幫你找回因為睡眠不足失去的記憶

睡眠不足(sleep deprivation)是當今社會中的一個普遍問題，睡眠不足會導致逆行性失憶症(retrograde amnesia)，也就是記不得之前發生過的事，你可能曾發生過，太累的時候會忘了上個禮拜做了什麼，我還滿常發生連兩天前的事情都記不得，像是有時候會連昨天晚上做了什麼都想不起來。不過，因為睡眠不足太疲倦而遺忘的記憶並沒有從大腦中消失，而是被以一個很難被存取的方式儲存。相較於逆行性失憶症，順行性失憶症(anterograde amnesia)則是無法產生新的記憶，導致難以學習新事物。

之前有研究顯示，其實逆行性失憶症中失去的記憶並沒有從大腦中消失，而是被以一個很難被存取的方式儲存。

假設你的大腦是個台電腦，當你在學習的時候可能會發生幾種情況：

1. 學到的資訊儲存失敗，完全沒學進去。
2. 學到的資訊順利存進大腦，而且要用的時候可以順利把資料打開來用。
3. 學到的資訊順利存進大腦，但是不知道存到哪了，以至於要用的時候找不到，也就是睡眠不足時的情況。

2015 年的時候，分子神經科學家 Tomás Ryan 正在 MIT 利根川進(1987 諾貝爾生醫獎得主)的實驗室當鴨，發現茴香黴素(anisomycin)，一種蛋白質合成抑制劑，可以通過干擾海馬迴(hippocampus)中新的突觸連接來阻礙記憶的形成。當你在學新東西，或當你在記憶新東西的時候，某些神經元會被啟動，這時候記憶會被記錄在這些神經元中，稱為記憶痕跡(memory engram)。當你睡眠不足、很疲倦的時候，可能會想不起這些你學過的東西，但學習的記憶並沒有消失，仍然存在這些神經元中。科學家們發現，如果刺激這些在學習時活化的神經元，就可以召回記憶。

海馬迴中齒狀迴(dentate gyrus)被認為負責空間記憶和工作記憶(working memory)等等，齒狀迴新生的神經元會逐漸融入海馬迴的神經迴路，在整合的過程中形成的新連接可能消除現有的連接，而清除原本的記憶。之前有老鼠實驗顯示，嬰兒時期齒狀迴的神經細胞大量生長會加速嬰兒記憶的遺忘，為嬰兒失憶症(infantile amnesia)，但如果活化當時形成的記憶痕跡，便可以在成年時期恢復幼時記憶。

荷蘭格羅寧根大學(University of Groningen)的神經學家 Robert Havekes 表示，每個人都知道睡眠不足會導致大腦出問題，但他想知道是否有可能幫大腦召回記憶。

Havekes 和他的同事們利用病毒把感光蛋白(channelrhodopsin-2, ChR2)送進老鼠大腦裡的齒狀迴，當神經元被活化的時候就會表現感光蛋白，活化過的神經元就會被感光蛋白標記。當這些老鼠被餵食抗生素去氧羥四環素(doxycycline)時，該藥物會結合並阻止神經元表現感光蛋白(channelrhodopsin)於細胞膜上，進而使細胞無法對藍光有所反應。因此，當研究人員想要標記參與特定學習事件的神經元時，他們只需在訓練前將去氧羥四環素從老鼠飲食中移除，這樣在訓練期間被活化的神經元就可以表現感光蛋白。藉此，研究人員可以觀察到當老鼠在學習時，哪些神經元對光有反應，表示這些神經元在學習時被活化，之後就可以用光再度活化這些神經元，使老鼠回想起該次的學習。

研究人員讓這些老鼠進行了物體位置任務：先是訓練階段，將動物放入放有不同物體的競技場中讓牠們探索環境；之後讓老鼠離開競技場，讓牠們可以進入記憶形成階段(memory consolidation)。接著，研究人員將其中一個物體移動到新位置後，再讓老鼠重新回到競技場。天性好奇的老鼠會對移動過的物體進行更長時間的探索，為記憶檢索階段(memory retrieval)，表示牠們正在檢索訓練時期的記憶，然後和當前的景觀做比較後，成功察覺到場景的變化。



