醒來。不過呢，在記憶力試驗裡，不管是在 ZT4 或是 ZT10 測試，認知力測試的表現都不好，顯示有記憶力存取的障礙，並且是因為喪失 BMAL1 造成的。另外，他們發現 dnBMAL1 老鼠海馬迴中和 cAMP signaling 相關的基因表現量比較低，像是多巴氨接受器(dopamine receptors) D1-R 和 D5-R 表現量減少，神經傳導物質接受器(GluA1)的磷酸化也降低了(phospho-GluA1)。

註：神經傳導物質接受器 AMPAR (AMPA receptors)由四個蛋白組成，為兩個 GluA1 和兩個 GluA2。

當他們用藥物恢復 cAMP signalings (rolipram) 或是去活化 D-1/5 receptors (agonist, SKF38393)，dnBMAL1 老鼠的記憶提取功能則恢復了。相反的，如果用藥物去抑制 D-1/5 receptors (antagonist, SKF83566 )，野生老鼠則出現記憶存取障礙的狀況。另外，之前有研究顯示 AMPAR 在學習和記憶力中扮演重要角色，尤其是組成蛋白之一的 GluA1 磷酸化是必須的，當老鼠的 GluA1 被改成無法磷酸話的突變後(GluA1 S845A)，他們也出現了記憶存取障礙的現象。被結果顯示p-GluA1 則讓 dnBMAL1 老鼠恢復其記憶存取的功能。

這個研究顯示，記憶力存取和 BMAL1 調控的 cAMP1/dopamine singaling 相關，參與蛋白的表現都會影響記憶存取，而由於 BMAL1 的表現量在不同的時間高低不同，因此時間也會間接影響記憶存取的空能。



Article:

東京大學 / Forgetfulness might depend on time of day (Dec 2019)


Paper:

S Hasegawa et al, Hippocampal clock regulates memory retrieval via Dopamine and PKA-induced GluA1 phosphorylation. Nature Communications (2019)

腸道菌和憂鬱症的關係

近來有不少研究顯示腸道菌和不少事情有關係，感覺包山包海了 XD。

在這篇研究中，研究團隊分析了一千多位參與 Flemish Gut Flora Project (FGFP) 的憂鬱症患者糞便裡的腸道菌，試圖找出腸道菌和生活品質(quality of life, QoL)及憂鬱症的關係，結果發現有些腸道菌落和心理健康呈現正向關係，有些菌落則是呈現負向關係，例如生產脂肪酸 butyrate 的費氏桿菌(Faecalibacterium)和副球菌(Coprococcus)常常和高生活品質相關，他們和協和球菌(Dialister)在憂鬱症患者裡都比較少，即便病患有吃抗憂鬱症藥物治療。在另一組人口的腸道菌分析中，Bacteroides enterotype 2 則是和憂鬱症和低生活品質相關，這些人有比較高的 Bacterioides enterotypes 2。

作者認為，腸道菌落和心情還有生活品質有關，他們之前發現患有 Crohn's disease 的病患，齊某些菌落比較少，菌落多樣性比較低，而同樣的情形也出現在憂鬱症患者和生活品質低的人身上。腸道菌和心理健康的關聯可能是雙向的，腸道菌釋放出來的物質也可能會影響心理健康，例如他們發現有些細菌會產生 DOPAC (3,4-dihydroxyphenylacetic acid)，是神經傳導物質(neurotransmitter)多巴氨(dopamine)的代謝物，和良好心理狀態正向相關，而會產生神經傳導物質 γ-aminobutyric acid (GABA) 的腸道菌則在憂鬱症中扮演重要角色。



Article:

NNR / Gut Bacteria Enterotype Shows Link to Depression (Feb 2019)


Publication:

M Valles-Colomer et al, The neuroactive potential of the human gut microbiota in quality of life and depression. Nature Microbiology (2019)

