萬用流感疫苗的可能性

相信大家都得過流感，可能覺得流感沒什麼，不過全球每年因流感重症的人口高達三百五十萬人，超過四十萬人死亡。雖說目前有疫苗，但流感病毒是 RNA 病毒，突變率高，所以每年都需要新疫苗，而且因為不知道來年病毒會突變成什麼，只能用預測的，只能做到 best match，無法做到 perfect match。

目前流感疫苗用的大多是去活性的病毒蛋白來引起免疫反應，產生大量對抗病毒的抗體。疫苗主要用的蛋白是 HA (hemagglutinin) 和 NA (neuraminidase)，位於流感病毒的表面，這兩個蛋白的基因常常突變，如果預測的不夠準的話，疫苗的效用可能就大為降低。與其每年都需要預測和更新疫苗，科學家們希望能夠研發一個萬用的 universal vaccines，一支可以對抗所有流感病毒的疫苗，近年來的策略是讓免疫系統產生各種針對流感的抗體，於是標靶蛋白須為所有流感病毒株都有、變化較少的蛋白或其片段，例如 HA 的 stalk region。

註：流感病毒的 HA 分成兩個 domains (下圖)，上面的 head domain 是基因突變較頻繁的部分，頂端是 receptor binding site，下面是 stalk domain，相較起來突變較不頻繁。


Figure / Structure and classification of influenza virus hemagglutinins (E Kirkpatrick et al, Scientific Reports 2018)

人類的免疫系統，除了抗體之外，還有免疫細胞，引發免疫細胞反應，也是另一種方法。這篇研究是是想利用 cGAMP (2’,3’-cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphate) 啟動肺部內的免疫細胞 CD8+ resident memory T cells (T RM cells) 對抗流感病毒。Type I interferons (IFN-Is) 是啟動免疫系統對抗病毒感染主要媒介，STING (stimulator of interferon genes)是啟動肺泡表皮細胞和免疫細胞裡 IFN 表現的訊息因子，cGAMP 則是 STING agonist。在這篇研究裡，他們用 PS (pulmonary surfactant) 作為載體把 cGAMP 和去活性的 H1N1 疫苗一起送進肺部的巨噬細胞(macrophages)，再由巨噬細胞把 cGAMP 送進肺泡的表皮細胞 AECs (alveolar epithelial cells)和 APC (antigen-presenting cells)，進而啟動免疫系統。


Figure / Strengthening influenza virus vaccination (Herold & Sander, Science 2020)

他們把 PS-cGAMP 和去活性的流感病毒(PS-GAMP adjuvant H1N1)一起打進老鼠，兩天後便觀察到其效用，除了早期大量增加的 NK cells 和之後強烈的 CD8+ T cells 反應，施打後兩週也觀察到大量的抗體產生，比疫苗本身引起的抗體量多十倍以上，而產生的抗體針對的不只是 H1N1 而已，還包括其他三種 -- H3N2, H5N1, H7N9。最後，PS-GAMP adjuvant H1N1 疫苗在施打兩天就可產生保護作用，引起的免疫反應還可維持至少六個月，施打疫苗一個月後還可測到 CD8+ T RM cells，保護老鼠不再受到 H1N1 和其他流感病毒株的感染。

嗯，如果在人體上也有同樣效用的話，應該也可以應用在新冠病毒的疫苗上。



Papers:

S Herold & L Sander, Toward a universal flu vaccine. Science (2020)

J Wang et al, Pulmonary surfactant-biomimetic nanoparticles potentiate heterosubtypic influenza immunity. Science (2020)

E Kirkpatrick et al, The influenza virus hemagglutinin head evolves faster than the stalk domain. Scientific Reports (2018)