在這個實驗中，有些老鼠在三個階段之間有休息，有些則讓牠們睡眠不足。他們發現，睡眠不足確實影響了老鼠的記憶力。在記憶檢索階段，睡眠不足的老鼠探索所有物體的程度相同，似乎沒發現有物體的位置變了，意味著老鼠不記得先前的位置。神奇的是如果先用光刺激這些老鼠，五分鐘後再讓他們進入競技場的話，牠們就會發現東西的位置被改變了。後續實驗顯示，正是特定的記憶痕跡被活化，才使老鼠能夠回憶起之前忘了的空間記憶。

雖然由老鼠實驗知道用光活化標有記憶痕跡的神經元可以喚回記憶，但卻無法應用在人類身上，因此 Havekes 想找其他可以活化記憶痕跡的方法，然後他想到了 roflumilast (商品名 Daxas® 迪開舒)，是一種治療哮喘的藥物，為 PDE4 inhibitor。此藥已被證明可以增強老鼠腦部突觸連接(synaptic connections)的形成，記憶的形成需要突觸連接，而睡眠不足會破壞這些連接。他們讓老鼠在物體位置訓練後歷經一天或五天的睡眠不足，然後在測試前五分鐘爲牠們注射 roflumilast，結果同樣能喚回記憶。

雖然光和藥物可以喚回記憶，但並不持久。研究人員在老鼠訓練後先讓牠們睡眠不足個三天，然後用光或藥物換回記憶，但是老鼠兩天後就忘了曾被喚起的記憶。不過，如果先用光刺激，三個小時後又給藥，雙管齊下的話，兩天後被喚起的記憶就還在，不需要再用光和藥物喚起，表示記憶被長期保留。研究團隊認為，這是因為當光重新活化記憶痕跡時，藥物的加入確保了神經元具有儲存該記憶所需的可塑性。

記憶痕跡前輩 Ryan 表示，這個研究再度證明了記憶痕跡會被保留，不過人類大腦比老鼠的複雜很多，很難區分目標痕跡與其他痕跡，藥物傳遞效果也不一定很好，因此在開發治療記憶喪失方法上，還有很長的路要走。

Ps. PDE4 inhibitor 的用處真多，可以用來治療酒精成癮，又可以用來恢復記憶。



Article:

The Scientist Magazine / Asthma Drug Helps Mice Retrieve Memories "Lost" to Sleep Deprivation


Paper:

YG Bolsius, PRA Heckman et al. Recovering object-location memories after sleep deprivation-induced amnesia. Current Biology (2022)

小心囉！研究發現美甲光療機可能會致癌

有水水們愛做凝膠美甲嗎？我看到這篇新聞的時候想說為什麼做個指甲需要用到 UV light，指甲油不就吹一吹就乾了嗎？孤狗了一下才知道原來 gel manicures 是凝膠美甲，之前也叫光療指甲，這就有好像聽過了。

加州大學聖地牙哥分校(UCSD)最近有篇研究顯示，用於照乾美甲凝膠的光療機，也就是美甲燈，可能會致癌 [2]。

美甲光療機

光療機是美甲沙龍的常見設備，目前常用的有兩種：UV 或 LED (light emitting diode)。UV 的話通常是用 300-410 nm，peak emission 為 375 nm。LED 的波長則通常是 375-425 nm，peak emission 為 385 nm。根據 Industry Statistics 的報告，2010-2011 年之間，有 87% 的美甲沙龍使用 UV 光療機。[1]


根據論文資料，他們用的光療機是 MelodySusie 54-W UV nail drying machine，產品資訊上寫該型號用的是 UVA (365 nm - 395 nm)。

該研究的主持人，也是 UCSD 的生物工程教授 Alexandrov 會想要研究美甲燈是因為某天他去看牙醫，邊等醫生叫他邊翻雜誌的時候，看到雜誌中有篇文章說有一位年輕選美小姐的手指被診斷出一種罕見的皮膚癌。他覺得很奇怪，就開始研究相關報告，然後注意到醫學報告中有很多經常接受凝膠美甲(像選美選手和美容師)的人手指出現罕見癌症的案例，表示凝膠美甲可能是引起這種類型癌症的原因。