刺激腦波可能改善阿茲海默症

大腦裡有各種腦波，其中的 γ oscillations (30-90 Hz) 和認知功能有關，被認為是發生在抑制型(inhibitory)腦神經細胞 -- 中介神經元(interneurons)，在精神專注的時候出現。2016 年時 MIT 的研究團隊發現腦部的 γ oscillations在一些神經性疾病發生前會出現變化，例如在阿茲海默症的基轉老鼠(5XFAD)中，γ oscillation 在認知能力衰退前或是 plaques 出現前會降低，而當研究人員用 40Hz 頻率的閃光刺激其中一種腦神經細胞(interneurons)後，老鼠腦中的 Aβ 堆積降低了。


Figure / Specific brainwaves with their characteristics (Marzbani et al, Basic Clin Neurosci 2016; doi: 10.15412/J.BCN.03070208)

這些 AD 基轉老鼠在三個月大的時候，腦部海馬迴(hippocampus)的 Aβ 邊開始增加，並且出現學習力和記憶力上的障礙。另外，γ oscilliations 會在海馬迴的 CA1 區裡出現，且是在當老鼠跑步、θ oscillations (4-12 Hz) 出現的時候，和靜止時、SWRs (sharp-wave ripples, 150-250 Hz) 發生的時候，AD 基轉老鼠的 γ 則在 SWR 時期比正常老鼠低。而在用光刺激 γ oscillations，使其恢復正常後，海馬迴裡的 Aβ 和 p-tau 便降低了。

因為用光刺激能夠觸及的範圍只有視覺的區域，於是他們在後來的實驗裡，以每天一小時的頻率，同樣以 40 Hz 的頻率用聲音去刺激大腦，結果顯示大腦的聽覺區 AC (auditory cortex)，還有內側前額葉皮質(medial prefontal cortex, mPFC) 和海馬迴的 CA1 裡的 Aβ 和 tau 都降低了，並且在學習力和記憶力的測試裡的表現也比較好。另外，同時用光和聲音去刺激的效果比單用光或聲音去刺激的效果好。

ps. 在看這篇新聞的時候，看著看著看到了通訊作者 -- Li-Huei Tsai，跟著唸了一下覺得這個名字好像在哪聽過，孤狗了之後才發現原來是中研院院士蔡立慧，之前中研院院長候選人之一啊啊啊。



Articles:

MIT News / Brain wave stimulation may improve Alzheimer’s symptoms (March 2019)

Science Alert / Scientists 'Clear' Alzheimer's Plaque From Mice Using Only Light And Sound (March 2019)

Nature / How flashing lights and pink noise might banish Alzheimer’s, improve memory and more (Feb 2018)


Papers:

HF Iaccarino et al, Gamma frequency entrainment attenuates amyloid load and modifies microglia. Nature (2016)

AJ Martorell et al, Multi-sensory Gamma Stimulation Ameliorates Alzheimer’s-Associated Pathology and Improves Cognition. Cell (2019)

治療產後憂鬱症的新藥 brexanolone

目前常用的抗憂鬱藥物(antidepressants)為 SSRIs (serotonin selective reuptake inhibitors)，由於 SSRIs 作用很慢，需要幾週的時間，加上並不是對所有病患都有效，所以有些研究團隊嘗試用 CBD 和 ketamine 來治療，這兩個分別作用在血清素接受器 5-HT receptor 和神經傳導物質(neurotransmitter)接受器 NMDAR。而在出現 SSRIs 之前，主要的治療藥物為 tricyclics 和 monoamine oxidase inhibitors (MAOIs)，直到 1998 年時 Eli Lilly 研發出了第一個 SSRI 藥物 Prozac (fluoxetine)。

