▋ALDH2 和酒精代謝
酒精在體內的代謝分成兩個步驟：
1. ADH (alcohol dehydrogenase) 把酒精(EtOH, 乙醇)代謝成乙醛(acetaldehyde)
2. ALDH2 把乙醛降解成醋酸(acetate)
帶有 ALDH2*2 這個基因變異的人，它的 ALDH2 效能比較低，無法快速把有毒的乙醛轉變的醋酸，導致乙醛待在體內的時間較長，因此這類人喝酒不只宿醉會比較嚴重，也會影響健康，罹癌的風險較高外，心臟疾病的風險也可能增加高達 48%。
誰帶有這個基因變異？
大多數人都沒有這個變異，除了東亞，大概三人中就有一人帶有這個基因變異，全球大約有 8%。
▋ALDH2 和冠狀動脈疾病
ALDH2 變異也被認為和冠狀動脈疾病(coronary artery disease, CAD)有關，之前有研究顯示帶有 ALDH2*2 變異的人有心臟和冠狀動脈相關疾病的風險比較高，只是其中的連結並不清楚。
史丹佛醫學院的研究團隊想了解其中的關聯，於是分析了日本和英國 Biobank GWAS (genome-wide association study) 中冠狀動脈疾病的患者資料，和健康個體作比較，分析結果顯示東亞人帶有的 ALDH2*2 變異的確和冠狀動脈疾病相關，臨床上的評估也顯示帶有 ALDH2 變異的個體在小酌之後有血管舒張(vasodilation)的問題，就算只喝一杯就會嚴重影響血管舒張，沒有這個變異的人就沒這個問題。
他們測量了有變異和沒基因變異的人在喝酒後的血管舒張情況，發現正常人在喝酒後血管正常擴張，但是帶有基因變異的人在小酌之後 RHI (reactive hyperemia index) 指數較低，也就是血管舒張異常，其內皮細胞的功能較低(endothelial cells)，而內皮細胞失常是心臟疾病和冠狀動脈疾病的致病因子之一。
▍ALDH2 變異的內皮細胞功能異常
接著，他們把帶有 ALDH2*2 變異個體的幹細胞去誘導成內皮細胞後做體外實驗，發現這些內皮細胞有幾個特徵：
- 4-HNE 和 ROS 比較高，也就是較高的氧化壓力(oxidative stress)
- 發炎(inflammation)程度較高
- 幫助放鬆血管的一氧化氮(nitric oxide)較少
除此之外，這些基因變異也會導致心血管無法有效生長，當心臟病發後，需要血管生長時，這些人就無法長出新血管。
不過，當他們用 CRISPR 修正了 ALDH2*2 變異，使 ALDH2 功能恢復後，內皮細胞的功能也恢復了，可以觀察到 ROS 降低，NO 生產上升，新血管的生長也改善了。
🍺 酒精的影響
帶有 ALDH2*2 變異的細胞，在酒精加入後，會使情況加劇：
- 內皮細胞產生更多 ROS → 氧化壓力(oxidative stress)
- 發炎反應較大
- 產生的 NO 較低
這三項都會造成上皮細胞的損害，而酒精會使其功能失常更嚴重，包括產生的 ROS 更多，NO 更少，血管增生功能更弱。
▍糖尿病藥物 SGLT2 抑制劑(SGLT2i)可改善內皮功能
研究團隊透過 in silico 分子搜尋來尋找可能彌補 ALDH2 缺失的藥物，發現糖尿病藥物 SGLT2 抑制劑(SGLT2i)，包括 empagliflozin, canagliflozin, dapagliflozin 都可以使帶有 ALDH2*2 變異的內皮細胞減少 ROS 產生，並增加 NO，而其中 empagliflozin 的效果最好。
在基改的 ALDH2*2 老鼠模型身上，empagliflozin 也可以緩和變異造成的內皮功能失常。
帶有一個 ALDH2*2 變異的老鼠跟人類一樣有血管舒張的問題，酒精也會加劇這個情況，包括血管壁厚度增加等等，而 empagliflozin 則恢復了其血管功能，血管壁厚度減少了約 14.5%，在帶有 ALDH2*2 變異的糖尿病老鼠模型上也顯示同樣的效果。
▍Empagliflozin 的作用機制
Empagliflozin 不是直接作用在 ALDH2，而是在鈉離子通道 NHE-1 (Na+/H+-exchanger 1)，而 NHE-1 會促使 ROS 產生。
Empagliflozin 的作用機制為：
- 抑制 NHE-1 和細胞內的鈉離子濃度，進而降低 ROS。
- 加強 AKT 的活動，啟動 eNOS (endotelial NO synthase) 途徑，促進 NO 的產生。
透過這兩個途徑，進而緩和 ALDH2*2 變異造成的內皮功能失常。
不過，empagliflozin 是作用在酒精代謝的下游機制，所以帶有變異的人喝酒後臉還是會紅，而臉紅是因為組織氨(histamine)的釋放。
帶有這個基因變異的人，如果有固定喝酒習慣的話，得到心臟病的風險是沒有這個變異的人的四倍。
▍不負責結論
有這個基因變異的人最好少喝酒 😢
▍備注
Empagliflozin 的原廠藥是 Boehringer Ingelheim 的恩排糖(Jardiance)。
不過，糖尿病患者如果血糖沒控制好的話，不建議喝酒，會影響藥效，也可能會加重藥的副作用。
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Article:
Diabetes drug may reduce coronary artery disease in those with 'Asian glow'
NHS | Common questions about empagliflozin
Publications:
H Guo, X Yu, Y Liu et al. SGLT2 inhibitor ameliorates endothelial dysfunction associated with the common ALDH2 alcohol flushing variant. Sci Trans Med (2023) DOI: 10.1126/scitranslmed.abp9952