美甲燈照射使細胞死亡

研究團隊使用三種不同的細胞株測試，包括成年人皮膚角質細胞(keratinocytes)、人類皮膚纖維母細胞(foreskin fibroblasts)和小鼠胚胎纖維母細胞(embryonic fibroblasts)[2]。他們將這三種細胞暴露於兩種不同條件下：急性暴露和慢性暴露於 UV light。急性暴露是用美甲燈照射細胞 20 分鐘，然後讓細胞休息一個小時，讓它們自我修復，恢復穩定狀態，休息完後再進行另外一次 20 分鐘的照射。

慢性暴露則是每天用美甲燈照射細胞 20 分鐘，然後照三天。結果他們在兩種情況下都觀察到細胞死亡、損傷和 DNA 突變，一次 20 分鐘的照射就會導致 20% 至 30% 的細胞死亡，而連續三次 20 分鐘的照射則會導致 65% 至 70% 的細胞死亡。紫外線照射也會導致細胞的粒線體和 DNA 損傷，使其出現與人類皮膚癌相似的突變模式。另外，細胞中的活性氧類(reactive oxygen species, ROS)也升高了，而活性氧類會導致 DNA 損傷和突變，以及粒線體功能障礙。基因分析也顯示，經照射的體細胞突變率較高，突變模式也普遍存在於黑色素瘤患者中。

本篇研究的第一作者表示，他本來很愛做凝膠美甲的，結果看到研究結果就不敢做了。😂



Article:

UCSD Today / In Cells, UV-Emitting Nail Polish Dryers Damage DNA and Cause Mutations


Paper:

1. M. Zhivagui, A. Hoda, N. Valenzuela et al. DNA damage and somatic mutations in mammalian cells after irradiation with a nail polish dryer. Nat Commun (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-35876-8

2. A Słabicka-Jakubczyk, M Lewandowski, P Pastuszak et al. Influence of UV nail lamps radiation on human keratinocytes viability. Sci Rep (2023) DOI: >10.1038/s41598-023-49814-7

迷幻藥和血清素如何影響心情

自 1960 年代以來，憂鬱症都被認為是因為神經傳導物質血清素(serotonin)的訊息傳導有問題造成的，但卻沒有直接證據可以證明這一個理論。撇除這個不談，目前治療憂鬱症的藥物都是用來增加細胞外的血清素，例如 5-hydroxytryptamine (5-HT)，但是只有約五成的憂鬱症患者對藥物有反應，少於三成的患者痊癒。

去年年底有篇研究是由影像研究機構 Invicro 和多所大學合作，利用 PET (positron emission tomography)和放射性配位物(radioligand) [11C]Cimbi-36 去觀察藥物對神經元釋放出血清素多寡的影響，並比較了十七位憂鬱症患者和二十位健康個體，這十七位憂鬱症患者皆沒使用抗憂鬱藥物，其中十一位從沒接受過憂鬱症治療。血清素的受體是 5-HT2A (serotonin 2A receptor)，而 [11C]Cimbi-36 是 5-HT2A 的活化劑(agonist)。他們用 PET 去測量參與者額葉皮層(frontal cortex)裡 5-HT2A 受體的可用性，在未用藥的情況下，兩組並沒有差別。之後兩組皆先接受了一劑的安非他命(d-amphetamine)來增加神經元外的 5-HT 濃度，並且和 5-HT2A 受體相互作用，減少和 [11C]Cimbi-36 的結合。施藥三個小時後，再腦部掃描一次，結果發現健康個體的 5-HT2A 受體可用性顯著減少，表示血清素增加了，並且和 5-HT2A 受體結合。而憂鬱症患者則沒有顯著下降，表示神經元釋出的血清素很少。他們發現憂鬱症的嚴重程度和釋放血清素的缺失程度沒有關係，由於患者皆沒使用抗憂鬱症藥物，低血清素的釋放是憂鬱症的一個徵狀。

這個研究證明了血清素和心情，以及憂鬱症的關聯。但是，作用在 5HT2A 受體的並不只有血清素，還有迷幻藥。近來也有越來越多研究想用迷幻藥，例如迷幻蘑菇之類的來治療憂鬱症，但是為什麼同樣作用在 5HT2A 受體上，迷幻藥可以讓人迷幻，但腦內天然的血清素卻不能？