舊文：憂鬱症藥物 SSRIs 為什麼對有些病患有效，對部分病患卻無效？

今年十月，波士頓的生技公司 Sage Therapeutics 研發了一個新藥 SAGE-547，用來治療產後憂鬱症(postpartum depression)。別孕烯醇酮(allopregnanolone)是性賀爾蒙黃體素(progesterone)的代謝物，這兩個在孕期第三個月會達到高峰，然後在產後急遽下降，之前的臨床研究顯示產後的別孕烯醇酮下降可能會引發產後憂鬱症。臨床試驗中，第一位產後憂鬱病患在接受 48 小時的(靜脈注射)治療後，情況改善非常顯著，從產後的憂鬱、沒食慾的情況到治療後會開始聊天互動、吃東西。之後他們開始治療更多產後憂鬱患者，同樣都效果顯著。SAGE-547，即為別孕烯醇酮的 analog，在通過第二期、第三期臨床試驗後，在今年三月通過 FDA 許可，學名為 brexanolone，之後由 Sage Therapetics 以品牌名 Zulresso 上市。在通過 FDA 許可兩週之後，Janssen Pharmaceuticals 的抗憂鬱藥 Spravato 也通過 FDA 許可，Sparvato 學名藥為 esketamine，由學名可知是 ketamine。

舊文：K他命在治療憂鬱症上的突破

和血清素或 ketamine 不同的是 brexanolone 是作用在神經細胞的另一個神經傳導物質接受器 GABA type A receptors，原本是想要用來治療癲癇(epilepsy)，跟 ketamine 比起來可能相對安全。不過，兩者都不便宜，Spravato 每個療程要價 $590-$885 美元，完整九個月的療程的話就要三萬鎂以上。Zulresso 則是一次療程(60-h 靜脈注射)就要約 $34,000。除惹 Zulresso 之外，Sage 另有一個抗憂鬱藥物在研發中，是同樣作用在 GABA-A receptor 上的 SAGE-217，正進入第三期臨床治療，目標是用在治療成人的重度憂鬱症(major depressive disorder, MDD)。





Articles:

The Scientist / Antidepressant Approvals Could Herald New Era in Psychiatric Drugs (Oct 2019)

NIH News / Bench-to-bedside: NIMH research leads to brexanolone, first-ever drug specifically for postpartum depression (March 2019)

FDA News / FDA approves first treatment for post-partum depression (March 2019)


Papers:

LJ Scott, Brexanolone: First Global Approval. Drugs (2019)

SJ Kanes et al, Open‐label, proof‐of‐concept study of brexanolone in the treatment of severe postpartum depression. Human Psychopharmacol (2017)

研發中的阿茲罕默症藥物顯示有抗老效果

去年 Salk Institute 發表了一篇研究說他們發現三個研發中的阿茲罕默症藥物有抗老的功效，這三個合成物質是 CMS121, CAD31 和 J147。研究團隊先從植物中的兩個物質著手，分別為蔬果內的黃酮醇(flavonol) fisetin 和薑黃(turmeric)內的薑黃素(curcumin)，然後再從這兩者個結構合成出相似的這三個化學物質，CMS121 是由 fisetin 衍化而來，J147 和 CAD31 則是由薑黃素衍化而來。研究團隊測試它們的抗老功效，是否符合抗老話的標準：可以保護大腦免於受到老化所造成的傷害、可以改善各種神經性疾病或老化等現象，而且可以降低或減緩老化造成的的生理上或分子上的感變。結果顯示這五樣都符合標準，屬於 geroneurprotectors (GNPs)。

之後他們把 CMS121 和 J147 試驗在老鼠身上，研究結果於上個月發表，顯示這兩個物質有抗老化效果。他們用老化很快的基轉老鼠 SAMP8 (senescence-accelerated mouse prone 8) 上去試驗，這株老鼠出現老化的現象比平常老鼠快，例如喪失活動力、學習能力和記憶力退化，且死亡年齡也比較早。除此之外，這些老鼠在四個月到一年大的時候，海馬迴中的 Aβ 量便開始增加。


Figure / Model of the influence of mitochondrial dynamics on aging (AY Seo et al, JCS 2010; doi: 10.1242/jcs.070490)

