有記憶的先天免疫系統

先天免疫系統是可以學習、訓練的嗎？

關於新冠病毒，目前知道的就是大多數人都是無症狀或是輕症，只有少數人會進展到重症，而且大多數是老年人或慢性病患者，這是否和免疫能力有關？

人體的免疫系統有兩種，一種是 innate immune system，一種是 adaptive immune system。Innate immune defense 是先天的免疫反應，沒有針對特定外來物，通常是免疫系統和某個外來物(細菌或病毒)的第一次見面。Adaptive immune system 則是改進過後的免疫反應，是免疫系統跟外來物第一次見面後學習來的，有記憶性，會針對某個外來物。例如說大家第一次感染到新冠病毒的時候，身體對抗的免疫反應是 innate immue system，在這一戰的時候，主要打仗者是各種白血球們(e.g., monocytes, macrophages, natural killer cells)，他們在打仗的過程中得到新冠病毒的蛋白資料(抗原)，然後用這些資料產生對抗它的免疫細胞 (T cells, B cells)和抗體，進化成 adaptive immune defense，當再次感染的時候，adaptive immune system 就可以立刻叫喚出針對新冠病毒的免疫細胞和抗體，快速消滅病毒。（有興趣的可以看工作細胞第三集）



Innate immunity 和 adaptive immunity 的差別主要在前者沒有記憶性，後者則是依靠前者的經驗學習記憶後得來的 immunity，不過近期有研究認為，innate immunity 也是可以被訓練成有記憶性的，也就是 trained immunity，而這靠的是改變基因表現，也就是 epigenetic reprogramming。Trained immunity 和原本的 adaptive immunity 不同點在於 [3]：

1. 參與 trained immunity 的免疫細胞有 monocytes, macrophages, natural killer cells (NK cells) 等等，adaptive immunity 則是 T cells 和 B cells。

2. adaptive immunity 是有目標性的，靠的是基因重組(gene rearrangement)後產生的、針對不同抗原的抗體，trained immunity 改變的不是基因本身，而是基因的表現(epigenetic)。有意思的是之前有研究顯示 NK cells 和 CD8+ T cells (CTLs) 有相似的基因表現機制，可能是讓 NK cells 有記憶性的的原因 [4]。

3. trained immunity 改變免疫細胞功能是短期的，只有幾個月，adaptive immunity 的改變則是長期的，可達幾年。


Figure / Schematic representation of the concept of "training immunity" (Kar & Joosten, Nature Immunology 2020)

這一篇文章要說的便是 innate immunity 是否可以被訓練，進而展現 adaptive immunity 的部分功能 [5]，也就是說在初次感染時，白血球等等習得了要產生哪些蛋白對抗，當後來再次感染的時候，不需要受到相同的病菌感染，innate immunity 的免疫細胞就會立刻產生某些 cytokines 去對抗，就是所謂的 trained immunity。之前有研究顯示卡介苗(bacillus Calmette-Guérin; BCG vaccine)可以產生 trained immunity，卡介苗是去掉毒性的活細菌疫苗，雖然針對的是造成肺結核(tuberculosis)的細菌(Mycobacterium bovis)，但是它引起的 trained immunity 有降低其他病菌感染的效用，例如流感和皰疹病毒，稱為 off-target effects 或是 non-specific effects (NSEs)。另外，健康人施打卡介苗會增加 pro-inflammatory cytokines，得到呼吸道感染的機率比沒打過卡介苗的低了 73%。

之前有研究觀察到有施打卡介苗的國家，新冠病毒確診病例和重症率比較低 [1]，可能是因為它產生的 trained immunity 的效用，對抗病菌的免疫力增強了，因而降低了新冠病毒的感染率。不過，雖然在台灣施打卡介苗是 mandatory，但是在北美並不是，根據加拿大 Health Canada 網站的資訊 [2]，卡介苗的效用不高，而且會干擾診斷，有施打過卡介苗的在肺結核的皮膚測試(TST; tuberculin skin testing)會顯示為陽性，需要病人告知是否施打過卡介苗，不然不知道陽性反應是因為卡介苗還是因為真的感染，所以並不鼓勵施打卡介苗。

"Clinical trials have demonstrated conflicting results regarding BCG vaccine's efficacy. Meta-analytic reviews have estimated the vaccine efficacy in preventing any TB disease at approximately 51%. The protective effect of BCG vaccine against disseminated TB in the newborn is estimated to be 78%.

The duration of BCG vaccine protection is not well-established. Although generally thought to have declining protection over time, one follow up study demonstrated a protective effect for as long as 60 years. BCG vaccine will not prevent the development of active TB in individuals who are already infected with M. tuberculosis. TB disease should be considered as a possible diagnosis in any vaccinee who presents with a suggestive history, or signs or symptoms of TB, regardless of immunization history."

回到卡介苗是否真的的降低新冠病毒感染或重症，因為都還只是觀察到的相關性，所以需要臨床上的確認，目前有幾個國家開始臨床試驗，預計要到今年十月才知道結果。除了卡介苗外，麻疹疫苗也被認為可以產生 trained immunity。



References:

1. JSatoNotes / If I were North American/West European/Australian, I would take BCG vaccination now against the novel coronavirus pandemic

2. Gov of Canada / Bacille Calmette-Guérin (BCG) vaccine: Canadian Immunization Guide

3. MG Netea et al, Trained immunity: A program of innate immune memory in health and disease. Science (2016)

4. UK Kar & L Joosten, Training the trainable cells of the immune system and beyond. Nature Immunology (2020)

5. M Netea et al, Trained Immunity: a Tool for Reducing Susceptibility to and the Severity of SARS-CoV-2 Infection. Cell (2020)