相關文章：用迷幻蘑菇的 psilocybin 治療的安全性

最近美國加州大學 UC Davis 的研究團隊找到了原因。

雖說大腦的神經元(neuron)表面散佈著 5-HT2ARs，但神經細胞內也有 5-HT2ARs，而作用在這些細胞內的 5-HT2ARs 的並不是血清素，而是另一個分子 N,N-dimethyltryptamine (DMT)。之前有些研究顯示，在動物實驗中，這些迷幻藥作用在 5-HT2ARs 後有促進神經生長、神經可塑性的作用。

研究團隊做了一連串的實驗，確認了迷幻藥是作用在細胞內的 5-HT2ARs：

1. 迷幻藥和細胞外 5HT2ARs 結合(binding)的強度和 neuroplasticity (神經可塑性) 沒有正相關，也就是結合越強並沒有讓神經可塑性更強。

2. 改變了 DMT 和 psilocin 的結構(變成 TMT, psilocybin)使它們無法通過細胞膜而進入細胞後，促進神經生長的效用就消失了。但是當他們用 electroporation 在細胞膜上穿孔，使改變結構後的迷幻藥可以進入細胞後，TMT 和 psilocybin 就跟原本的 DMT 和 psilocin 有相同的神經可塑性效用了。

3. Ketanserin 會和 5-HT2ARs 結合使迷幻藥無法作用在 5-HT2ARs 上面，進而抑制其效用。Methylated ketanserin 因無法穿過細胞膜而無法抑制迷幻藥的作用，雖然它仍然可以和細胞外的 5-HT2ARs 結合，但在細胞被穿孔後，它又可以抑制迷幻藥的效用了。

4. 當他們基改腎細胞使其大量表達 5HT2ARs 後，methylated ketanserin 可以使血清素無法活化 5HT2ARs，但卻無法抑制 DMT 的效用，細胞內的 5HT2ARs 仍可以被活化，顯示受體的主要活化物並非血清素。

5. 老鼠大腦內的神經元通常沒有可以運送血清素通過細胞膜的血清素轉運蛋白 serotonin transporter (SERT)， 但老鼠經過基改，其神經元表現 SERT 後使血清素的已進入後，血清素也可以使神經有可塑性。如果給這些老鼠 PCA，一種可以使細胞大量釋放血清素的物質後，老鼠的憂鬱症行為就改善了。


Figure / Functional selectivity in the 5-HT2A receptor trafficking. Serotonin Receptors in Neurobiology, Chapter 6.

他們這一連串的實驗顯示了細胞內的血清素受體才是治療憂鬱症的關鍵。



Article:

Elsevier / New support for a serotonin deficit in depression

Technology Networks / A New Mechanism of Psychedelic Action in the Brain Has Been Discovered


Publications:

D Erritzoe et al, Brain Serotonin Release Is Reduced in Patients With Depression: A [11C]Cimbi-36 Positron Emission Tomography Study With a d-Amphetamine Challenge. Biol Psychiatry (2022)

M Vargas, L Dunlap et al, Psychedelics promote neuroplasticity through the activation of intracellular 5-HT2A receptors. Science (2023)

讓你返老還童的山中因子

一直以來，老化都被認為是因為基因改變造成的，而這改變主要是基因突變，基因因爲突變而無法表現，進而造成細胞組織和器官的衰竭。不過，近幾年開始，有越來越多研究顯示，事情牟那泥甘單。有學者發現，有些突變率很高的人類和老鼠變並沒有很早就出現老化的現象，而很多老化的細胞又幾乎沒有突變，表示突變並不是造成老化的原因，於是有些人就開始懷疑起其他的原因。在一堆可能的原因中，有一個便是表觀遺傳變化(epigenetic changes)，也就是之前很受著注目的表觀遺傳學(epigenetics)。當 DNA 或是組蛋白(histones)被標記，例如 methylation 或 acetylation，就會影響基因的表現。在 1990s 年代末至 2000s 年代初，哈佛大學的 David Sinclair 實驗室發現在酵母菌或人類身上，老化都會伴隨著表觀遺傳變化，但都無法確認兩者之間的關係，直到今年這篇研究。