CMS121 的目標蛋白尚不知道，J147 則是作用在 ATP synthase，在老鼠九個月大的時候給藥，相當於人類的中老年時期，然後在四個月後測試老鼠的記憶力衰退情況和檢測老化的幾個 biomarkers。他們發現，不管在細胞實驗中還是老鼠實驗中，這兩個物質改變了一些參與在 ETC (electron transport chain) 和 TCA cycle (aka Krebs cycle) 裡的基因表現量，例如它們抑制 ACC1 (acetyl-CoA carboxylase 1)，進而造成 acetyl-CoA 增加，使細胞的代謝機制可以正常運作，維持好粒線體的功能有 neuroprotective 的作用。另外，接受 CMS121 或 J147 的老鼠在記憶力和認知力任務上的表現比較好。



Articles:

Salk News / Researchers report new methods to identify Alzheimer’s drug candidates that have anti-aging properties (Nov 2018)

Salk News / Alzheimer’s drug candidates reverse broader aging, study shows (Dec 2019)


Papers:

A Currais et al, Elevating acetyl-CoA levels reduces aspects of brain aging. eLife (2019)

D Schubert et al, Geroneuroprotectors: Effective Geroprotectors for the Brain. Trends Pharmacol Sci (2018)

DA Butterfield & HF Poon, The senescence-accelerated prone mouse (SAMP8): a model of age-related cognitive decline with relevance to alterations of the gene expression and protein abnormalities in Alzheimer's disease. Exp Gerontol (2005) 

阿茲海默症真的和皰疹病毒有關嗎？

造成阿茲海默症的原因至今不明，目前比較讓大家認可的原因是 Aβ 和 tau 堆積造成腦細胞死亡，不過是是什麼導致這兩個蛋白堆積呢？之前有個說法引起關注，就是微生物(microbe) -- 例如病毒或細菌感染 -- 引起免疫發炎反應，然後引發 Aβ 堆積，因此之前也有團隊是研究抗發炎藥物是否可減緩阿茲海默症。

舊文：抗發炎藥物似可預防阿茲海默症

讓人關注的微生物之一是皰疹病毒(herpesviruses)，去年有兩篇研究顯示阿茲海默症可能是因為 HHV-6A 和 HHV-7 造成的，過世病患的腦部檢測出 HHV-6A 和 HHV-7 的基因；另外，在老鼠實驗中也發現受到 HSV-1 感染的老鼠，腦部很快就出現 Aβ 堆積，但存活率比較高，可能是因為 Aβ 降低了腦炎發生的機率。

舊文：皰疹病毒和阿茲海默症的關係

有趣的是 Baylor College of Medicine (BCM) 這個月發表了一篇評論在 Neuron，表示他們重新分析了那篇研究(Readhead et al, Neuron 2018)後發現，雖然原論文得到的 p-value 似乎顯示 significant，但他們在試過不同參數後，並無法的到相同的結論，患者腦中皰疹病毒的 RNA 或 DNA 量和疾病並沒有太大關係。作者在這篇評論中說，他們會重新分析是因為數據本身看不出來有明顯的關聯性，但原論文分析後的 p-value 顯示有顯著差異，所以想弄清楚是怎麼回事。作者表示雖然研究很常用並且依賴 p-value 來表示相關性和重要性，但完全依賴並相信 p-value 可能會引出錯誤結論，數據分析應該要更小心。

原論文作者 Readhead et al 也對被質疑的地方做出解釋，並且表示他們並不訝異其他人分析會出現不同結果，因為每個人的分析策略不同，並且在未分析下，光看數據其實是可以看出差異的，並非完全看不出。另外，作者也建議讀者們去看他們最近發表在 bioRvix 的 preprint，雖然在之前那篇研究顯示 AD 患者腦部的病毒量比控制組高，但是量很低，於是在這篇他們換了另一種方式分析，得到同樣的結論。他們也 bioRvix 那篇增加了用 WGS 資量分析的結果，同樣顯示患者腦部的 HHV-6A 比較多。



News:

Baylor / Link between herpes virus infections, Alzheimer’s refuted (Dec 2019)


Publications:

