免疫系統除了較為人知的白血球，例如巨噬細胞(macrophae)等等，還有抗體外，另外就是 T 細胞和製造抗體的 B 細胞。最近有幾篇研究是關於感染新冠病毒後，體內的 T 細胞反應，發現康復患者體內除了有抗 Spike protein 的抗體外，同時也都有能夠辨識新冠病毒的 CD4+ (helper) T cells，並且有強烈反應。也有研究顯示，未感染過新冠病毒的患者的血液檢體裡，也含有可辨識新冠病毒的 helper T cells。
至於輕症或無症狀患者呢？輕症或無症狀患者的體內不見得測得到抗體，不過最近瑞典的 Karolinska Institute 的研究團隊發現，輕症及無症狀患者體內有對抗新冠病毒的 T cells，即便他們體內沒有產生足夠、可被檢測到的抗體量。
這篇研究先比較了重症患者、康復後的輕症或無症狀患者，還有健康個體的血液，發現其 CD4+ T cells 裡的 CD38 和 PD-1，以及 CD8+ T cells 裡的 CD38 和 CTLA-4 等等的表現有明顯的區別，重症患者的 CD38 和 PD-1 表現比健康個體要高。普遍來說，患者早期的 CD8+ T cells 會有 CD38 和 PD-1 表現增加的現象，而康復患者則是偏向 CCR7+ 的表現增加。他們利用這些差別，分析了今年五月中院內的五個不同族群、兩百位多位個體的 memory T cells，包括在疫情發生前或發生中的健康個體、輕重症和無症狀的康復患者，和康復患者一起住的家庭成員。
跟之前的研究一樣，疫情爆發前的健康個體血液裡有可辨識新冠病毒 membrane protein 和 spike protein 的 T cells，但是對 nucleocapsid 沒有反應，而康復患者則對這三個病毒蛋白都有反應。令人覺訝異的是輕症和無症狀患者，以及在疫情期間捐血的健康個體的血液裡，皆有對這三個病毒蛋白都有反應的 T cells。另外，CD4+ T cells 的反應比 CD8+ T cells 強烈。最後，他們比較了這五個族群體內抗體和 T cells 的關係，發現有些人的抗體檢驗為陰性，但是卻帶有對抗 nucleocapsid, membrane protein 和 spike protein 的 CD4+ 和 CD8+ T cells。帶有對新冠病毒有強烈 T cell responses 的人口中，除了患者家屬、輕症及無症狀患者外，還有在疫情期間的健康患者，帶有抗病毒 T cells 的人數是帶有抗體人數的兩倍之多，表示即便用血清檢測也低估了感染人數。
有些學者擔心，輕症或無症狀患者體內的免疫反應不足以產生保護效應，因為抗體量不高，不過這個研究顯示，雖然抗體不高，但是對抗病毒的 T cells，表示已有可以對抗病毒的免疫機制。在之前 SARS 疫苗的研發中，發現疫苗雖然沒在老鼠體內產生足夠抗體，但卻可以引起 T cell responses，並且足以使老鼠免於不被 SARS 再次感染而死亡，這個現象同樣也在這個研究裡的輕症和無症狀康復患者中觀察到。也有其他研究觀察到，未感染者帶有可辨識新冠病毒的 T cells，可能是因為和其他冠狀病毒有些許的 cross-reactivity 造成的，如果是這樣的話，是不是血清低估感染人數似乎也不能確定。
相信大家都得過流感，可能覺得流感沒什麼，不過全球每年因流感重症的人口高達三百五十萬人，超過四十萬人死亡。雖說目前有疫苗，但流感病毒是 RNA 病毒，突變率高，所以每年都需要新疫苗，而且因為不知道來年病毒會突變成什麼，只能用預測的，只能做到 best match，無法做到 perfect match。
目前流感疫苗用的大多是去活性的病毒蛋白來引起免疫反應，產生大量對抗病毒的抗體。疫苗主要用的蛋白是 HA (hemagglutinin) 和 NA (neuraminidase)，位於流感病毒的表面，這兩個蛋白的基因常常突變，如果預測的不夠準的話，疫苗的效用可能就大為降低。與其每年都需要預測和更新疫苗，科學家們希望能夠研發一個萬用的 universal vaccines，一支可以對抗所有流感病毒的疫苗，近年來的策略是讓免疫系統產生各種針對流感的抗體，於是標靶蛋白須為所有流感病毒株都有、變化較少的蛋白或其片段，例如 HA 的 stalk region。
註：流感病毒的 HA 分成兩個 domains (下圖)，上面的 head domain 是基因突變較頻繁的部分，頂端是 receptor binding site，下面是 stalk domain，相較起來突變較不頻繁。
Figure / Structure and classification of influenza virus hemagglutinins (E Kirkpatrick et al, Scientific Reports 2018)
"Clinical trials have demonstrated conflicting results regarding BCG vaccine's efficacy. Meta-analytic reviews have estimated the vaccine efficacy in preventing any TB disease at approximately 51%. The protective effect of BCG vaccine against disseminated TB in the newborn is estimated to be 78%.