Sinclair 和他的研究團隊們認為生物會老化是因為不停地喪失表觀遺傳標記(epigenetic marks)，在細胞不停地修復 DNA 的過程中，這些標記被降解了。為了測試這個理論是不是對的，他們基因改造了老鼠，使切割 DNA 的 I-PpoI (endonuclease) 表現可以被泰莫西芬(tamoxifen, TAM)控制，他們稱這株老鼠為 ICE (inducible changes to the epigenome)。當 ICE 老鼠被給予泰莫西芬的時候，就會啟動 I-PpoI，使它切割染色體，造成大量的斷口(DSB, doouble strand break)，模擬細胞每天可能會遭遇的事，例如被陽光照射或是化學物質對 DNA 造成的損害，然後這些斷口又被細胞內的 Sirtuins 機制修復，在不斷的切割修復後，隨之而來的就是 DNA methylation 被改變了，他們認爲這就是是造成老化的主因。

Sirtuins 屬於第三類 HDAC (histone deacetylases)，廣泛存在於生物中，從細菌到人類，在細胞代謝、DNA 修復與延緩老化中扮演著重要的角色。Sirtuins 在細胞內主要負責修復 DNA 損傷，以及將 DNA 緊密捆綁起來，確保該關閉的基因保持靜默、該開啟的基因正常運作，即維持表觀遺傳的穩定性。

隨著我們年齡增長，生活中的各種壓力會讓細胞累積越來越多的 DNA 損傷，這迫使 Sirtuins 必須不斷離開原本負責監控基因靜默的崗位，趕去修補這些 DNA 裂痕。修復完成後，部分因子未能精確回到原位，導致表觀遺傳景觀隨時間平滑化或侵蝕。除此之外，隨著老化，Sirtuins 運作所需的 NAD+ 濃度會大幅下降，降幅最高可達 50%。因為 NAD+ 的減少，加上 Sirtuins 在修復 DNA 與維持基因靜默這兩個任務之間疲於奔命，最終導致表觀遺傳系統失去控制。原本應該被緊緊封閉的基因鬆開並被錯誤地開啟，這引發了身體各方面機能衰退的骨牌效應。

在不影響 NAD+ 的情況下，只要使 DNA 被切割，在年輕老鼠體內製造 DSB 來轉移 Sirtuins 的注意力，使它們停下調節基因表現得的工作去幫助修復，結束後然後再回到原來的工作位置。但時間久了以後，Sirtuins 被這些大量的切割分心了，它們修復了 DNA 後並沒有回去，於是這些用來調節表現的標記就漸漸消失了，例如很多原本標記 DNA 的 methyl group 不見了，這樣下來，短短三週的干擾就足以讓小鼠的衰老速度加快 50%。平常老鼠的壽命大概兩年半，相較於要兩年左右才老化的老鼠，ICE 老鼠在六個月之後就出現老化現象，包括掉毛和掉色，表示他們的理論是對，控制老化的是這些標記。

不過呢，這一切似乎是可以被恢復的。

還記得因為 iPSC 研究而獲得諾貝爾獎的日本京都大學教授山中伸彌嗎？他發現四個 transcription factors (Oct3/4, Sox2, Klf4, c-Myc) 可以把分化後的細胞重新設定(reprogram)，使它變回多能性幹細胞。這四個 TFs 又被稱為山中因子。



相關文章：山中伸彌的 iPS cells

在山中伸彌得到諾貝爾獎的十年之後，美國聖地牙哥的生技公司 Rejuvenate Bio 和 Sinclair 團隊利用山中因子讓老鼠返老還童。

之前已有研究發現，表現山中因子的基改老鼠在成年的時候有出現返老還童的現象。

Sinclair 團隊的這篇研究除了確認老化是因為表觀遺傳標記喪失而造成的之外，他們還想知道這些標記是否可以恢復，便利用 AAV 運送其中三個因子(OCT4, SOX2 和 KLF4，合稱為 OSK)送進老鼠體內，結果的確有些標記被恢復了，ICE 老鼠的器官和組織又回到年輕的狀態惹。不過，OSK 是怎麼做到的？他們目前還不清楚，可能是帶著染色體坐了時光機回去了吧！（誤）

以前曾和 Sinclair 團隊合作過的 Rejuvenate Bio 則想進一步了解是否未來可以應用在人類身上，也是利用 AAV 運送 OSK 進老年老鼠(124 週老)體內，結果這些老鼠又多活了十八個禮拜，相較之下控制組只多活了九個禮拜。雖然有些研究顯示山中因子可能會致癌，但公司表示他們未發現有什麼不良副作用。