B Readhead et al, Multiscale analysis of independent Alzheimer’s cohorts finds disruption of molecular, genetic, and clinical networks by human herpesvirus. Neuron (2018)

HH Jeong & Z Liu, Are HHV-6A and HHV-7 Really More Abundant in Alzheimer’s Disease? Neuron (2019)

B Readhead et al, Clarifying the Potential Role of Microbes in Alzheimer’s Disease. Neuron (2019)

B Readhead et al, Further evidence of increased human Herpesvirus in Alzheimer’s disease. bioRxiv (2019)

用 ketamine 來戒酒可行嗎？

Ketamine，又稱克他命或 K 他命，通常是用於麻醉，之前有研究是用 ketamine 治療憂鬱症(MDD, major depression disorder)或是創傷症候群(PSTD, post-traumatic stress disorder)，不過用在戒酒上？

舊文：Ketamine 在治療憂鬱症上的突破

Ketamine 主要作用在 NMDA receptors (NMDARs)，一個被認為和學習及記憶有關的 NMDA 接受器，因為 LTP (long-term potentiation) 的生成需要 NMDAR。NMDAR 由四個蛋白組成，兩個 NR1 和兩個 NR2，之前有研究顯示，當基轉老鼠失去 NMDAR 中的 NR2A 會出現學習障礙的情況，如果用藥抑制 NMDAR 的功能，老鼠則會出現記憶障礙。那如果用在戒酒上，使人喪失喝酒後愉快的記憶，讓人不會因此沈溺在酒精中，有用嗎？

University College London (UCL) 的藥理學家和同事們找來九十位重度酒精飲者，這些人每週喝 15 公升以上的啤酒(~30 pints/week)，但並未被診斷為酒精成飲。在第一次試驗中，其中三十位坐在一杯啤酒前面，然後給他們看四張啤酒的照片和一些非酒精類飲品的照片，讓他們檢視自己有多想喝酒，之後螢幕上顯示讓他們喝酒的訊息。

也就是：給飲料 >> 看照片 >> 評分自己有多想喝酒 >> 給藥或安慰劑 >> 喝酒

之後再次實驗的時候，同樣先讓他們看啤酒的照片，但是這次沒啤酒喝，而是給他們注射一劑 ketamine。這麼做的用意是先讓大腦喚出跟酒精相關的記憶，然後再用 ketamine 去阻斷這些記憶的生成和強化。另外，他們有兩個控制組，每組個三十人。一組是給安慰劑(placebo)而不是 ketamine，另一組是給 ketamine，但是在給藥之前讓他們看的飲料和照片是果汁，而不是啤酒。

實驗後的十天後，再讓他們檢視自己有多想喝酒，結果只有施打 ketamine 的那組說就算面前有啤酒，但是喝的慾望降低很多，而且喝完一杯後也不會很想再喝更多，一週喝的酒量比實驗之前少了五公升左右。然後再幾個月後，所有的組都報告說他們喝酒量減少了，但是有打 ketamine 的那組相較之下減少最多，九個月後，喝酒的量降到之前的一半。有趣的是兩個控制組喝的量在九個月後也比實驗前減少 35% 左右，所以可能有部分原因是心理因素，而不全是因為 ketamine，詳細機轉需要更進一步的研究。



Articles:

Science /  Ketamine disrupts memories to help heavy drinkers cut back (Nov 2019)


Papers:

RK Das et al, Ketamine can reduce harmful drinking by pharmacologically rewriting drinking memories. Nature Comm (2019)

JW Newcomer, NB Farber & JW Olney, NMDA receptor function, memory, and brain aging. Dialogues Clin Neurosci (2000)

不管怎樣，先睡飽再說。

密西根州立大學的睡眠和學習實驗室近期發布了他們一個大型的睡眠研究結果，顯示睡眠比我們以為的還要重要！

根據他們發表在 Experimental Psychology 的研究，睡眠不足會降低注意力外，做事情也容易會出錯。這篇論文的研究者 Fenn 說，睡眠不足的人要提醒自己格外小心，千萬不要認為自己在這種情況下不會出錯。另一位研究者 Stepnan 說，睡眠不足的人可能還是可以做例行工作，例如醫生還是可以幫病人聽心音，但是如果是比較複雜的事情，例如手術，那出錯的風險便會大很多。