The duration of BCG vaccine protection is not well-established. Although generally thought to have declining protection over time, one follow up study demonstrated a protective effect for as long as 60 years. BCG vaccine will not prevent the development of active TB in individuals who are already infected with M. tuberculosis. TB disease should be considered as a possible diagnosis in any vaccinee who presents with a suggestive history, or signs or symptoms of TB, regardless of immunization history."
人類體內對抗病菌的免疫機制除了透過抗體外，還有各種免疫細胞，雖然目前關於新冠病毒的研究大多著重在抗體，但免疫 T cells 也扮演著清除病毒的重要角色。康復者到底會不會免於二次感染呢？這可能和感染後產生多少抗體、抗體維持多久，和免疫細胞反應的強度有關，感染後要能產生有效的免疫反應，才表示疫苗的研發是有意義的。最近有篇研究是關於 T cells，發現有些未受 SARS-CoV-2 感染者的體內有對抗此病毒的 T cells，很可能是因為之前感染過其他冠狀病毒產生的。
關於免疫系統裡 T cells 和 B cells 的功能，我很喜歡下面這張圖，覺得畫得很清楚。B cells 是製造抗體的，T cells 是殺死受感染的細胞，但他們兩個都要先從 APC (antigen presenting cells) 那裡取得病毒的資料，才能製造出可以辨識病毒的抗體，或是受到感染的細胞。（就像你想讓狗去找嫌疑犯，要先讓牠聞一下嫌疑犯身上的味道，然後再讓牠去搜尋一樣。）
La Jolla Institute 的研究團隊想知道病毒的哪個部分可以引發強烈的 T 細胞反應，因為這個病毒蛋白的片段可能可以用來做疫苗。他們先預測了一些可能會引起強烈 T 細胞反應的病毒蛋白片段(peptides)，其中一組是 spike protein 的片段，另一組是除了 spike proteins 之外所有 SARS-CoV-2 蛋白的片段，每個約十個氨基酸長，然後把這些片段測試在 20 位新冠病毒康復患者的血清上。這二十位康復患者都算是輕症的，有症狀但是不需要住院，血清是在症狀出現後 20 - 35 天後，完全沒症狀後採集的，有先用 ELISA 檢測過，確定他們的血清內有抗 Spike protein RBD 的抗體。他們發現所有的康復患者都有可以辨識新冠病毒 Spike protein 的 helper (CD4+) T cells，helper T cells 反應的程度和 anti-Spike IgG 量正向相關，七成的患者有針對新冠病毒的 killer (CD8+) T cells，而且 T cells 的反應非常強烈。目前很多人對患者是否對新冠病毒有免疫力有疑慮，認為病毒不見得會引起免疫反應，加上有報導說有患者再次感染，不過這個研究顯示，大多數的患者的免疫系統是對新冠病毒有反應的。
註：helper T cells 負責幫助 B cells 產生抗體，和抗體 IgG 和 IgA 量有關；killer T cells (又稱 cytotoxic T cells, CTLs) 負責清除病毒。
除此之外，這些血清內也有可以辨識新冠病毒其他蛋白的 T cells，包括 M protein 和 N protein。所有患者的血清都有針對非 Spike protein 的 helper T cells，比例上大概是 50% 的 T cells 是針對 Spike protein，50% 是針對 Spike protein 以外的病毒蛋白。
不過，這篇研究裡的患者是有症狀的，那無症狀患者是否也有可以辨識新冠病毒的 T cells，並能產生強烈的免疫反應呢？這篇研究裡沒有檢測無症狀患者的 T cells responses，但是檢測了未受感染者的 T cell responses。
他們檢測了於 2015-2018 年採樣到、沒有感染過新冠病毒的血液檢體，結果發現其中有 40% - 60% 含有可以辨識新冠病毒的 helper T cells，不過和康復患者不同的是他們的 T cells 反應雖然也是以 Spike 為主，但幾乎沒有對 N protein 或 M protein 有反應的 T cells，次主要的是 NSPs (non-structural proteins)。而之所以會有這些 T cells，可能是因為這些人之前感染過其他種類的冠狀病毒，cross-reactivity 使他們體內也有能辨識新冠病毒的 T cells。研究者們認為這是之前感染其他四種引起感冒症狀的冠狀病毒時產生的，因為這些血液檢體裡都有針對至少其中三種常見冠狀病毒的 T cells，血清檢測也顯示全部都有 HCoV-OC43 和 HCoV-NL43 Spike protein 的 IgG 抗體，表示大多數人都感染過常見的四種感冒冠狀病毒，而且至少感染過超過三種，而這也可能是為什麼大部分的人感染到新冠病毒後都只是輕症或無症狀。