Articles:

Science / Two research teams reverse signs of aging in mice (2023)

Harvard Medical School / Loss of Epigenetic Information Can Drive Aging, Restoration Can Reverse It


Publication:

J Yang et al, Loss of epigenetic information as a cause of mammalian aging. Cell (2023)

CC Macip et al, Gene Therapy Mediated Partial Reprogramming Extends Lifespan and Reverses Age-Related Changes in Aged Mice. bioRxiv (2023)

為什麼劇烈運動後會沒食慾？原來是因為～

大家都知道運動有益健康，除了可以增加心肺功能，還可以控制血糖和減肥，到底為什麼運會有這些功效呢？這些看起來和身體的代謝功能有關，運動改變了什麼讓身體變得健康？想要知道答案，就要先比較一下運動前後的差異，看看運動後體內增加或減少了什麼有益於身體健康的東西。

劇烈運動後會產生 Lac-Phe

Baylor College of Medicine 和史丹佛醫學院的研究團隊讓老鼠跑跑步機，跑到牠們累爆後檢測他們血液，然後和跑步前比較，經過分析，的確發現了一些差別，例如已經知道的乳酸(lactate)，就是會讓你運動後幾肉酸痛的那個乳酸外，還有 fumarate，都會在運動後大量增加。不過讓他們驚訝的不是這兩個，而是 Lac-Phe (N-lactoyl-phenylalanine)，一個不在他們預期會出現在名單上的分子，卻橫掃所有代謝物名單。跑到虛脫的老鼠血液中的 Lac-Phe 在運動後大量增加，然後在一個小時後降回基線。Lac-Phe 是乳酸和氨基酸 phenylalanine (Phe) 結合後的代謝物。另外，他們也分析了賽馬比賽前和賽後的血液，發現牠們同樣有賽後血液中 Lac-Phe 大量增加的情形。

Lac-Phe 會降低食慾

其實之前就有研究發現 Lac-Phe 和運動的關係，只不過那時對這個分子的功能一無所知，這次研究團隊發現 Lac-Phe 是因為一個叫 CNDP2 (cytosolic nonspecific dipeptidase 2)的酵素所造成的，Lac-Phe 主要產生在有表現 CNDP2 的細胞，包括巨噬細胞(macrophages)、單核細胞(monocytes)，以及一些其他的免疫細胞外，還有各個器官的表皮細胞，並不像 lactate 主要在肌肉。研究團隊認為它和調節體內能量平衡有關，他們決定在吃了過多高脂料理而肥胖(diet-induced obese, DIO)的老鼠體內打入高劑量的 Lac-Phe，發現老鼠有效率的在一個小時後代謝掉 Lac-Phe，而且在之後的十二個小時內，這些平常愛吃的老鼠也對食物也興致缺缺，比平常少吃了一半，但牠們的運動或能量消耗並不受影響。不過，Lac-Phe 降低食慾的現象只出現在愛吃垃圾食物的老鼠身上，健康飲食的瘦子鼠不受 Lac-Phe 的影響，照吃。

接著，研究團隊連續幫老鼠打了十天的 Lac-Phe，在什麼都不做的情況下，結果老鼠的進食量和體重都降低了，葡萄糖和脂肪的平衡也改善了，難道這就是大家都夢寐以求的，不用運動也可以減肥嗎？（哦不，別忘了你喪失了食慾而少吃了很多垃圾食物。）另外，他們也發現缺少 CNDP2 酵素的老鼠，也就是無法產生 Lac-Phe 的老鼠，在經歷了四十天的高脂料理和激烈運動後，除了食慾比較大，脂肪和體重也增加了，比同樣吃高脂料理的正常老鼠體重多了 13%。

除了老鼠和賽馬外，研究團隊也想知道人類是否也是，這才是重點啊！他們分析了兩組人類實驗參與者，第一組的 36 位都是跑步，他們血液中的 Lac-Phe 在運動後是第三高，而其乳酸含量在運動結束時達到高峰，在一小時內恢復到基線。第二組的八人則測試了三種不同的運動，在比較過運動類型後，發現不同的運動方式會導致循環的 Lac-Phe 變化量不同，而這些變化與血液乳酸濃度相關。衝刺訓練(sprint training)，也就是間歇訓練 HIIT (High-intensity interval training)，引起的血液 Lac-Phe 上升最為明顯，是最高的。而且，在運動後3個小時，他們血液中的 Lac-Phe 仍高於基線。