在他們的研究中，有 138 位參與過夜實驗，其中 77 位整夜沒睡，61 位回家睡。所有的人在睡前的那個傍晚先做兩個不同的認知測驗，一個是測量對刺激的反應時間，另一個則是測試是否能發摟每個步驟不出錯，這期間偶爾會打斷他們手上的事情，看他們之後是否能正確的接下去做完。之後在隔天早上再做一次測驗，看看一夜沒睡是否有影響他們的表現。結果發現在傍晚做測試的時候，事情被打斷後的出錯率約為 15%，但一夜未眠後的出錯率則倍增到 30%，有睡覺的那組則跟前一天的表現差不多。



Article:

EurekAlert / Science underestimated dangerous effects of sleep deprivation (Nov 2019)


Publication:

ME Stepan et al, Effects of total sleep deprivation on procedural placekeeping: More than just lapses of attention. Journal of Experimental Psychology: General (2019)

Biogen 的阿茲海默症抗體藥 aducanumab 起死回生？

阿茲海默症的藥物研發仍陷入膠著中，之前許多公司研發的抗體藥包括有 Eli Lilly 的 solanezumab 和 Pfizer 的 bapinezumab 等等，但大多都在第三期臨床實驗的階段沒看見顯著效果而宣告失敗，主要是沒觀察到認知衰退的現象有所改善。

相關文章：治療阿茲海默症的藥物有望？

原本被認為有可能成功的抗體藥 aducanumab，因為它的兩個第三期臨床試驗 ENGAGE 和 EMERGE 的治療效果在初期分析結果中並未達到預期標準，病患認知衰退的現象沒有顯著改善，Biogen 和它的合作夥伴 -- 日本的 Eisai -- 於今年三月宣布停止這兩個臨床試驗。

ALZFORUM - Aducanumab

相關文章：阿茲海默症新藥 Aducanumab 新進度

不過呢，在今年十月中的時候，Biogen 宣布說之前兩個 aducanumab 臨床實驗分析有誤，後續的分析顯示 EMERGE 有達到預測效果。在那兩個第三期臨床試驗中，主要的患者為和阿茲海默症相關的輕微認知障礙，以及輕微的阿茲海默症患者，測量疾病進展的方式則是用 PET 是觀察腦部 β-amyloid 堆積的情形。三月時宣布的結果裡，包含的數據是來自參與 EMERGE 裡的八百多位病患和 EMERGE 裡的九百多位病患，在三月宣布停止試驗的時候，有另外近兩百位 EMERGE 病患和一百多位 ENGAGE 裡的病患完成整個療程，新的分析結果則包括了這些後來才完成療程的數據和三千多位未完成療程的資料。

重新分析結果後發現，最高劑量的 aducanumab (10 mg/kg) 效果最好，認知力衰退的情形最輕微，PET 檢測出來的 amyloid 堆積也最少。低劑量雖然有些減緩病症，但是跟安慰劑組比較並沒有顯著差距。不過，這個正面的結果只出現在 EMERGE 臨床試驗裡，ENGAGE 臨床試驗裡並沒有出現這個效果。兩個臨床試驗的結果顯示病患腦部的 amyloid 和腦脊液(cerebrospinal fluid, CSF)中的 phospho-tau 都有隨著劑量的增加而降低的現象。

我個人是覺得後來新加的兩百多位病患的資料，就算全部都是 positive results 也很難反轉原先八百多位病患數據分析出來的結果，除非本來就差一點點就 significant。而另外那些未完成整個療程的、佔所有參與臨床試驗病患差不多一半人數的治療結果，如果原先那些已做完整個療程的病患都看不到有顯著改善，剩下這些未完成整個療程的，應該也是差不多的情況，除非剩下的一半全部都是用 10mg/kg 的劑量治療。