我第一次聽到 HIIT 是研究所時我們的 lab tech 跟我說的，當菸酒生時因為很鬱悶，就會想要去運動（菸酒生的生活真的很鬱悶，不是斜槓變廚神，就是需要運動發洩一下），尤其實在等 WB 的時候，那時我們 lab tech 就建議我可以試 HIIT，就是快速衝刺 30 秒，用你最快的速度去跑，然後慢走休息一分鐘，再次衝刺 30 秒後慢走休息一分鐘，這樣重複十五到二十分鐘，可以有效消耗卡路里。

好，扯遠了。

其次是阻力訓練(resistance training)，也就是肌力訓練，包括啞鈴、深蹲(squats)、伏地挺身和彈力帶等等。第三高則是耐力訓練(endurance training)，也就是有氧運動，包括游泳、騎腳踏車、慢跑等等。

泛科學：阻力訓練有哪些好處與種類？

通常會以為，運動過後會很餓，然後狂吃，或是心裡覺得自己很努力，需要犒賞自己一下，這是回饋的神經迴路讓你吃的。但其實不然，原因是生體製造了大量的 Lac-Phe 抑制了你的食慾，而這是另一條神經迴路阻止你吃。

如果你運動後會狂吃，表示你運動的不夠，製造的 Lac-Phe 不夠多，如果你想減肥的話，請再加油！

哦，有趣的是激烈運動後沒食慾這個現象主要出現在男性身上，在女性身上則不一定，而實驗老鼠主要都是用公的。

這一新發現提高了我們對運動和飢餓之間相互作用的生理過程的理解，並有可能開發新的治療機會，有效地捕捉運動對人類健康的心血管代謝益處。

這是這篇研究的意外收穫。不過，為什麼 Lac-Phe 會影響食慾？科學家們也要再加油，記得要加入母鼠比較一下。



Articles:

Technology Networks / Appetite-Suppressing Molecule Could Be Why You Don’t Feel Hungry After a Hard Workout

GEN News / Exercise-Induced Metabolite that Reduces Food Intake Identified



Papers:

VL Li, Y He, K Contrepois et al. An exercise-inducible metabolite that suppresses feeding and obesity. Nature (2022)

生酮飲食會重新設定你的免疫細胞

你還在生酮飲食嗎？

前幾年很流行生酮飲食(keto diet)來減肥，是一種以高飽和脂肪為主的飲食，這篇研究顯示雖然高脂飲食雖然可以重組老鼠的免疫系統，使其能夠更好地抵抗感染，但同時更容易遭受系統性發炎，包括敗血症(sepsis)。這篇研究的作者之前也做過類似實驗，在之前的研究裡是測試高脂肪和高醣飲食，發現老鼠比正常飲食的老鼠更容易有敗血症，而且死亡率也比較高。



在這篇研究裡，作者們特別關注常在動物脂肪和乳製品裡出現的 palmitic acid (棕櫚酸)。他們發現進行生酮飲食的老鼠血液內會有棕櫚酸，而且正常飲食的老鼠被注射棕櫚酸的話，也會變得容易得到敗血症。他們注意到不管是吃西方飲食、生酮飲食還是高棕櫚酸飲食的老鼠，體內都有大量的發炎細胞激素(inflammatory cytokines)，會在敗血症時引起發燒和全身性發炎，表示棕櫚酸會透過發炎影響免疫系統。

哺乳動物的免疫系統有兩個主要的組成部分：短期的天然免疫系統(innate immunity)和長期的適應性免疫系統(adaptive immunity)。

生物學家最近發現，天然免疫系統也可以保存記憶，儘管它的細胞只存在血液中一個星期到一個月。天然免疫系統的記憶來自於改變骨髓中產生免疫細胞的幹細胞，被稱為訓練免疫(trained immunity)的反應。

這項研究中，計畫主持人 Napier 及其同事發現，棕櫚酸可以誘發經過訓練的免疫系統。這種脂肪酸可以重組骨髓中的幹細胞，使它們生產更多免疫細胞。也就是說，當天然免疫系統遇到第二次發炎刺激時，它的反應會強得多，在有敗血症的情況下，會增加死亡風險。

Napier 和他的同事也發現，另一種脂肪可能能抵消棕櫚酸的有害效果。橄欖油等多數植物油中含有的油酸(oleic acid)是一種不飽和脂肪，它可以阻止神經醯胺(ceramide)的合成，神經醯胺是一種脂肪物質，可以在細胞中產生壓力反應(stress response)，可能引起導致敗血症的過度發炎反應。當他們餵食小鼠兩週生酮飲食後，在最後三天給牠們油酸，老鼠便不再容易產生敗血症。

Napier 表示：「如果你正在遵循高乳製品和紅肉的生酮飲食，你將會摄取非常高的棕櫚酸。如果不透過來自橄欖油等的多不飽和脂肪物來抵消，那麼就比較容易得到敗血症。」他強調，這項研究不表示生酮飲食有任何缺點。「同樣地，如果你食用大量棕櫚酸，你也有可能在全球大流行疫情期間幫助自己抵抗疾病。」



Article:

Portland State University | Portland State study finds diet high in saturated fat can reprogram immune cells in mice


Publication:

AL Seufert, JW Hickman et al. Enriched dietary saturated fatty acids induce trained immunity via ceramide production that enhances severity of endotoxemia and clearance of infection. eLife (2022)

抗憂鬱症藥物讓人失去情緒

根據美國 CDC 2015-2018 年的問卷，有 17.7% 的女性和 8.4% 的男性表示他們在過去 30 天內有服用抗憂鬱藥物，使用人口隨年齡增加，比例最高的為六十歲以上的女性，有 24.3% 表示有用抗憂鬱藥物。有接受高等教育的使用抗憂鬱藥物的比例比中學畢業的要高，有接受大學教育的有 14.3% 使用抗憂鬱藥物，只接受過中學教育的則是 11.5%。另外，從 2009-2010 年到 2017-2018 年間，使用抗憂鬱藥物的女性有增加，但男性沒有。



最廣泛被使用的抗憂鬱藥物是 SSRIs，作用是增加突觸間隙(synaptic cleft)中的血清素，不過它的副作用是變得沒有情緒，有約 40%-60% 的患者表示他們很少感覺到快樂，至少比以前少。雖說 SSRIs 以長期來說效果算是不錯，不過大部分對此藥的研究都是以短期為主。英國劍橋大學和丹麥的哥本阿根大學想知道 SSRIs 到底會產生麼影響，於是做了一個小型的臨床試驗，人數只有 66 位健康個體，讓他們使用利普能(Lexapro, escitalopram)幾個禮拜，看對認知功能是否有影響。



這個臨床是採雙盲，在 21 天的試驗裡，32 位參與者服用利普能，34 位則是服用安慰劑。結束之後讓他們田自我評量的問卷，然後做一些學習、執行和決定等等的測試，看藥物是否對這些方面有影響。他們發現在記憶力和注意力方面，還有大部分的情緒功能上，並沒有顯著的影響。不過，值得注意的是立普能組的 reinforcement learning 比安慰劑組要低，也就是說他們從行動和環境中學習的能力降低了。研究團隊給試驗者兩種刺激，讓他們選要刺激 A 或刺激 B。選擇 A 的人在五次機會中會有四次得到獎勵，但是選擇 B 的人五次中只有一次會得到獎勵，多試幾次後，試驗者就會學到選擇 A 比較容易中獎。實驗結果發現，立普能組學到「哪種選擇會比較常中獎」的能力降低了。另外，在問卷的回應中，服用立普能的參與者表示他們在啪啪啪的時候，很難達到高潮，這也是另一個常見的副作用。

劍橋大學的教授，同時也是研究作者 Barbara Sahakian 表示，SSRIs 的抗憂鬱作用是拿掉沮喪憂鬱的情緒，讓人不再感到痛苦，但不幸的是它同時也拿掉愉悅的情緒，讓人失去快樂的感覺。



Articles:

University of Cambridge / Scientists explain emotional ‘blunting’ caused by common antidepressants

US CDC / Antidepressant Use Among Adults: United States, 2015-2018


Publication:

Langley C et al. Chronic escitalopram in healthy volunteers has specific effects on reinforcement sensitivity: a double-blind, placebo-controlled semi-randomized study. Neuropsychopharmacol (2023)