Biogen 在十月時將 aducanumab 送 FDA 審查，如果能夠在 2020 通過 FDA 許可的話，將會是近二十年來第一個治療阿茲海默症的抗體藥。不過，仍有不少人對此抱著懷疑的態度，Biogen 的科學家不認為 FDA 會因為新的分析結果通過許可，也有人認為那三個月新的數據不足以對之前的分析結果造成那麼大的影響。到底 FDA 會不會通過 aducanumab 的許可呢？讓我們拭目以待吧。



News:

Quartz / Biogen’s latest Alzheimer’s drug trials will change dementia drug research (Dec 2019)

STAT / Biogen’s top scientist nearly dares FDA not to approve Alzheimer’s drug (Dec 2019)

Science / Skepticism persists about revived Alzheimer’s drug after conference presentation (Dec 2019)

ALZFORUM / ‘Reports of my death are greatly exaggerated.’ signed, aducanumab (Oct 2019)

Biogen / Biogen plans regulatory filing for aducanumab in alzheimer’s disease based on new analysis of larger dataset from phase 3 studies (Oct 2019)

R Howard & KY Liu, Questions EMERGE as Biogen claims aducanumab turnaround. Nature Reviews Neurology (2019)

用迷幻蘑菇的 psilocybin 治療的安全性

迷幻蘑菇裡的 psilocybin 的第一期臨床試驗顯示其沒有不好的副作用。可能已經有人知道 psilocybin 是什麼了，它是迷幻蘑菇(magic mushroom)裡的一個會讓人產生幻覺的物質，作用在 5-HT2A 受器上。之前在 UBC 的時候，每週五的講座中，有一週是請英國 Imperial College London 的 Dr. David Nutt 來講他們用 psyilocybin 治療憂鬱症的研究，那場演講超嗨的。XD

迷幻藥對大腦的影響：迷幻蘑菇 psilocybin 和 LSD（這是那次 seminar 的筆記）

註：5-HT2A 是血清素(serotonin)的接受器

這個第一期臨床試驗是(也是英國的) King's College London 和醫藥公司 Compass Pathways 合作的，測試使用 psilocybin (COMP360) 治療的安全性，前兩天在 ACNP 研討會上發表了初期的結果，表示在健康個體上並未發現有負面影響。他們的雙盲試驗有 89 位志願者，分別給 10 mg 或 25 mg 的 psilocybin，其中有部分只是安慰劑(placebo)，整個試驗約為 12 個禮拜。

註：第一期的臨床試驗(Phase I clinical trial)是安全性測試，通常和治療效果無關。

施藥的療程約為六個小時，除了藥物治療之外還有一些心理上的支持，像是幫助志願者放鬆等等。這個療程有分成一對一的，或是六人以內的團體治療，如果是團體治療的話，會同時施藥，也就是每位志願者都會有一位專人施藥，會有不同的人數是因為他們想知道一對一治療和團體治療是否會有不同的效果。在藥物療程之後，隔天會有臨床診斷看是否有急性的不適，之後每週也有一次的電話診斷，看是否有認知功能上或情緒上的影養。

試驗結果顯示 COMP360 在生理上沒有負面影響，除了藥物本身就會產生幻覺現象，也沒發現有認知功能上和情緒上的負面影響。另外，在治療人數上也頗彈性，可以一對一治療也可以團體治療。

要注意的是第一期的臨床安全性試驗是在健康個體上，而非在病患身上，所以不見得表示在病患身上沒有副作用，第一期的結果只表示至少在生理上沒有觀察到有負面影響。



News:

MedicalXpress / Phase 1 clinical trials for psilocybin show no adverse effects (Dec 2019)

PR Newswire / COMPASS Pathways and King's College London Announce Results From Psilocybin Study In Healthy Volunteers (Dec 2019)


Conference presentation:

J Rucker et al, Psilocybin administration to healthy participants: safety and feasibility in a placebo-controlled study. ACPN 2019